河南“4.26”60Co 源輻射事故一例受照者患非霍奇金淋巴瘤的病因探討

盧志娟 張曼 曼 王雯 焦玲 趙風(fēng)玲 呂玉民 姜恩海 王津 晗

1 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所，天津市放射醫(yī)學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300192；2 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院，淋巴瘤診療中心，天津 300200；3 河南省職業(yè)病防治研究院職業(yè)病科，鄭州 450052；4 河南省職業(yè)病防治研究院毒理研究室，鄭州 450052

輻射致癌效應(yīng)是電離輻射遠(yuǎn)期效應(yīng)中對(duì)受照者健康危害最嚴(yán)重的效應(yīng)。輻射流行病學(xué)研究提供了輻射致癌的主要證據(jù)，其中大部分研究基于日本原子彈爆炸的幸存者，也有部分基于工業(yè)和醫(yī)療輻射工作者和接受放療的腫瘤患者。這些研究結(jié)果表明，中劑量至高劑量的電離輻射會(huì)增加人體多數(shù)器官的患癌風(fēng)險(xiǎn)[1]。其中，對(duì)于甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌和白血病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估已非常精確，且在相對(duì)較低的照射劑量（＜0.2 Gy）下發(fā)現(xiàn)了相關(guān)性；輻射與涎腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、卵巢癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和皮膚癌之間的關(guān)系也有報(bào)道[1]。而電離輻射是否可誘發(fā)非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），目前的研究結(jié)果尚未取得一致結(jié)論。本研究通過(guò)對(duì)河南“4.26”60Co 源輻射事故中1 例中度骨髓型急性放射病患者受照后第13 年患NHL 的病因進(jìn)行探討，為電離輻射致NHL提供輻射流行病學(xué)依據(jù)。

1 患者資料

患者“天”，1999 年4 月26 日在河南省封丘縣一起非法倒賣(mài)60Co 治療機(jī)和放射源的輻射事故中受照，受照時(shí)年齡37 歲，受照后診斷為中度骨髓型急性放射病，事故詳情見(jiàn)文獻(xiàn)[2]?；颊摺疤臁钡膫€(gè)人資料、受照劑量估算和最終臨床診斷見(jiàn)表1[2-4]。參照國(guó)家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]，衛(wèi)生部核事故醫(yī)學(xué)應(yīng)急中心第一臨床部于患者受照后半年開(kāi)始對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)隨訪。

表1 患者“天”1999 年60Co 受照劑量估算結(jié)果及臨床診斷Table1 60Co radiation dose estimation results and clinical diagnosis of patient "Tian" in 1999

患者“天”確診慢性乙型病毒性肝炎23 年；1999 年有射線(xiàn)誤照射史；有輸血史；否認(rèn)有腫瘤及其他家族性遺傳性疾病史?；颊哂?012 年6 月出現(xiàn)無(wú)明顯誘因的間斷性上腹部隱痛，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，含咖啡色液體，2～3 次/d，非噴射性，無(wú)頭痛、發(fā)熱，無(wú)腹脹、腹瀉、便血，無(wú)黑便。2012 年6 月，患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胃鏡和下腹部、盆腔CT 檢查。胃鏡檢查結(jié)果診斷為胃NHL（彌漫大B 型）；CT 檢查結(jié)果示胰尾旁、脾腎間隙高密度影，左側(cè)腎前筋膜增厚，腹膜后高密度影，盆腔未見(jiàn)明顯腫大淋巴結(jié)。免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果：CD79a（+）、人類(lèi)B細(xì)胞淋巴瘤因子6（BCL6，+）、多發(fā)性骨髓瘤癌基因1（MUM1，少量+）、CD5（ -）、CD3（ -），CK（ -）、CD10（ -）、CyclinD1（ -）、CD21（ -）。組織病理學(xué)檢查結(jié)果診斷為胃黏膜非特指彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤。結(jié)合影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查結(jié)果，患者“天”確診為Ⅳ期胃黏膜非特指彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤。

