艾滋病合并鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

曹 齊，聶靜敏，黃 銳

非結(jié)核分枝桿菌（nontuberculous Mycobacteria, NTM）是分枝桿菌屬內(nèi)除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的其他分枝桿菌。迄今為止共發(fā)現(xiàn)約190種，大多數(shù)是腐物寄生菌，僅少數(shù)對人體有害[1]。由于AIDS的傳播和免疫抑制藥物的使用，由NTM引起的疾病數(shù)量逐年遞增[2]，尤其對于晚期的AIDS患者，NTM是常見的機會性感染之一。研究表明，AIDS患者的分枝桿菌培養(yǎng)陽性標(biāo)本中，約50%是NTM[3-4]。NTM呈播散性感染多見，最常累及肺部，其次為淋巴結(jié)、皮膚、肝臟、腸道、心內(nèi)膜等，但累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相對罕見[5]，且國內(nèi)尚無報道。本文報道了1例AIDS合并鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群腦膜腦炎，對其臨床診治經(jīng)過進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以加強臨床醫(yī)生對本病的認(rèn)識。

1 病例報告

1.1 患者入院時情況 患者女性，45歲，因“頭暈3月，加重伴頭痛、失語1周”于2020年10月4日入院。入院后查頭顱CT（圖1）提示：左側(cè)腦室后角及三角區(qū)片狀結(jié)節(jié)影，左側(cè)頂枕顳及胼胝體片狀低密度影，左側(cè)側(cè)腦室顳角明顯擴張積液，其周圍條片狀低密度影。

圖1 患者入院時頭顱CTFigure 1 Head CT of the patient on admission

入院時檢查腦脊液結(jié)果：壓力300 mmH2O，細(xì)胞數(shù)18×106/L、蛋白 1171 mg/ml、葡萄糖2.05 mmol/L、氯化物 125 mmol/L。腦脊液以及血清病原學(xué)指標(biāo)包括梅毒抗體、隱球菌抗原、結(jié)核分枝桿菌涂片、墨汁染色、細(xì)菌培養(yǎng)、CMV DNA、弓形蟲抗體均為陰性。CD4+T細(xì)胞計數(shù)29 個 /μl，HIV RNA 5.3×105IU/ml。血常規(guī)：WBC 1.69×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)1.24×109/L，Hb 121 g/L。血沉 52 mm/1 h。血生化、電解質(zhì)、降鈣素原、CRP均無明顯異常。胸部CT：雙肺支氣管血管束征增多，縱膈無淋巴結(jié)腫大。

1.2 診治經(jīng)過 入院后初步診斷為顱內(nèi)占位性病變：弓形蟲腦??？結(jié)核性腦膜腦炎？艾滋病，WBC減少。給予口服復(fù)方磺胺甲噁唑片1.44 g/次，3次/d，聯(lián)合阿奇霉素0.5 g/次，1次/d，經(jīng)驗性抗弓形蟲治療?；颊卟∏橹饾u加重，出現(xiàn)意識模糊、嗜睡，并逐漸呈淺昏迷狀態(tài)。隨即將保留腦脊液送檢二代宏基因組測序（metagenomic nextgeneration sequencing, mNGS）（測序平臺illumina nextseq550）。2022年10月7日回報，mNGS查見鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群（Mycobacterium avium complex,MAC），序列數(shù)48。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)以及抗弓形蟲治療療效不佳的情況，修改診斷：MAC腦膜腦炎，并口服阿奇霉素0.5 g/次，1次/d +利福布汀0.3/g次，1次/d+乙胺丁醇0.75 g/次，1次/d +莫西沙星0.4 g/次，1次/d聯(lián)合治療。調(diào)整治療3 d后患者意識逐漸轉(zhuǎn)清，并能言語。1周后可下床活動。治療1月后患者復(fù)查頭顱CT，提示病灶明顯吸收好轉(zhuǎn)（圖2）。復(fù)查腦脊液結(jié)果：壓力170 mmH2O、細(xì)胞數(shù) 2×106/L、蛋白 512 mg/ml、葡萄糖 4.12 mmol/L、氯化物 123 mmol/L。2020年11月15日患者癥狀緩解好轉(zhuǎn)出院。2020年12月2日腦脊液結(jié)核菌培養(yǎng)回報（結(jié)核快速培養(yǎng)，10月5日送檢）：分枝桿菌BD960快速培養(yǎng)陽性、分枝桿菌培養(yǎng)初步鑒定MPB64陰性。隨后進(jìn)行非結(jié)核分枝桿菌菌種鑒定為：MAC。患者持續(xù)抗MAC治療12個月后進(jìn)行二級預(yù)防，門診隨訪情況良好。

