HIV/AIDS合并梅毒患者臨床特征及長期抗病毒治療研究

王亞麗，孫麗君，詹岳偉，王 茜，黃 濤，畫 偉，邵 英，代麗麗

2020年我國AIDS和梅毒發(fā)病人數(shù)仍然居高不下，分別達到62 197例和482 876例[1]，雖然比2018年[2]和2019年[1]新發(fā)感染數(shù)有所下降，但仍面臨著巨大的防控壓力。2020年全國HIV/AIDS累計死亡病例比2019年有所減少，而梅毒死亡病例從2018—2020年持續(xù)大幅增加[1-2]。TP是由蒼白螺旋體（Treponema pallidum, TP）引起的一種慢性系統(tǒng)性性傳播疾病，與HIV有相似的傳播途徑和感染人群，TP因為造成生殖器潰瘍并破壞皮膚和黏膜屏障增加HIV傳播風(fēng)險，而HIV感染者免疫力降低也增加梅毒感染風(fēng)險[3]。研究發(fā)現(xiàn)，梅毒感染會增加HIV載量，并影響抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（anti-retroviral therapy, ART）患者免疫功能重建[4-8]，而HIV感染使驅(qū)梅治療失敗的可能性增大。本研究對在我院長期接受ART的HIV/AIDS合并梅毒患者的臨床特征和治療效果進行初步分析，為該類患者的臨床診治提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 以2017年1月1日—2019年12月31日在首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院艾滋病門診開始初始ART的HIV/AIDS合并梅毒患者為研究對象。納入標(biāo)準：①HIV確證報告為陽性；②進行了HIV載量及T細胞亞群基線檢測，且梅毒螺旋體明膠顆粒凝集（treponema pallidum particle assay,TPPA）試驗和梅毒快速血漿反應(yīng)素（rapid plasma reagin, RPR）試驗結(jié)果均為陽性；③隨訪過程中，進行了至少1次HIV載量、T細胞亞群檢測，以及梅毒TPPA和RPR檢測；④驅(qū)梅治療6個月復(fù)查RPR滴度較治療前下降4倍以上，且隨訪至驅(qū)梅治療后12個月以上。排除標(biāo)準：①年齡＜18歲；②基線及隨訪過程中HIV載量、CD4+T淋巴細胞和梅毒抗體信息缺失；③驅(qū)梅治療失敗或者血清固定患者；④孕婦。

1.2 方法 通過查詢我院的醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，收集納入研究患者的一般資料和流行病學(xué)信息，包括年齡、性別、民族、教育程度、婚姻狀況、HIV感染途徑等；追蹤并登記HIV確診時間、開始ART時間等；實驗室檢測結(jié)果，包括TPPA、RPR、CD4+T淋巴細胞計數(shù)、CD8+T淋巴細胞計數(shù)和HIV載量等。依照國家免費抗病毒治療要求，ART 3個月進行T淋巴細胞亞群檢測、然后每年進行1次T淋巴細胞亞群檢測；ART 6個月進行HIV載量檢測，然后每年進行1次HIV載量檢測。HIV載量檢測采用實時熒光定量擴增技術(shù)，試劑購自雅培公司；T淋巴細胞亞群檢測通過流式細胞技術(shù)完成，檢測試劑購自BD公司；TPPA試驗所需試劑采用日本富士公司產(chǎn)品，RPR試驗所需試劑采用科華公司產(chǎn)品。

1.3 診斷治療標(biāo)準與治療效果判定 HIV/AIDS的診斷和治療標(biāo)準依據(jù)《中國艾滋病診療指南（2018年版）》[9]，HIV/AIDS患者進行ART后6個月，HIV載量達到低于檢測下限的水平，治療1年后，CD4+T淋巴細胞數(shù)與治療前相比增加了30%或增長100個/μl，認為治療有效。梅毒診斷和治療標(biāo)準依據(jù)《梅毒、淋病、生殖器皰疹、生殖道沙眼衣原體感染診療指南（2014）》[10]和《梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原體感染診療指南（2020年）》[11]。梅毒經(jīng)過芐星青霉素（240萬單位，1次/周，肌肉注射，連續(xù)3周）等驅(qū)梅治療6個月復(fù)查RPR滴度下降4倍以上，但在后期隨訪過程中患者的RPR由陰性轉(zhuǎn)為陽性或者滴度較前次升高4倍以上，或者有臨床癥狀并伴有RPR試驗異常，則認為梅毒復(fù)發(fā)或再感染[11]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用R 3.5.1統(tǒng)計分析軟件包進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用百分比進行描述，定量數(shù)據(jù)分布不符合正態(tài)性，采用中位數(shù)和四分位間距描述集中趨勢，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。檢驗水準α=0.05。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況 共納入HIV/AIDS合并梅毒患者728例，年齡中位數(shù)為32（27，40）歲，其中99.59%的患者為男性，本科/大專以下學(xué)歷者占61.4%，未婚者占68.54%，漢族占比94.78%，男男性接觸者（men who have sex with men, MSM）占97.66%。基線HIV載量平均值為4.4 log10值，CD4+T淋巴細胞中位數(shù)為308（191，446）個/μl；CD4/CD8的中位數(shù)為0.27（0.16，0.42），其中有 98.9%（720/728）的患者該比值＜1；RPR＜1:8者占31.9%。診斷至開始ART中位時間為15.5（8.0，41.0） d，從診斷至開始ART時間≥180 d者占14.7%，ART中位時間為950（691，1217） d。見表1。

