動(dòng)態(tài)血壓評(píng)價(jià)沙庫(kù)巴曲纈沙坦在西北地區(qū)基層單位治療原發(fā)性高血壓的短期療效

黃建楷,瑪麗亞穆姑麗·阿布都克熱穆,吳笑笑,艾比拜木·熱合曼,劉 建,劉 震

(1. 廣州市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科,廣東 廣州 510180; 2. 新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)疏附縣人民醫(yī)院心內(nèi)科,新疆 喀什 844199)

根據(jù)最新的中國(guó)高血壓調(diào)查(2012～2015年)(China Hypertension Survey, CHS)的數(shù)據(jù)顯示,高血壓已累及我國(guó)約2.45億的成人,年齡≥18歲居民的高血壓患病標(biāo)化率為23.2%[1]。西北地區(qū)高血壓的患病率比較高,有隨年齡增加呈增多趨勢(shì),并有一定的民族差異[2]。高血壓是心腦血管病和腎功能不全的重要危險(xiǎn)因素,也是導(dǎo)致我國(guó)城鄉(xiāng)居民死亡的主要原因[3]。盡管目前有種類繁多的降壓藥物可供選擇使用,但我國(guó)當(dāng)前高血壓的知曉率、治療率和控制率仍很低,分別僅為51.6%、45.8%和16.8%,總體上仍處于低級(jí)水平[1, 3]。造成控制率偏低的原因很多,藥物有效性是其中一個(gè)因素,患者用藥信心也起到很重要的作用。為原發(fā)性高血壓患者選擇更有效的降壓藥物提高血壓控制達(dá)標(biāo)率以改善患者預(yù)后是臨床工作中的重要一環(huán)。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種腦啡肽酶抑制劑(沙庫(kù)巴曲)和ARB(纈沙坦)組成的新型藥物,屬于血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)類藥物。因其在治療心力衰竭中的良好效果,首先獲批用于治療心力衰竭并獲得包括中國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家指南的推薦。隨著對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦的研究推進(jìn),其在高血壓患者中的降壓效果也得到了證實(shí)[4-5]。2021年6月,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)了沙庫(kù)巴曲纈沙坦的降壓適應(yīng)證。相關(guān)專家建議及共識(shí)也于2021年初發(fā)布。但臨床有關(guān)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療高血壓特別是在西北地區(qū)的應(yīng)用報(bào)道罕見(jiàn)。本研究擬對(duì)此展開探索,以期為西北地區(qū)高血壓治療提供一些參考。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象

選取2021年8月-2022年1月期間我院收治的原發(fā)性高血壓患者60例。根據(jù)患者是否接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療,將患者分為對(duì)照組(n=30)和觀察組(n=30),其中對(duì)照組男性13例,女性17例,年齡37～79歲,平均(61.9±8.8)歲;觀察組男性16例,女性14例,年齡46～76歲,平均(61.1±9.8)歲。

入選標(biāo)準(zhǔn):1.高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《高血壓基層診療指南(2019年)》[6]:未使用降壓藥物的情況下,非同日3次測(cè)量診室血壓,收縮壓(SBP)≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和/或舒張壓(DBP)≥90mmHg;2.既往有高血壓史,曾服藥治療,但已自行停藥2周以上血壓控制不佳就診;3.均為西北地區(qū)常住人口。

排除標(biāo)準(zhǔn):入組前36小時(shí)內(nèi)使用ACEI/ARB類藥物;合并嚴(yán)重肝腎功能不全;對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦有過(guò)敏史或禁忌者。本研究已獲取患者或家屬書面同意。

1.2 方法

根據(jù)患者上臂圍選擇大小合適的血壓計(jì)袖帶,首診時(shí)測(cè)量?jī)缮媳垩獕?以血壓讀數(shù)較高的一側(cè)作為測(cè)量的上臂。測(cè)2次血壓,間隔1～2 min,若兩次SBP或DBP差別≤5 mmHg,則取2次測(cè)量的平均值并記錄;若差別>5 mmHg,再次測(cè)量后取3次測(cè)量的平均值。測(cè)量身高、體重以計(jì)算體重指數(shù)BMI(Body Mass Index, kg/m2)。行常規(guī)血液檢查以了解肝腎功、血脂情況。對(duì)照組給予硝苯地平控釋片(上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司生產(chǎn),規(guī)格30mg/片)30mg/次,1次/d口服。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片(瑞士諾華公司生產(chǎn),規(guī)格: 100 mg /片)100 mg /次, 1次/d 口服。兩組治療滿1周于第8d時(shí)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀型號(hào)為CB-1805-B(無(wú)錫市中健科儀有限公司生產(chǎn))。以首診時(shí)同側(cè)上臂進(jìn)行24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè),定義上午8時(shí)至10時(shí)為清晨、上午10時(shí)至晚上20時(shí)為白天、其余時(shí)間為夜間(北京時(shí)間順延2 h)。自動(dòng)測(cè)量的時(shí)間間隔設(shè)定為:清晨及白天每30 min 測(cè)量一次,夜間每60 min 測(cè)量一次。