患者“天”確診后，累計(jì)進(jìn)行了連續(xù)24 個(gè)周期（共計(jì)3 個(gè)方案）的全身靜脈化療，末次化療時(shí)間為2014 年2 月，未行放療?；颊呋熎陂g出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，給予造血刺激因子和利可君片、地榆升白片等藥物治療后情況改善。其后每年定期復(fù)查，患者病情穩(wěn)定，腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。目前一般情況良好。

2 討論

電離輻射與NHL 的關(guān)系目前尚無(wú)定論，其可能的原因包括NHL 腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性的高度異質(zhì)性，感染及免疫抑制的復(fù)合作用以及輻射與其他危險(xiǎn)因素之間的潛在相互作用等，由于影響因素較復(fù)雜，NHL 是輻射流行病學(xué)領(lǐng)域研究難度較大的惡性腫瘤。

2.1 流行病學(xué)資料

2.1.1 急性照射

Nishiyama 等[6]研究報(bào)道，基于1965 年的劑量估算結(jié)果（T65D），1945 年至1965 年日本廣島地區(qū)暴露于1 Gy（100 rad）及以上劑量的原子彈爆炸幸存者患淋巴瘤的危險(xiǎn)較暴露于＜0.01 Gy（1 rad）的相似個(gè)體增加；將期間患病率標(biāo)準(zhǔn)化后，相較于后者，前者患惡性淋巴瘤的相對(duì)危險(xiǎn)（relative risk，RR)為8.0，男性和女性均出現(xiàn)顯著的超額危險(xiǎn)，男性期間患病率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但該研究沒(méi)有對(duì)NHL 進(jìn)行單獨(dú)分析。Preston 等[7]分析了1950 年末至1987年末廣島原子彈爆炸幸存者壽命研究隊(duì)列（LSS）成員淋巴瘤的發(fā)病率，這是關(guān)于該隊(duì)列淋巴瘤（第一原發(fā)性腫瘤）發(fā)病率的首次報(bào)道。86 293 名隊(duì)列成員中，DS86 kerma 估計(jì)值在0～4 Gy 的NHL 患者共170 例，分析發(fā)現(xiàn)，男性有明顯的超額危險(xiǎn)（P=0.03）。2013 年，Hsu等[8]對(duì)1950 至2001年廣島原子彈爆炸幸存者淋巴瘤（第一原發(fā)性腫瘤）的發(fā)病率進(jìn)行了研究，其較Preston 等[7]的研究增加了14 年的隨訪結(jié)果，研究共納入402 例符合條件的NHL 患者，結(jié)果表明，男性的超額相對(duì)危險(xiǎn)（excess relative risk，ERR）和超額絕對(duì)危險(xiǎn)（excess absolute risk，EAR）均有增加，其ERR/Gy為0.46（95%CI：-0.08～1.29，P=0.11），EAR 為0.54（95%CI：0.09～1.32，P=0.003）。EAR不隨到達(dá)年齡（P=0.30）、輻射暴露后的時(shí)間（P=0.46）或輻射暴露時(shí)的年齡（P=0.15）而變化。上述研究結(jié)果表明，急性照射增加了男性患NHL 的危險(xiǎn)。

2.1.2 遷延照射

Gluzman 等[9]以基輔市1 942 名30 歲以上的居民為對(duì)照組，研究切爾諾貝利核事故后10～18 年烏克蘭切爾諾貝利核事故清理工人患白血病和淋巴瘤的情況，清理工人組確診為B 細(xì)胞NHL 的患者共24 例，其受照劑量為0.075～0.250 Gy。清理工人組患NHL 的隊(duì)列成員比例略高于對(duì)照組，NHL 的發(fā)病率有增加的趨勢(shì)。Kesminiene 等[10]對(duì)來(lái)自白俄羅斯、俄羅斯和波羅的海國(guó)家的切爾諾貝利核事故清理工人進(jìn)行了血液系統(tǒng)惡性腫瘤的病例-對(duì)照研究，以評(píng)估低劑量至中劑量長(zhǎng)期輻射暴露對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤相對(duì)危險(xiǎn)的影響。對(duì)20 例NHL 患者和80 名對(duì)照組居民的研究結(jié)果表明，切爾諾貝利核事故清理工人組患NHL 的ERR 顯著增加，為2.81/100 mGy（90%CI：0.09～24.30）。Gluzman等[11]發(fā)現(xiàn)，切爾諾貝利事故清理工人患B 細(xì)胞來(lái)源的NHL的百分比高于一般人群。上述研究結(jié)果表明，在遷延照射下，NHL 的患病危險(xiǎn)亦增加，且傾向于表現(xiàn)為B 細(xì)胞來(lái)源的NHL 患病危險(xiǎn)增加。

