PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在食管癌治療中的進(jìn)展

阿卜拉·太外庫(kù)力， 周永新， 梅運(yùn)清

(1. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092； 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心胸外科，上海 200065；3. 喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院胸外科，新疆 喀什 844000)

食管癌(esophageal cancer， EC)惡性程度高，預(yù)后差。2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，全球EC新增確診人數(shù)約為60.4萬(wàn)，新增死亡人數(shù)約為54.4萬(wàn)，發(fā)病率及死亡率分別列全部惡性腫瘤的第七和第六位[1]。我國(guó)是EC的高發(fā)國(guó)家之一，每年的新發(fā)病例及死亡病例約占全球的一半。按照組織病理學(xué)類型分類，食管癌主要分為食管鱗癌和食管腺癌兩大類型，中國(guó)人群病理類型主要以食管鱗癌為主(90%)[2]。在臨床上主要治療策略以手術(shù)、化療及放療為主[3]。早期EC治療仍以手術(shù)為主，晚期多采用綜合治療方式[4]。

在化療治療過(guò)程中，容易產(chǎn)生毒副作用及耐藥性，因此亟需開(kāi)發(fā)新的策略以提高治療效果。腫瘤免疫療法給EC患者帶來(lái)新的希望，目前PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑廣泛應(yīng)用于EC(包括EC腺癌)的臨床治療[5]。PD-1/PD-L1抑制劑可以激活自身免疫反應(yīng)，同時(shí)采用免疫治療+化療或放療等聯(lián)合治療策略可以有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，增強(qiáng)治療效果，提高患者總生存期。這篇綜述介紹了PD-1/PD-L1抑制劑的作用機(jī)制、分析臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步掌握其在EC治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀，旨在為PD-1/PD-L1抑制劑更合理地用于EC臨床治療提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 PD-1/PD-L1的結(jié)構(gòu)、功能和作用

近些年，新興的腫瘤免疫療法給患者帶來(lái)了新的治療方法，其主要是通過(guò)激活自身的免疫功能，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷力，提高臨床治療效果，給廣大腫瘤患者帶來(lái)了希望[6]。與傳統(tǒng)手術(shù)治療、化療和放療不同，免疫療法主要通過(guò)激活T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別及殺傷治療腫瘤。在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑一直備受關(guān)注，并已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Admi-nistration， FDA)批準(zhǔn)用于治療多種癌癥[7]。

PD-1稱為CD279，由268個(gè)氨基酸構(gòu)成，是B7-CD28家族中的一員，是活化的T細(xì)胞膜上的主要跨膜受體之一[8]。目前，其配體主要是PD-L1，是B7家族中的一員，也被稱為B7-H1。在多種腫瘤細(xì)胞(乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌，食管癌等)上表達(dá)，與腫瘤的分化及惡性程度密切相關(guān)[9]。在腫瘤患者中，腫瘤細(xì)胞上的PD-L1或PD-L2與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后T細(xì)胞就不能夠發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和向免疫系統(tǒng)發(fā)出攻擊腫瘤細(xì)胞的信號(hào)，從而腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的殺傷得以在體內(nèi)生存和增殖，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[10]。

PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑可以特異性阻斷PD-1與PD-L1之間結(jié)合，激活T細(xì)胞活性，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷力[7]。其在EC患者治療中顯示出良好的療效，逐漸從后線推進(jìn)到二線、一線乃至圍手術(shù)期，治療方案也由單藥轉(zhuǎn)為聯(lián)合治療。隨著國(guó)家醫(yī)療技術(shù)及生命科學(xué)的快速發(fā)展，多款國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑(特瑞普利單抗，卡瑞利珠單抗等)成功研制上市，相比于進(jìn)口同類藥物而言，國(guó)產(chǎn)藥物在價(jià)格及獲取途徑上都顯示出了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在治療效果上也具有一定的可比性，為腫瘤患者帶來(lái)了福音。下面將進(jìn)一步討論常見(jiàn)的PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑在EC治療中的臨床研究進(jìn)展，見(jiàn)表1。