1.3 觀察指標(biāo)

治療1周后診室血壓及動(dòng)態(tài)血壓,后者指標(biāo)包括24 h、白天、夜間平均收縮壓與舒張壓及血壓晝夜節(jié)律。根據(jù)夜間血壓下降比值 [ (白天血壓-夜間血壓)/ 白天血壓 ×100%] 定義血壓節(jié)律類型為杓型(10%～20%)、非杓型(0%～10%)、反杓型(<0%)、超杓型(>20%)[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者基線臨床資料,包括年齡、性別構(gòu)成、治療前診室基線血壓、肝腎功能及血脂比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有可比性,詳見(jiàn)表1-1及表1-2。高血壓分級(jí)1～3級(jí)對(duì)照組依次為2例(6.7%)、2例(6.7%)、26例(86.6%),觀察組依次為0例(0%)、5例(16.7%)、26例(83.6%),無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有可比性,詳見(jiàn)圖1。

表1-1 兩組西北地區(qū)原發(fā)性高血壓患者基線資料比較

表1-2 兩組西北地區(qū)原發(fā)性高血壓患者基線資料比較

圖1 兩組血壓分級(jí)情況

2.2 治療1周后兩組診室血壓比較

治療1周后,對(duì)照組及觀察組診室收縮壓/舒張壓分別為(148.3±12.1)/(85.9±12.2)mmHg及(141.9±11.0)/(79.7±11.3) mmHg,較基線診室血壓分別下降14.4/6.0mmHg、26.7/13.2mmHg。兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。詳見(jiàn)圖2。

圖2 治療1周后兩組診室血壓比較

2.3 治療1周后兩組動(dòng)態(tài)血壓結(jié)果比較

治療1周后,對(duì)照組及觀察組24 h平均收縮壓/舒張壓分別為(134.2±6.1)/(77.9±6.1)mmHg及(131.0±5.5)/(74.9±5.7) mmHg,夜間平均收縮壓/舒張壓分別為(135.8±10.7)/(79.7±9.7)mmHg及(126.5±12.1)/(73.0±9.1) mmHg,兩組24 h平均收縮壓、舒張壓及夜間平均收縮壓、舒張壓比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P值均<0.05。兩組患者動(dòng)態(tài)血壓達(dá)標(biāo)方面,觀察組24h平均收縮壓、24h平均舒張壓、白天平均收縮壓舒張壓均為50%以上。兩組夜間收縮壓對(duì)照組為3.3%,觀察組為26.7%,比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。晝夜血壓節(jié)律方面,杓型、非杓型、反杓型對(duì)照組依次為:1例(3.3%)、12例(40.0%)、17例(56.7%),觀察組依次為1例(3.3%)、17例(56.7%)、12例(40.0%),兩組比較χ2=1.724,P>0.05,比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。詳見(jiàn)圖3。

圖3 兩組血壓晝夜節(jié)律

3 討論

二氫吡啶類鈣拮抗劑硝苯地平自1980年開始用于治療高血壓,其降壓作用強(qiáng)、臨床效果好,對(duì)血脂血糖代謝及水電解質(zhì)不良影響少,在控釋技術(shù)等特殊技術(shù)支持下改善了其藥效學(xué)特性,克服了某些缺點(diǎn)。著名的INSIGHT試驗(yàn)[8]表明,硝苯地平控釋片谷峰比值與平滑指數(shù)高,單藥降壓可達(dá)35/17mmHg,療效卓著。因而該類藥物成為很多高血壓患者特別是基層患者的首選,也是本研究對(duì)照組選用了此方案的重要原因。但在臨床工作中仍發(fā)現(xiàn)有很多單藥未能達(dá)標(biāo)的患者。