表1 患者基本人口學(xué)特征和基線實驗室檢測指標(biāo)Table 1 Patient basic demographic characteristics and baseline laboratory tests

2.2 ART和驅(qū)梅治療后病毒學(xué)和免疫學(xué)結(jié)果 隨訪時間截至到2021年6月30日，檢測結(jié)果為：723例（99.3%）HIV載量降低到400 拷貝/ml以下，其中719例（98.8%）HIV載量降低到檢測限以下（＜50 拷貝/ml）。平均CD4+T淋巴細胞計數(shù)中位數(shù)為 554（388，751）個 /μl， 124 例（17.0%）CD4/CD8＞1。經(jīng)過持續(xù)有效的ART后，HIV載量平均下降了4.4 log10值。CD4+T淋巴細胞計數(shù)平均增加了242個/μl。CD4/CD8的中位數(shù)為0.62（0.41，0.88），CD4/CD8≥1者增加了116例，達到17%（124/728）。

本研究中患者經(jīng)基線檢測確診梅毒后均立即進行足量規(guī)律的驅(qū)梅治療，在6～12個月隨訪中，RPR≥1:8的患者占77.2%（562/728），RPR滴度下降≥4倍的患者占57.1%（416/728）。24.5%（178/728）的患者在啟動ART時檢測RPR滴度＜1:8，而在6～12個月隨訪中RPR滴度＜1:8且變化量＜4倍，此部分患者被認為治療效果相對穩(wěn)定。6～12個月隨訪復(fù)查有18.4%（134/728）的患者被認為出現(xiàn)復(fù)發(fā)/再感染情況。

2.3 實驗室檢測指標(biāo)及增加量亞組分析 根據(jù)基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)，以200個/μl、350個/μl為界值將患者劃分為3組，在治療后隨訪過程中3組CD4+T淋巴細胞計數(shù)依次增加了235個/μl、258個/μl、238個/μl，各組間增加量相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.147，P=0.318），見表2。以ART的平均時長950 d作為界值，將患者分為2組，發(fā)現(xiàn)接受ART時間長者較ART時間短者的CD4+T淋巴細胞計數(shù)增量更大（Z=3.673，P=0.000），CD4/CD8值更高（χ2=4.040，P=0.000）。以診斷至開始ART時間180 d為界值分組，比較2組隨訪期間各檢測指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)2組間各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），但是診斷至開始ART時間短者有更高的HIV抑制率。以50歲為界值將患者分為2組，比較隨訪過程中實驗室檢測指標(biāo)的差異，發(fā)現(xiàn)2組各指標(biāo)之間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。以診斷至開始ART時間180 d和50歲為界值分組，分別比較2亞組梅毒復(fù)發(fā)和/或再感染率情況，發(fā)現(xiàn)診斷至開始ART時間短組和年齡≤50歲組的梅毒復(fù)發(fā)和/或再感染率更低，但差異均沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表3。

表2 不同基線CD4+ T淋巴細胞計數(shù)患者治療后CD4+ T淋巴細胞計數(shù)增加量比較（個/μl）Table 2 Comparison of CD4 count increase in different basic CD4 T lymphocyte count ranges after treatment (cells/μl)

表3 不同亞組間治療后實驗室檢測指標(biāo)比較Table 3 Comparison of laboratory test indexes before and after treatment among different subgroups

3 討 論

HIV和TP有相似的傳播途徑及高危人群，2者相互促進疾病的發(fā)展，所以合并感染十分多見。近年來，新發(fā)HIV/AIDS合并梅毒患者呈增長趨勢并引起廣泛的關(guān)注，梅毒能加速HIV的傳播[12]。

有研究發(fā)現(xiàn)，在我國AIDS和梅毒的發(fā)病率存在地區(qū)差異性[13]，本研究納入的728例HIV/AIDS合并梅毒患者中99.59%為男性，MSM占97.66%，未婚者占68.54%，由此可見在本地區(qū)HIV/AIDS合并梅毒患者的高危人群為未婚MSM，與Lang等[14]的研究結(jié)論相似。本研究中，728例患者經(jīng)過足量、規(guī)則驅(qū)梅治療后，梅毒復(fù)發(fā)或再感染率為18.4%，但經(jīng)過有效的ART后HIV感染者仍能獲得較好的病毒學(xué)和免疫學(xué)效果。對HIV/AIDS合并梅毒患者加強ART的過程中，也應(yīng)該重視對患者足量規(guī)則的驅(qū)梅治療和復(fù)發(fā)/再感染的風(fēng)險管控。