表1 常用的PD-1/PD-L1抑制劑及其適應(yīng)證、不良反應(yīng)

2 食管癌PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療臨床研究

2.1 圍手術(shù)期治療

2021年6月，在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology， ASCO)會(huì)議上介紹的CheckMate 577相關(guān)研究顯示[23]，Nivoluamb組的中位無(wú)病生存期(median disease-free survival， mDFS)為22.4個(gè)月，安慰劑組為11.0個(gè)月，Nivoluamb組的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了31%(P<0.003)，結(jié)果說(shuō)明，術(shù)前新輔助放化療聯(lián)合術(shù)后Nivoluamb維持治療可延長(zhǎng)mDFS，降低復(fù)發(fā)率，術(shù)后應(yīng)用Nivoluamb有更強(qiáng)的抗腫瘤效果。CheckMate 577亞組分析結(jié)果顯示[24]，相比腺癌患者，ESCC患者更能通過(guò)Nivoluamb輔助治療獲益，Nivoluamb組和安慰劑組的中位總生存期(median overall survival， mOS)分別為28.3個(gè)月和17.6個(gè)月，同時(shí)有效降低遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)(26%)。

2.2 PD-1/PD-L1抑制劑晚期EC一線治療

目前PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤免疫治療中發(fā)揮著重要作用，臨床研究表明部分PD-1/PD-L1抑制劑可以應(yīng)用于晚期EC一線治療。

2.2.1 Pabolizumab聯(lián)合化療 KEYNOTE-590研究，結(jié)果表明與安慰劑加化療作為一線治療晚期局部晚期/不可切除或轉(zhuǎn)移性腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma， ESCC)或Sie-wert 1型胃食管交接部癌(gastroe sophageal junction carcinoma， GEJC)患者的方法相比，Pabolizumab聯(lián)合化療[順鉑和氟尿嘧啶的聯(lián)合方案(PF方案)： 5氟尿嘧啶(5-Fu)+順鉑]體現(xiàn)了更好的療效和安全型[26]，因此此策略可以作為晚期EC或GEJC患者的一線療法。749例不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EC患者參與此研究，其中鱗癌548例。

2020年在ESMO年會(huì)上KEYNOTE-590研究顯示[26]，這一聯(lián)合治療方案可顯著改善ESCC PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分(combined positive score， CPS)≥10患者的OS；延長(zhǎng)ESCC、PD-L1 CPS≥10和所有患者的DFS；并提高所有患者的客觀緩解率(objective response rate， ORR； 45.0%vs29.3%)、緩解持續(xù)時(shí)間(duration of remission， DOR)明顯延長(zhǎng)(8.3個(gè)月vs6.0個(gè)月，P≤0.000 1)。然而，Pabolizumab聯(lián)合化療組也具有一定的副反應(yīng)，兩組因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的比例分別為19%和12%。最常見(jiàn)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)為甲狀腺功能減退(7.8%)和肺炎(7.8%)，晚期EC患者多因梗阻等導(dǎo)致飲食不佳，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差。

2021年6月，ASCO大會(huì)正式發(fā)布KEYNOTE-590研究中國(guó)人群數(shù)據(jù)分析結(jié)果[26]，公布的中國(guó)人群的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，Pabolizumab聯(lián)合含鉑化療方案相比對(duì)照組可降低49%的死亡率，兩組患者ORR為(37.3%vs20.0%)，OS為(10.5個(gè)月vs0個(gè)月)，無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival， PFS)為 6.2個(gè)月vs4.6個(gè)月。結(jié)果說(shuō)明，Pabolizumab聯(lián)合含鉑化療可以顯著提高患者OS；治療到24個(gè)月時(shí)，因使用Pabolizumab聯(lián)合化療而得到腫瘤持續(xù)緩解的患者人數(shù)是化療組的3倍，患者療效均獲得不同程度的提高，中國(guó)患者獲益比全球人群更明顯，可能與中國(guó)患者特有的組織學(xué)類型有關(guān)。