2.1.3 慢性照射

英國(guó)和美國(guó)的兩項(xiàng)大型流行病學(xué)調(diào)查為慢性照射增加NHL 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提供了證據(jù)。英國(guó)國(guó)家輻射工作者登記處（NRRW）是提供長(zhǎng)期低劑量外照射對(duì)健康影響信息最重要的來(lái)源之一，其包含一個(gè)龐大的職業(yè)群體，其中最早的隊(duì)列成員已經(jīng)被隨訪60 多年。更新的英國(guó)國(guó)家輻射工作者登記處（NRRW-3）隊(duì)列對(duì)與外照射相關(guān)的癌癥發(fā)病率和病死率、非癌癥病死率進(jìn)行了評(píng)估。這項(xiàng)隊(duì)列研究包括172 452 名工人，其中90%為男性，從1955 年至2011 年底，共隨訪525 萬(wàn)人年。隊(duì)列共登記824 例淋巴瘤患者，其中NHL 711 例，幾乎所有淋巴瘤（95%）患者均為男性。在整個(gè)隊(duì)列中，大多數(shù)工人受到的輻射劑量相對(duì)較低，約2/3 的工人終生劑量小于10 mSv，6%的工人終生劑量超過(guò)100 mSv。該隊(duì)列研究結(jié)果表明，輻射劑量與NHL 的發(fā)病率有顯著的相關(guān)性，在全劑量范圍內(nèi)，線(xiàn)性模型的單位劑量超額相對(duì)危險(xiǎn) （excess relative risk per Sv，ERR/Sv）為1.11（95%CI：0.02～2.60，P=0.045），純二次模型的ERR/Sv為2.44（95%CI：0.22～5.82，P=0.026）[12]。此外，De González等[13]對(duì)美國(guó)1916 年至2006 年從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)的43 763 名放射科醫(yī)師（20%為女性）和64 990 名精神科醫(yī)師（對(duì)照組，27%為女性）進(jìn)行隊(duì)列研究，隨訪期間（1979 年至2008年），4 260 名男性放射科醫(yī)師和7 815 名男性精神科醫(yī)師死亡，男性放射科醫(yī)師的總死亡率低于精神科醫(yī)師，兩者的癌癥病死率相似。研究者進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，1940 年前畢業(yè)的放射科醫(yī)師的NHL 病死率增加，其RR 為2.69（95%CI：1.33～5.45），他們認(rèn)為NHL 死亡危險(xiǎn)的增加可能是由于電離輻射導(dǎo)致。

上述研究的人群基數(shù)均較大，代表性強(qiáng)，結(jié)論可信度高，無(wú)論是急性照射、遷延照射、還是慢性照射，研究結(jié)果均支持電離輻射可誘發(fā)NHL 的結(jié)論；急性照射研究的結(jié)果表明男性患NHL 的危險(xiǎn)增加。本研究中，患者“天”為男性，在事故中受到急性照射，受照后第13 年確診為NHL，不能排除其所患腫瘤與電離輻射無(wú)關(guān)?；颊摺疤臁钡娜砥骄苷談┝繛?.4 Gy，紅骨髓計(jì)權(quán)平均劑量為2.3 Gy，受照劑量較大，雖然目前關(guān)于電離輻射相關(guān)NHL 的發(fā)生是否存在劑量閾值，劑量效應(yīng)關(guān)系如何以及不同照射模式下的患癌危險(xiǎn)是否存在差異并沒(méi)有一致的結(jié)論，但現(xiàn)有證據(jù)仍?xún)A向于輻射暴露與淋巴瘤患病危險(xiǎn)之間存在劑量依賴(lài)性正相關(guān)，與霍奇金淋巴瘤相比，這種關(guān)聯(lián)似乎在男性NHL中更強(qiáng)[14]。