圖2 患者治療1個月后復(fù)查頭顱CTFigure 2 Head CT of the patients reviewed after 1 month of treatment

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以1995年1月—2022年1月為檢索時間，以“中樞神經(jīng)系統(tǒng)”、“非結(jié)核分枝桿菌”、“HIV/AIDS”為中文關(guān)鍵字，并利用萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，對中文文獻(xiàn)展開檢索。以“centralnerous system infection”、“non-tuberculous Mycobacteria”、“HIV”為主要檢索詞，利用PubMed數(shù)據(jù)庫展開檢索。共檢索到了44篇文獻(xiàn)，包括28例患者。其中英文文獻(xiàn)11篇（28例患者），中文文獻(xiàn)0篇。對28例患者臨床資料加以匯總，再加入本例患者后共29例患者，具體情況見表1、表2。29例患者中男性15例（51.7%），女性12例（41.4%），不詳2例（6.9%）。年齡14～48歲。臨床表現(xiàn)以頭痛（86.2%）、發(fā)熱（68.9%）、抽搐（58.6%）、意識障礙（58.6%）多見。影像學(xué)表現(xiàn)主要為腦膜腦炎及腦膿腫樣改變。菌種以MAC為主，占79.3%。29例患者中死亡20例，病死率為68.9%。

表1 29例患者臨床情況Table 1 Clinical situation of the 29 patients

續(xù)表1

表2 29例患者臨床情況總匯Table 2 Summary of clinical data of 29 patients

3 討 論

隨著AIDS的流行，NTM的發(fā)病率逐年增加。常累及肺部、淋巴結(jié)、腹腔等，也常呈播散性病變，出現(xiàn)非結(jié)核分枝桿菌性腦膜炎（non-tuberculous Mycobacterial meningitis, NTMM），提示感染者已達(dá)到HIV感染終末期，病死率極高。Flor等[2]最早在1996年對NTMM病例進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，52例NTMM中出現(xiàn)免疫抑制28例（54%），其中24例（46%）伴有AIDS，其余4例各存在血液系統(tǒng)惡性腫瘤、長期使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素等潛在的危險因素。該文總結(jié)MAC引起NTMM的粗病死率為70%。在一組15例AIDS患者中，Jacob等[12]發(fā)現(xiàn)住院病死率為67%。在本文總結(jié)的29例患者中，死亡20例，病死率為68.9%。與上述結(jié)論相當(dāng)。這一比率表明MAC中樞系統(tǒng)感染是AIDS臨床演變的一個終末期事件。

NTM相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染作為一種相對罕見但病死率卻極高的疾病，臨床表現(xiàn)主要是：頭痛（86.2%）、發(fā)熱（68.9%）、抽搐（58.6%）、意識障礙（58.6%）。影像學(xué)上，可表現(xiàn)為腦膜炎、腦炎、腦膿腫等[16]。頭顱MRI表現(xiàn)各異，多數(shù)患者均有基底節(jié)區(qū)受累，與結(jié)核性腦膜炎相似，故確診前常常按結(jié)核性腦膜腦炎治療。部分表現(xiàn)為多發(fā)腦膿腫，常誤診為弓形蟲腦炎，如同本例報道。但經(jīng)驗性抗弓形蟲治療卻無效。在29例患者中7例報道為腦膿腫，最后通過腦組織活檢確診。在本例報道之前所有的病例均通過腦脊液培養(yǎng)或腦組織活檢發(fā)現(xiàn)NTM而確診。腦脊液生化譜顯示伴有淋巴細(xì)胞增多，但腦脊液葡萄糖和蛋白質(zhì)水平接近正常水平，可能是因為AIDS患者的免疫反應(yīng)較差。Rentian等[6]報告的2例MAC腦膜炎（病例1、2）患者表現(xiàn)為發(fā)熱、虛弱、嗜睡和行為障礙。腦脊液樣本分析顯示，一例患者中蛋白水平升高，葡萄糖水平降低，而在另一例患者中，這些成分的水平正常。在這2例患者中，血液培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)和骨髓培養(yǎng)均反復(fù)陽性。另有2個病例進(jìn)行尸檢[9，12]，發(fā)現(xiàn)這2個病例中均有廣泛受累的肝臟、脾臟、淋巴結(jié)、骨髓和胃腸道。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累通常表現(xiàn)為輕度炎癥、血管周圍病變、無巨細(xì)胞的慢性肉芽腫和大量抗酸桿菌。