基于KEYNOTE-590研究結(jié)果，2021年9月6日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)Pabolizumab聯(lián)合化療用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性EC或GEJC患者的一線治療。此項(xiàng)研究結(jié)果表明，Pabolizumab聯(lián)合化療較單獨(dú)化療可以為包括ESCC、食管腺癌以及GEJC患者帶來(lái)OS、PFS、ORR和DOR的明顯提高。

2.2.2 Nivoluamb聯(lián)合治療 CheckMate-648是Nivoluamb(O藥)聯(lián)合化療或伊匹木單抗(Epimu-mumab)一線治療ESSC的相關(guān)研究，共包括中國(guó)在內(nèi)的970名先前未經(jīng)治療且不可手術(shù)的晚期ESCC或轉(zhuǎn)移性ESCC(metastatic esophageal squamous cell carcinoma， mESCC)患者參與。

2021年6月，ASCO大會(huì)上發(fā)布CheckMate-648研究成果[27]，與化療相比，Nivoluamb+化療(5-氟尿嘧啶+順鉑)、以及Nivoluamb+CTLA-4抑制劑Epimumumab(O藥+Y)一線治療不可切除的晚期ESCC或mESCC患者，均取得了顯著OS。O藥+化療組的中位總生存期(median overall survival， mOS)為13.2個(gè)月，單獨(dú)化療組為10.7個(gè)月；O+Y組的mOS為12.8個(gè)月，單獨(dú)化療組為10.7個(gè)月。O藥+化療、O藥+Y組的ORR(分別為47%、28%)顯著優(yōu)于單獨(dú)化療(27%)。此項(xiàng)研究結(jié)果表明，O藥+化療或O藥+Y方案相比目前標(biāo)準(zhǔn)化療，可為ESCC一線治療可顯著提高患者生存期。O藥+化療相比O藥+Y帶來(lái)更好的治療效果，但O+Y對(duì)化療耐藥的ESCC患者更具優(yōu)勢(shì)。

2021年6月，ASCO大會(huì)上發(fā)布CheckMate-649研究成果，該研究證實(shí)，O藥聯(lián)合化療用于轉(zhuǎn)移性胃癌、GEJC或食管腺癌患者一線治療相比化療可顯著提升患者的OS和PFS。

基于CheckMate-648和CheckMate-649這兩項(xiàng)研究，Nivoluamb已成為全球首個(gè)且目前被證實(shí)一線二線治療上消化道腫瘤均可帶來(lái)顯著提高OS的PD-1/PD-L1抑制劑，且包含各種組織學(xué)類型(鱗癌或腺癌)及腫瘤部位(胃、胃食管連接部、食管)。2021年8月底，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)Nivoluamb聯(lián)合化療可用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、GEJC或食管腺癌患者。

2.2.3 Carrelizumab聯(lián)合化療 Ⅲ期臨床研究ESCORT-1st考察了Carrelizumab聯(lián)合化療對(duì)比單獨(dú)化療在未經(jīng)治療的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者中的療效及安全性[28]，ESCORT-1st研究中共596例未經(jīng)治療的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者，隨機(jī)接受卡瑞利珠單抗(200 mg，IV，3周1次)聯(lián)合含鉑化療(n=298)或安慰劑聯(lián)合含鉑化療(n=298)。主要考察指標(biāo)是PFS及OS。Carrelizumab聯(lián)合治療組和對(duì)照組分別有78例和28例患者繼續(xù)接受治療，中位隨訪時(shí)間為10.8個(gè)月。