2.2 影響因素研究

2.2.1 γ 射線(xiàn)與NHL

本研究中，患者“天”受照的射線(xiàn)為γ 射線(xiàn)。以下研究結(jié)果表明，γ 射線(xiàn)外照射可以增加NHL 的發(fā)病率和死亡的危險(xiǎn)。

Zablotska 等[15]分析了Eldorado 隊(duì)列（共17 660 名工人，91.9%為男性，1932 年至1980 年首次就業(yè)）成員的白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率（1969 年至1999 年）和病死率（1950 年至1999 年）。隊(duì)列成員分別來(lái)自Beaverlodge和Port Radium 兩個(gè)鈾礦區(qū)、Port Hope 鐳礦和鈾礦加工廠、以及其他場(chǎng)所（包括航空、研發(fā)和勘探等），隊(duì)列成員全身平均累積劑量為52.2 mSv。在研究Eldorado 男性病死率的隊(duì)列中（共16 236 人，其中Beaverlodge 礦區(qū)9 498 人、Port Radium 礦區(qū)3 047 人、Port Hope 加工廠2 652 人、其他場(chǎng)所1 039 人），101 例隊(duì)列成員因血液系統(tǒng)惡性腫瘤死亡，其中NHL 患者 42 例；在研究Eldorado 男性發(fā)病率的隊(duì)列中（共計(jì)15 366 人，其中Beaverlodge 礦區(qū)9 231 人、Port Radium 礦區(qū)2 687 人、Port Hope 加工廠2 416 人、其他場(chǎng)所1 032 人），160 例隊(duì)列成員確診為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其中NHL 患者78 例。在γ 射線(xiàn)的劑量分析中，NHL患者病死率的ERR/Sv 為3.54（95%CI：＜0～29.5，P=0.593）。Zablotska 等[15]認(rèn)為，雖然γ 射線(xiàn)的劑量與NHL 患者的病死率之間無(wú)顯著相關(guān)性，但仍有跡象表明，隨著γ 射線(xiàn)劑量的增加，受照患者NHL 的病死率增加。在來(lái)自Port Radium礦區(qū)的隊(duì)列成員中，與γ 射線(xiàn)劑量相關(guān)的NHL 發(fā)病率的ERR/Sv 為2.19（95%CI：＜0～27.6，P＞0.50）；與＜15 mSv 相比，γ 射線(xiàn)劑量在15～49 mSv（RR=1.35，95%CI：0.46～3.98）和≥50 mSv（RR=1.53，95%CI：0.47～5.00）時(shí)，NHL 的發(fā)病危險(xiǎn)隨γ 射線(xiàn)劑量的增加而增加。

2.2.2 乙肝與NHL

先天性或獲得性免疫功能失調(diào)是NHL 患病的相關(guān)因素，許多研究結(jié)果表明，艾滋病病毒（HIV）感染者和器官移植者患NHL 的風(fēng)險(xiǎn)增加[16-17]。Engels 等[18]對(duì)1992 至1995年登記的603 585 名韓國(guó)工人及其家屬進(jìn)行了隊(duì)列研究，基線(xiàn)檢查時(shí)，有53 045 名（8.8%）隊(duì)列成員的乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）呈陽(yáng)性。其后，133 名HBsAg 陽(yáng)性者和905 名HBsAg 陰性者被診斷為NHL。HBsAg 陽(yáng)性成員發(fā)生NHL 的危險(xiǎn)總體增加，發(fā)病率為19.4/104人年 對(duì) 12.3/104人年；校正危險(xiǎn)比（HR）為1.74（95%CI：1.45～2.09）。在NHL 亞型中，HBsAg 陽(yáng)性成員發(fā)生彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤的危險(xiǎn)顯著提高（n=325 例，HR=2.01，95%CI：1.48～2.75）。這表明HBsAg 陽(yáng)性者患NHL 的危險(xiǎn)增加，且更傾向于患彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤。患者“天”無(wú)艾滋病病毒（HIV）感染史，無(wú)器官移植史，有慢性乙型病毒性肝炎病史，因此，不排除患者“天”患彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤與乙型肝炎病毒感染有關(guān)。