盡管NTM在實驗室中可能因存在污染導(dǎo)致假陽性結(jié)果，但對于AIDS患者無菌體液培養(yǎng)出NTM被認(rèn)為有重要臨床價值。目前在臨床使用的主流鑒定方法為含對硝基苯甲酸培養(yǎng)基進(jìn)行的羅氏培養(yǎng)法，是現(xiàn)階段最主要的、應(yīng)用范圍最廣的方法，具有簡便、經(jīng)濟、可靠和便于推廣等優(yōu)點，但最大的問題在于費時較長，無法有效及時地為臨床醫(yī)師提供依據(jù)[17]，使得大多數(shù)患者錯失了寶貴的治療時間，這也是NTMN病死率高的重要因素之一。在Rentian等[6]報道中發(fā)現(xiàn)抗酸染色陽性，但結(jié)核桿菌感染 T 細(xì)胞斑點試驗陰性，可能為NTM，須警惕。而如能早期、快速、準(zhǔn)確的獲得病原學(xué)依據(jù)將使患者大大獲益。本例中報道的利用mNGs檢測出MAC，該技術(shù)是近年來發(fā)展最快的生物鑒別手段，與傳統(tǒng)的測序技術(shù)比較，具有高準(zhǔn)確度、高通量、高靈敏度和低操作成本等明顯優(yōu)勢，而且可利用一次性檢測手段獲取樣品中可能感染的各種病原微生物的基因組序列，對于未知病原微生物的識別具有極大的優(yōu)勢[18]。洪飄如等[19]報道了1例白血病合并鳥分枝桿菌腦膜炎，也是通過腦脊液確診，從而采取有效治療后患者治愈。提示該技術(shù)在此類中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診斷方面占有優(yōu)勢。但該技術(shù)實驗操作難度大，成本高，只能在專業(yè)實驗室實施，院內(nèi)推廣難度大，限制了該技術(shù)的廣泛運用。

在MAC病治療方面，《人類免疫缺陷病毒/艾滋病患者合并非結(jié)核分枝桿菌感染診治專家共識》[20]提出方案為：克拉霉素/阿奇霉素（500 mg/d）+乙胺丁醇15 mg/kg.d的基礎(chǔ)上再加用3～4種藥品聯(lián)合治療（如阿米卡星、左氧氟沙星或莫西沙星）?！斗墙Y(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）》[1]建議，針對HIV伴有播散性MAC病患者，抗NTM治療應(yīng)直至其免疫功能恢復(fù)后至少1年，甚至終身服藥。建議方案為克拉霉素500 mg/d（或者阿奇霉素500 mg/d）；利福布丁300 mg/d；乙胺丁醇15 mg/kg.d。因為NTM對一般常用的抗結(jié)核藥品存在耐藥[21]，各個菌株耐藥性模式變化較大，所以藥物治療前后的藥物敏感性（藥敏）試驗非常關(guān)鍵[22]，臨床中須充分依據(jù)用藥敏測試結(jié)果和用藥史，選用多種藥物共同防治。

本例報道除上述藥物外，加用了莫西沙星。一方面是常規(guī)方案中阿奇霉素、乙胺丁醇的血腦通透性差，恐難達(dá)到有效治療濃度。另一方面，莫西沙星抗菌譜廣泛、具有抗MAC能力，且易于透過血腦屏障，還能夠提高腦脊液內(nèi)氯化鈉和葡萄糖濃度，從而能夠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生抗菌效應(yīng)，有效減輕了腦脊液壓力，從而使患者顱內(nèi)NTM感染性疾病得以治愈，減少了腦脊液內(nèi)的蛋白質(zhì)含量，保護了血腦屏障[23]。莫西沙星對鳥分枝桿菌有較強的抗菌作用能力，對防治MAC感染有著重要的藥物臨床治療價值，同時由于鳥分枝桿菌臨床分離株大多數(shù)為hominissuis亞屬，因此克拉霉素與莫西沙星在體外試驗中均對其有良好的抗菌作用活性[24]。

綜上，AIDS患者出現(xiàn)NTM中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時，病死率高，早期快速診斷及有效治療可使患者受益。在臨床工作中，對于AIDS晚期的患者，當(dāng)抗結(jié)核治療或抗弓形蟲治療療效欠佳時須警惕NTMM的可能。新的檢驗技術(shù)如mNGS可幫助早期診斷。由于此類病例較為少見，更多的臨床診療經(jīng)驗還有待進(jìn)一步研究。