2021年6月，ASCO會(huì)議上介紹了ESCORT-1st研究結(jié)果，結(jié)果顯示于對(duì)照組，Carrelizumab聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)晚期ESCC患者的mOS(15.3個(gè)月vs12.0個(gè)月)和中位無(wú)進(jìn)展生存期(median progression free survival， mPFS，6.9個(gè)月vs5.6個(gè)月)，改善ORR(72.1%vs62.1%)和DOR(7.0個(gè)月vs4.6個(gè)月)，降低44%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明Carrelizumab聯(lián)合化療方案有更好的抗腫瘤效果。治療過(guò)程中3級(jí)或4不良反應(yīng)發(fā)生率較低，僅2例患者因?yàn)閲?yán)重不良反應(yīng)停藥，無(wú)死亡病例，表明Carrelizumab聯(lián)合化療一線治療晚期ESCC或mESCC患者可顯著延長(zhǎng)患者的PFS及OS，整體安全性良好。

2.2.4 Cindilimab聯(lián)合化療 在Cindilimab聯(lián)合化療(順鉑+紫杉醇/順鉑+5-氟尿嘧啶)一線治療晚期ESCC或mESCC的Ⅲ期臨床研究中(ORIENT-15，NCT03748134)，符合條件的患者按1∶1的比例隨機(jī)分組，接受Cindilimab/安慰劑200 mg 3周1次治療，最多24個(gè)月，聯(lián)合化療(TP： 紫杉醇175 mg/m23周1次+順鉑75 mg/m23周1次;或CF： 順鉑75 mg/m23周1次+5-FU 800 mg/m23周1次)。主要考察總體人群的OS和PD-L1陽(yáng)性(CPS≥10)人群的OS。

2021年9月，在ESMO會(huì)議上報(bào)告其研究結(jié)果[29]，總體人群的mOS延長(zhǎng)(16.7個(gè)月vs12.5個(gè)月)，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)37.2%，在PD-L1陽(yáng)性(CPS≥10)人群中，Cindilimab聯(lián)合化療較安慰劑聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)mOS(17.2個(gè)月vs13.6個(gè)月)，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)36.2%，mPFS(7.2個(gè)月vs5.7個(gè)月)和PD-L1 CPS≥10患者PFS(8.3個(gè)月vs6.4個(gè)月)也更優(yōu)，ORR分別為66.1%和45.5%，DOR分別為9.7個(gè)月和6.9個(gè)月。結(jié)果表明，總體人群Cindi-limab聯(lián)合化療相比單獨(dú)化療效果更好，PD-L1陽(yáng)性(CPS≥10)人群的Cindilimab聯(lián)合化療治療效果相比總體人群更具優(yōu)勢(shì)，治療效果更加顯著，期待Cindilimab聯(lián)合化療在ESCC一線治療方面發(fā)揮重要作用。基于以上研究，2021年9月23日國(guó)家藥監(jiān)局已正式受理Cindilimab聯(lián)合化療一線治療ESCC的新適應(yīng)證上市申請(qǐng)。

2.2.5 Toripalimab聯(lián)合化療 2021年9月，在ESMO會(huì)議上，有團(tuán)隊(duì)報(bào)告了隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期JUPITER-06(NCT03829969)研究[28]，該研究旨在比較特瑞普利單抗聯(lián)合化療TP(紫杉醇+順鉑)與安慰劑聯(lián)合化療(紫杉醇+順鉑)在晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌一線治療中的有效性和安全性，初治晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者隨機(jī)(1∶1)接受240 mg Toripalima聯(lián)合TP或安慰劑聯(lián)合TP(紫杉醇+順鉑)3周一次，最多6個(gè)周期，隨后Toripalimab或安慰劑維持治療?？疾熘笜?biāo)為PFS和OS。共514例ESCC患者參與，每組257例。兩組中位隨訪時(shí)間分別為7.4個(gè)月和7.3個(gè)月，Toripalimab較安慰劑在OS方面有顯著改善，mOS分別為17.0個(gè)月和11.0個(gè)月，1年OS率分別為66.0%和43.7%，PFS也有顯著改善。結(jié)果表明Toripalimab聯(lián)合化療組相比對(duì)照組OS和PFS均得到了提高。