2.2.3 輸血與NHL

此外，有研究者提出異基因輸血可以增加患NHL 的危險(xiǎn)。Cerhan 等[19]自1986 年采用郵寄調(diào)查問(wèn)卷的方式對(duì)美國(guó)愛(ài)荷華州37 934 名老年婦女的輸血史與NHL 亞型和慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的關(guān)系進(jìn)行了研究。截至1997 年，隊(duì)列中確診NHL 患者229 例，有輸血史的婦女患NHL 的危險(xiǎn)增加，年齡調(diào)整RR=1.6（95%CI：1.2～2.1），進(jìn)一步的分型結(jié)果表明，輸血與低度NHL 的發(fā)生危險(xiǎn)呈正相關(guān)，RR=2.7（95%CI：1.7～4.5），輸血與濾泡淋巴瘤（RR=2.8，95%CI：1.6～5.1）和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（RR=3.4，95%CI：1.5～7.9）的發(fā)生危險(xiǎn)呈正相關(guān)，而與彌漫型NHL（RR=1.0，95%CI：0.7～1.5）無(wú)相關(guān)性?；颊摺疤臁庇休斞罚鶕?jù)其所患NHL 為彌漫大B 細(xì)胞型，考慮輸血未增加其患病危險(xiǎn)。

電離輻射可導(dǎo)致惡性腫瘤，但電離輻射與淋巴瘤，尤其是NHL 之間的關(guān)系非常復(fù)雜，且有很大的不確定性，某些淋巴瘤亞型患病危險(xiǎn)的增加可能被淋巴瘤廣泛的分類(lèi)方案所掩蓋，或被免疫抑制和感染所影響[14]。目前，國(guó)內(nèi)尚無(wú)輻射事故的受照者患NHL 的相關(guān)報(bào)道。鑒于NHL 不屬于可進(jìn)行病因概率計(jì)算的惡性腫瘤[20]，因此通過(guò)總結(jié)患者特點(diǎn)，結(jié)合多項(xiàng)極具代表性的大型研究的結(jié)果，我們認(rèn)為急性照射、遷延照射和慢性照射均可誘發(fā)NHL，相較于女性，急性照射下男性患NHL 的危險(xiǎn)更大。γ 射線(xiàn)外照射增加了NHL 患病和死亡的危險(xiǎn)；HBsAg 陽(yáng)性個(gè)體患NHL 的危險(xiǎn)增加，彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤與HBsAg 陽(yáng)性顯著相關(guān)。綜上所述，患者“天”患彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤為多因素共同作用的結(jié)果，其中輻射事故中受到較大劑量γ 射線(xiàn)外照射和感染乙型肝炎病毒可能是其主要誘因。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明盧志娟負(fù)責(zé)醫(yī)學(xué)隨訪的開(kāi)展、隨訪資料的分析、論文的撰寫(xiě)與最終版本的修訂；張曼曼負(fù)責(zé)患者隨訪資料的收集與整理；王雯、焦玲、呂玉民負(fù)責(zé)隨訪的開(kāi)展；趙風(fēng)玲、姜恩海負(fù)責(zé)隨訪方案的制定；王津晗負(fù)責(zé)隨訪工作的指導(dǎo)、論文撰寫(xiě)的指導(dǎo)與論文的審閱