腦啡肽酶(NEP)可降解多種肽類,包括利尿鈉肽、緩激肽、血管緊張素I和II、后葉催產(chǎn)素、胃泌素、β-淀粉樣蛋白等[9-10]。而利尿鈉肽家族(NPs)包括心房利尿鈉肽(ANP)、 腦利尿鈉肽 (BNP)、C-型利尿鈉肽 (CNP)。研究發(fā)現(xiàn)NPs除了排鈉作用,還發(fā)揮擴(kuò)張血管、影響交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)活性、腎素、醛固酮、加壓素、動(dòng)脈僵硬度等作用[11-12],這些因素都可能參與了血壓的調(diào)控。有學(xué)者認(rèn)為NPs的釋放是對(duì)抗RAAS和SNS作用的生理代償機(jī)制[13]。另外,NPs還通過(guò)影響腎小球?yàn)V過(guò)率及血管擴(kuò)張機(jī)制以達(dá)到降低血壓的作用[14]。與五大類降壓藥物降壓作用對(duì)比,NPs是唯一同時(shí)具有擴(kuò)血管、利尿、RAAS抑制、SNS抑制作用的藥物[15]。既往曾有激活利尿鈉肽系統(tǒng)的藥物研發(fā),但因其副作用而終止。后續(xù)通過(guò)增加外源性NP的嘗試均未能成功[16],部分原因在于心血管疾病患者中大部分NPs被降解[17]。NEP抑制劑單藥治療也未能體現(xiàn)臨床療效,Candoxatril (坎沙曲)、Ecadotril(依卡曲爾)的研發(fā)均被終止[18]。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦(臨床試驗(yàn)代號(hào)為L(zhǎng)CZ696,商品名諾欣妥、Entresto)是一種腦啡肽酶抑制劑(沙庫(kù)巴曲)與ARB(纈沙坦)以1:1摩爾共晶體形式組成鹽復(fù)合物的新型藥物,屬于血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)類藥物。它是一種特殊晶體結(jié)構(gòu)的鈉鹽復(fù)合物,并非兩種藥物的簡(jiǎn)單物理性混合。藥理上可同時(shí)作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)及利鈉肽系統(tǒng)(natriuretic peptides system, NPs), 達(dá)到同時(shí)阻斷血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT1R)和抑制腦啡肽酶(NEP)的雙重作用[19-20]。得益于沙庫(kù)巴曲纈沙坦其巧妙的配方及獨(dú)特的化學(xué)構(gòu)型設(shè)計(jì),通過(guò)增強(qiáng)NPs的血壓調(diào)節(jié)作用同時(shí)抑制 RAAS,令到體內(nèi)神經(jīng)體液平衡發(fā)揮降低血壓、維持水鈉平衡、改善心肌重塑的作用而實(shí)現(xiàn)多途徑降壓。Kario等[21]研究發(fā)現(xiàn),沙庫(kù)巴曲纈沙坦從200mg起用,第一周血壓即可下降達(dá)18.7/10.3mmHg,8周最高降壓幅度達(dá)35.3/22.1mmHg。本研究中即使采用100mg的劑量,在聯(lián)合常用的硝苯地平基礎(chǔ)上,無(wú)論是收縮壓還是舒張壓均達(dá)到了雙位數(shù)的幅度,提示其降壓作用顯著。

西北地區(qū)特有的自然條件,造就了當(dāng)?shù)鼐用褚愿吣芰?、高鹽、低葉酸為特點(diǎn)的膳食習(xí)慣,而這些因素在高血壓等心血管病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用[22-23]。本研究中兩組患者的BMI均大于24kg/m2,屬于超重范圍,也從另一側(cè)面印證了上述特點(diǎn)。近來(lái),與高鹽飲食相關(guān)的高血壓鹽敏感性高血壓越來(lái)越受重視。Wang等[5]研究發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦與纈沙坦相比,前者降壓方面具有明顯的優(yōu)勢(shì),而且在早期(6h和24h)尿鈉含量和尿量就均較后者高,且未發(fā)生低鈉血癥等電解質(zhì)紊亂,提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦在鹽敏感性高血壓患者治療中具有良好的有效性和安全性。本研究中觀察組無(wú)論是診室血壓還是24 h平均收縮壓、舒張壓及夜間平均收縮壓、舒張壓與對(duì)照組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,推測(cè)與沙庫(kù)巴曲纈沙坦在上述超重、高鹽飲食情況下發(fā)揮了作用,可能與其可抑制利尿鈉肽降解、減少水鈉潴留等作用相關(guān)。

本研究中結(jié)果提示兩組的血壓晝夜節(jié)律均以非杓型、反杓型為主。而非杓型、反杓型血壓節(jié)律與靶器官損害及心腦血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),指南建議[7]使用能有效降低夜間血壓的新型降壓藥物如血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲纈沙坦等。本研究中結(jié)果提示兩組夜間收縮壓及舒張壓比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示該類藥物能改善夜間血壓情況。

PARADIGM-HF研究[24]等已經(jīng)證實(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以降低 HFrEF 患者的全因死亡率、心血管死亡率和心衰住院率,改善病人的血清學(xué)指標(biāo)和生活質(zhì)量,同時(shí)具有較高的安全性。本研究中因樣本量少、研究時(shí)間短,暫未有主動(dòng)報(bào)告的不良反應(yīng),值得進(jìn)一步觀察研究。

綜上所述,相較于常用的CCB硝苯地平,沙庫(kù)巴曲纈沙坦能有效降低西北地區(qū)原發(fā)性高血壓患者的血壓。但本研究局限于樣本量較小、觀察期較短等限制,中長(zhǎng)期作用及副作用等情況有待進(jìn)一步更大樣本的研究。