治療安全性方面，兩組≥3級(jí)不良事件發(fā)生率(73.2%vs70.0%)和致死性不良事件發(fā)生率(8.2%vs8.2%)相似。然而，治療中Toripalimab/安慰劑停藥率(11.7%vs6.2%)、免疫相關(guān)性不良事件(37.0%vs26.5%)和≥3級(jí)的不良事件(6.6%vs1.6%)在Toripalimab組中更常見(jiàn)，說(shuō)明Toripalimab組治療安全性較差，但在可控范圍內(nèi)，在治療過(guò)程中需要提高其安全性。結(jié)果表明，在ESCC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線化療中加入Toripalimab相比于單獨(dú)化療可以提高患者的PFS和OS，Toripalimab聯(lián)合化療一線治療將中位OS延長(zhǎng)6個(gè)月，創(chuàng)17.0個(gè)月的同類Ⅲ期試驗(yàn)最長(zhǎng)記錄。因此進(jìn)一步為T(mén)oripalimab聯(lián)合TP化療作為晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC提供基礎(chǔ)依據(jù)。

2.3 二線治療

晚期EC預(yù)后差，目前治療已無(wú)法滿足大多數(shù)患者的需求，很多患者一線化療后產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，從而導(dǎo)致化療失敗，因此亟需尋找新的治療策略。其中PD-1單抗可以用于EC二線治療及取得一定臨床研究進(jìn)展。

2.3.1 Pabolizumab單藥二線治療 KEYNOTE-181是首個(gè)在二線EC治療采用免疫治療的研究[30]，628例系統(tǒng)治療后進(jìn)展的晚期ESCC或mESCC、食管腺癌或GEJC患者參與，并隨機(jī)分為Pabolizumab和化療(紫杉醇、多西他賽、伊立替康)兩組，兩組中Pabolizumab組mOS(10.3個(gè)月vs6.7個(gè)月)和mPFS(3.2個(gè)月vs2.3個(gè)月)延長(zhǎng)，ORR改善(22%vs7%)，中位持續(xù)應(yīng)答時(shí)間(9.3個(gè)月vs7.7個(gè)月)延長(zhǎng)。該研究中國(guó)共入組了121例復(fù)發(fā)性局部晚期ESCC或mESCC，隨機(jī)接受帕博利珠單抗(60例)或化療(61例)治療。在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性(CPS≥10)的人群中，亞洲和中國(guó)人群的mOS分別達(dá)到12.5個(gè)月和12.0個(gè)月，相比整體研究人群的治療數(shù)據(jù)，說(shuō)明亞洲和中國(guó)患者Pabolizumab免疫治療后可以提高OS，相比食管腺癌或GEJC食管鱗癌獲益更顯著，說(shuō)明Pabolizumab治療晚期ESCC或mESCC二線治療方面更具優(yōu)勢(shì)。

基于KEYNOTE-181研究結(jié)果，Pabolizumab在國(guó)內(nèi)獲批單藥治療PD-1表達(dá)陽(yáng)性(CPS≥10)的、既往一線全身治療失敗的、局部ESCC或mESCC的二線治療。結(jié)果表明，Pabolizumab可以成為因化療耐藥等原因一線治療失敗患者的二線方案，且治療安全性良好。

2.3.2 Carrelizumab單藥二線治療 Carrelizumab二線單藥治療EC的Ⅰ期研究數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)表在ClinicalCancerResearch上，30例參與患者的數(shù)據(jù)表明，有10例患者達(dá)到部分緩解，ORR達(dá)到33.3%，3級(jí)以上的藥物相關(guān)不良反應(yīng)僅有10%[31]，表明其治療效果及安全性較好，為三期臨床研究指明方向。

ESCORT是一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[29]，方案為Carrelizumab對(duì)比多西他賽或伊立替康，有457例被隨機(jī)分配到治療，主要考察OS。對(duì)于接受一線化療失敗的晚期ESCC/mESCC患者，按1∶1的比例隨機(jī)分配進(jìn)入試驗(yàn)組及對(duì)照組，試驗(yàn)組受試者接受Carrelizumab單藥治療(200 mg，每2周給藥1次)，對(duì)照組接受化療： 多西他賽(75 mg/m2，每3周給藥1次)或伊立替康(180 mg/m2，每2周給藥1次)。Carrelizumab組3級(jí)以上的藥物相關(guān)不良反應(yīng)僅10%，說(shuō)明Carrelizumab治療安全性較好，在可接受范圍內(nèi)。