Palacios等[15]的研究表明，梅毒患者與近1/3患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)下降和HIV載量升高有關(guān)。朱曉娟等[16]及汪曉丹等[17]經(jīng)研究認為CD4+T淋巴細胞計數(shù)下降可能與TP合并感染有關(guān)。本研究中，不同病程進展期的患者在治療后CD4+T淋巴細胞計數(shù)增量均＞200個/μl，免疫力均得到很大恢復(fù)。在平均接受950 d ART后，99.3%的患者HIV載量控制在400 拷貝/ml以內(nèi)，說明ART效果很好。

HIV/AIDS合并梅毒患者面臨雙重疾病對機體的健康損害，免疫功能正常的HIV陽性梅毒患者與HIV陰性梅毒患者臨床表現(xiàn)相似[18]，不易被及時發(fā)現(xiàn)。因此，所有梅毒患者均應(yīng)做HIV咨詢和檢測，所有HIV感染者也應(yīng)做梅毒血清學(xué)篩查；患者所有性伴侶也應(yīng)同時進行檢查和相應(yīng)治療[11]。Jain等[19]在舊金山的MSM中調(diào)查發(fā)現(xiàn)，隨訪25個月后，梅毒合并HIV感染者梅毒復(fù)發(fā)/再感染率為29%，遠高于未合并感染HIV的MSM（16%）。同樣Courjon等[20]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，隨訪24個月后，梅毒合并HIV感染者梅毒復(fù)發(fā)/再感染率為28%，所有的再感染者均為MSM。在本研究中HIV/AIDS合并梅毒患者，經(jīng)足量、規(guī)則驅(qū)梅治療6～12個月后復(fù)查，梅毒復(fù)發(fā)和/或再感染率為18.4%，處于上述報道中較低的水平，可能與本研究中患者多數(shù)處于梅毒早期階段且治療依從性好有關(guān)，但仍然保持在較高感染水平可能與本研究中患者主要為男性且經(jīng)同性性傳播感染有關(guān)。除此之外，較高的梅毒復(fù)發(fā)和/或再感染率與本組患者合并HIV感染也有關(guān)聯(lián)，HIV感染可以使機體免疫功能受到抑制，進而導(dǎo)致先前維持的TP潛伏狀態(tài)轉(zhuǎn)變成三期梅毒癥狀發(fā)生[16]。另外，Ghanem等[21]研究提示合并HIV感染的梅毒患者可能有更高的血清學(xué)復(fù)發(fā)率。本研究中，亞組分析發(fā)現(xiàn)HIV/AIDS合并梅毒患者中不及時行ART者和年長者梅毒復(fù)發(fā)和/或再感染率高，提示在臨床上要對HIV/AIDS合并梅毒患者及時進行ART的重要性。

在對HIV合并梅毒患者的治療方面，應(yīng)首選芐星青霉素（240萬單位，1次/周，肌注，連續(xù)3周）治療，對患者進行足量、規(guī)則驅(qū)梅治療，第1次治療后隔3個月復(fù)查，以后每3個月復(fù)查1次，1年后每半年復(fù)查1次，根據(jù)梅毒病程不同隨訪2年或更長時間，期間進行定期復(fù)查；合并HIV感染者同時進行及時長期的ART。有研究顯示，經(jīng)過足量、規(guī)則的驅(qū)梅治療12個月，合并HIV與未合并HIV感染的梅毒患者的治愈率分別為70%和64%[22]。

本研究存在以下局限性：①患者隨訪時間并不統(tǒng)一，一定程度上限制了對結(jié)果解釋范圍。②本研究未收集到患者有效的ART依從性信息，在對異常數(shù)據(jù)分析時只能推斷患者是否存在斷藥或耐藥。③通常情況下，持續(xù)進行6個月ART，患者HIV載量降低到檢不出或低于200 拷貝/ml，本研究平均隨訪時長在950 d，因此無法分析評價短期內(nèi)ART效果。④本研究只收集了常規(guī)實驗室檢測指標(biāo)如CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、HIV載量、RPR等，缺乏進一步的生化指標(biāo)檢測、行為學(xué)和健康信息，無法提供數(shù)據(jù)進行機制分析和可能危險因素的全面深入分析。⑤本研究患者絕大部分為男性，HIV感染途徑為同性傳播，本研究的結(jié)果在普通人群中進行治療情況解釋受到限制。

綜上所述，HIV/AIDS合并梅毒患者，在確診之后盡早接受ART的同時應(yīng)規(guī)范驅(qū)梅治療，并進行定期隨訪復(fù)查。保障患者自身免疫功能恢復(fù)改善，提高生活質(zhì)量。