Carrelizumab組的中位隨訪時(shí)間為8.3個(gè)月，對(duì)照化療組中位隨訪時(shí)間為6.2個(gè)月。在Camre-lizumab組中，mOS為8.3個(gè)月，而化療組mOS為6.2個(gè)月。結(jié)果表明，Carrelizumab單藥治療與化療相比可延長(zhǎng)患者的OS，Carrelizumab對(duì)以接受一線治療失敗的ESCC/mESCC患者更具有優(yōu)勢(shì)。Carre-lizumab組的ORR可達(dá)到20.2%，化療組僅為6.4%。這一結(jié)果顯示出Carrelizumab在EC二線治療中可觀的療效?；贓SCORT研究結(jié)果，卡瑞利珠單抗獲批晚期EC二線治療適應(yīng)證。綜上所述，對(duì)一線化療失敗的晚期ESCC或mESCC患者，Carrelizumab單藥治療與化療相比可顯著提高患者PFS和OS。該研究中觀察到的安全性數(shù)據(jù)與之前公布的數(shù)據(jù)基本一致，患者耐受性良好。

2021年6月，ASCO年會(huì)上公布了NCT03430843的研究數(shù)據(jù)，顯示兩組mOS分為8.6個(gè)月和6.3個(gè)月，6個(gè)月OS率分為62.3%和51.8%，12個(gè)月OS率分為37.4%和23.7%，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)30%。Tirelizumab組ORR也較化療更具優(yōu)勢(shì)，達(dá)20.3%。結(jié)果表明，6個(gè)月和12個(gè)月的OS率，Tirelizumab組均優(yōu)于化療組。Tirelizumab安全性較化療組更具優(yōu)勢(shì)，不良事件發(fā)生率相比化療組少，治療安全性及治療效果更好?；诖搜芯?021年9月13日美國(guó)FDA已受理Tirelizumab的新藥上市申請(qǐng)，用于治療既往經(jīng)系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期ESCC或mESCC患者。

2.4 三線及三線后治療

KEYNOTE-180是一項(xiàng)二期臨床研究[32]，研究并評(píng)價(jià)了Pabolizumab三線及三線后治療晚期EC/GEJC的療效和安全性，該研究納入了未經(jīng)選擇PD-L1表達(dá)的既往多線經(jīng)治的(三線及以上)晚期ESCC或食管腺癌/GEJC患者(食管鱗癌患者63例，腺癌患者58例)，入組患者在接受至少2次晚期EC的系統(tǒng)性治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。予以帕博利珠單抗單藥200 mg治療，每3周給藥一次，治療直至2年或PD或不可耐受的不良反應(yīng)停藥。主要考察指標(biāo)為ORR和DOR。結(jié)果表明，mOS 5.8個(gè)月，ESCC且CPS>10的患者mOS更長(zhǎng)。而且近1/3患者實(shí)現(xiàn)疾病控制，且40%的患者腫瘤縮小，不良反應(yīng)率與Pabolizumab治療黑色素瘤患者相似，在可控范圍內(nèi)。結(jié)果表明Pabolizumab三線及三線后治療晚期EC方面具有顯著并持續(xù)療效及可控的不良反應(yīng)，Pabolizumab在EC免疫治療上同時(shí)擁有一線、二線、三線及三線后治療適應(yīng)證的PD-1單抗，且唯一被證實(shí)具有三線及三線后治療作用的PD-1抑制劑，見(jiàn)表2。

3 生物標(biāo)志物與免疫治療療效的關(guān)系

結(jié)合目前臨床研究數(shù)據(jù)分析，與免疫療效預(yù)測(cè)相關(guān)生物指標(biāo)主要分為以下幾類： (1) PD-L1的表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷TMB、DNA損傷應(yīng)答相關(guān)信號(hào)通路及相應(yīng)的基因突變，例如干擾素(IFN-γ)，新抗原的檢測(cè)[33]；(2) 腫瘤微環(huán)境中的浸潤(rùn)免疫細(xì)胞，例如CD4+及CD8+T細(xì)胞的數(shù)量變化[34]；(3) 液體活檢相關(guān)活性物質(zhì)，例如外周血中免疫細(xì)胞的數(shù)量變化(中性粒細(xì)胞，CD4+及CD8+T細(xì)胞)及血液內(nèi)循環(huán)腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量的變化[35]。

表2 PD-1/PD-L1抑制劑在食管癌治療中的應(yīng)用總結(jié)

在腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞對(duì)免疫療效有一定的預(yù)測(cè)作用，Maibach等[36]從患者PCR標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，接受免疫治療患者中，其CD3+PD-1+T細(xì)胞出現(xiàn)明顯的富集，而且其治療效果與未接受治療組更加，研究結(jié)果表明，腫瘤浸潤(rùn)淋巴免疫細(xì)胞的表型及數(shù)量對(duì)免疫治療應(yīng)答效果具有一定的預(yù)測(cè)作用。同時(shí)，Qian等[37]研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例(neutrophil lymphocyte ratio， NLR)可作為免疫治療預(yù)測(cè)指標(biāo)，指出NLR水平越高，預(yù)后越差，提示NLR可能有助于危險(xiǎn)組分層，并有助于癌癥管理策略，作為接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療EC患者療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。

綜上，腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞及中性粒細(xì)胞)的表型及相關(guān)數(shù)量變化可以一定程度地預(yù)測(cè)免疫治療效果，反映患者的免疫應(yīng)答水平，具有一定的臨床指導(dǎo)價(jià)值及意義。在臨床治療中也亟需找到更多相關(guān)及有效的免疫治療效果標(biāo)志物，以便比較全面、準(zhǔn)確的指標(biāo)篩選出真正的免疫獲益群體，將免疫治療在EC治療領(lǐng)域的抗腫瘤作用發(fā)揮到最佳。

4 展 望

我國(guó)EC患者人數(shù)較多，傳統(tǒng)治療具有生存期短、預(yù)后差等問(wèn)題。免疫治療的深入發(fā)展，可以顯著改善EC患者預(yù)后，提高患者長(zhǎng)期生存。目前PD-1/PD-L1抑制劑在ESCC、食管腺癌、GEJC等患者一線、二線、三線治療方面發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。維持治療方面也取得令人鼓舞的成績(jī)。

EC免疫治療現(xiàn)階段其應(yīng)用模式仍以聯(lián)合治療為主、單藥為輔，包括同步放化療+免疫維持、同步放化療聯(lián)合免疫+免疫維持、新輔助同步放化療+術(shù)后免疫維持、免疫+轉(zhuǎn)移灶放療以及免疫輔助治療等。目前正在進(jìn)行的和即將開(kāi)展的EC免疫治療研究包括免疫抑制劑聯(lián)合、免疫抑制劑與新的靶向聯(lián)合治療的聯(lián)合等(CTLA-4抑制劑、VEGFR抑制劑，PARP抑制劑)，基于免疫的CART治療策略等，期待能取得好的結(jié)果。

PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療在EC治療方面取得了一些進(jìn)展，但仍存在一些不足，如療效預(yù)測(cè)、生物標(biāo)志物，最佳治療策略、克服免疫耐藥等將是該領(lǐng)域未來(lái)亟需解決的問(wèn)題。另外，仍存在一些不同程度的不良反應(yīng)，在改進(jìn)療法的同時(shí)，應(yīng)不斷嘗試新的技術(shù)與方案，并設(shè)計(jì)個(gè)性化治療方案，使免疫療法與其他療法優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，從而提高不同類型EC患者的治療效果。