10Hz高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)腦卒中患者上肢運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)的meta分析

李吉旭，張 林，郭延林

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250000 2.山東省泰安市中醫(yī)醫(yī)院，山東 泰安 271000)

《中國(guó)卒中報(bào)告》指出我國(guó)卒中患病率約為1114.8/10萬(wàn)，年發(fā)病率為246.8/10萬(wàn)，死亡率為149.49/10萬(wàn)[1]，我國(guó)已成為全球卒中終身風(fēng)險(xiǎn)最高和負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家[2]。卒中是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損害的一組疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，研究顯示[3]，即使經(jīng)過(guò)康復(fù)治療，也有55%-75%患者遺留不同程度的上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙和生活能力下降。卒中后傳統(tǒng)的康復(fù)治療包括作業(yè)療法、強(qiáng)制運(yùn)動(dòng)、物理治療等，盡管多種療法應(yīng)用于卒中后上肢功能恢復(fù)，但效果仍不理想[4]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是在大腦皮層某一特定部位進(jìn)行反復(fù)磁刺激，產(chǎn)生一系列興奮或抑制性神經(jīng)元，以彌補(bǔ)神經(jīng)功能的缺損，國(guó)外指南將其用于卒中后上肢功能恢復(fù)Ⅱ類(lèi)推薦[5]，既往研究證實(shí)1Hz低頻rTMS[6]以及單純r(jià)TMS[7]改善卒中后上肢功能的療效，近年來(lái)，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激應(yīng)用愈發(fā)廣泛，故本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)10Hz-rTMS對(duì)腦卒中患者上肢運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的療效，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類(lèi)型:公開(kāi)發(fā)表的10Hz-rTMS治療腦卒中患者上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2研究對(duì)象:符合《各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[6]或《2021AHA/ASA指南：卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者的卒中預(yù)防》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為腦卒中；患者的年齡、性別不限。

1.1.3干預(yù)措施:對(duì)照組采取常規(guī)康復(fù)療法(包括作業(yè)療法、神經(jīng)發(fā)育療法、針灸療法、強(qiáng)制運(yùn)動(dòng)、有氧訓(xùn)練、等速肌力訓(xùn)練、拮抗肌力訓(xùn)練、肌肉牽張訓(xùn)練、引導(dǎo)式訓(xùn)練、關(guān)節(jié)松動(dòng)術(shù)、關(guān)節(jié)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)等)或聯(lián)用10Hz經(jīng)頭顱假刺激；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用10Hz-rTMS。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn):①非RCT實(shí)驗(yàn)；②合并其他疾病如腫瘤及嚴(yán)重肝、腎功能不全等；③研究方案不合理、數(shù)據(jù)錯(cuò)誤或不全及統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn)；④綜述、會(huì)議報(bào)道、病例報(bào)道；⑤無(wú)診斷標(biāo)準(zhǔn)或不符合國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑥重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅選取數(shù)據(jù)最全的一篇。

1.3結(jié)局指標(biāo):①Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估量表(fugl-meyer motor assessment，F(xiàn)MA)；②運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位 (motor evoked-potential，MEP) 潛伏期；③中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)間(central motor conduction time，CMCT)；④改良Barthel指數(shù)(modified barthel index，MBI)。

1.4文獻(xiàn)檢索策略:檢索中文(知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng))和英文(Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Science)數(shù)據(jù)庫(kù)中10Hz-rTMS治療腦卒中患者上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙的RCT。中文檢索詞為“重復(fù)經(jīng)顱磁刺激”、“卒中”、“腦梗死”；英文檢索詞為“rTMS”、“repetitive transcranial magnetic stimulation”、“cerebral infarction”、“stroke”，檢索時(shí)間為建庫(kù)起至2022年3月1日。

1.4.1文獻(xiàn)篩選與資料提取:2名研究員獨(dú)立篩選與提取資料，若有爭(zhēng)議則通過(guò)第3位評(píng)價(jià)者裁決。首先，將檢索題錄入EndNote系統(tǒng)排除重復(fù)文獻(xiàn)；然后閱讀題目剔除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀摘要排除非RCT實(shí)驗(yàn)；最后閱讀全文，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，確定納入文獻(xiàn)。提取基線資料(題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間、例數(shù)、年齡、性別、干預(yù)措施、對(duì)照措施、病程)和結(jié)局指標(biāo)。

1.4.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià):工具采用Cochrane文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估工具，評(píng)估包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法設(shè)置、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告研究成果以及其他偏倚七個(gè)條目，每個(gè)條目分為3個(gè)等級(jí)(低風(fēng)險(xiǎn)、未確定和高風(fēng)險(xiǎn))。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:資料提取后采用RevMan5.4.1軟件進(jìn)行分析，二分類(lèi)變量用比值比(OR)或危險(xiǎn)比率(RR)，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)表示效應(yīng)值，兩者均以效應(yīng)值及95%置信區(qū)間(CI)表示。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)P>0.1且I2<50%，各項(xiàng)研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性低，采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并作亞組分析或敏感性分析，最后繪制漏斗圖來(lái)進(jìn)行分析判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果:初檢文獻(xiàn)897篇，中文662篇，英文235篇；經(jīng)過(guò)篩選，最終得18篇，中文文獻(xiàn)16篇[9～24]，英文文獻(xiàn)2篇[25,26]。見(jiàn)圖1。

2.2納入研究的基本特征:本研究納入病人1045例，均為住院病人，其中最小樣本量30例，最大樣本量140例，觀察組531例(50.81%)，對(duì)照組514例(49.19%)。納入文獻(xiàn)基線資料經(jīng)未發(fā)現(xiàn)組間差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入研究干預(yù)措施T C刺激部位刺激頻率及時(shí)長(zhǎng)療程楊艷[9]2020作業(yè)療法作業(yè)療法+rTMS患側(cè)大腦M1區(qū)10Hz,20min/次,1次/d,6次/周8周游國(guó)清[10]2017康復(fù)訓(xùn)練康復(fù)訓(xùn)練+rTMS患側(cè)大腦M1區(qū)10Hz,30min/次,1次/d4周劉超猛[11]2019康復(fù)訓(xùn)練+假rTMS康復(fù)訓(xùn)練+rTMS患側(cè)大腦M1區(qū)10Hz,25min/次,1次/d,5次/周3周孟祥民[12]2016康復(fù)訓(xùn)練+假rTMS康復(fù)訓(xùn)練+rTMS患側(cè)大腦M1區(qū)10Hz,20min/次,1次/d,5次/周2周陳淑鳳[13]2020康復(fù)治療+假rTMS康復(fù)治療+rTMS患側(cè)大腦M1區(qū)10Hz,20min/次14d秦茵[14]2018康復(fù)訓(xùn)練康復(fù)訓(xùn)練+rTMS患側(cè)大腦M1區(qū)10Hz,20min/次,5次/周8周蘇小霞[15]2021強(qiáng)制性運(yùn)動(dòng)強(qiáng)制運(yùn)動(dòng)+rTMS患側(cè)大腦M1區(qū)10Hz,1次/d,6d/周4周包元飛[16]2021康復(fù)訓(xùn)練+假rTMS康復(fù)訓(xùn)練+rTMS患側(cè)大腦M1區(qū)10Hz,22min/次5d謝娟娟[17]2019康復(fù)治療+假rTMS康復(fù)治療+rTMS患側(cè)大腦M1區(qū)10Hz14d肖長(zhǎng)林[18]2019康復(fù)治療+偽rTMS康復(fù)治療+rTMS患側(cè)大腦M1區(qū)10Hz,1次/d,5d/周2周高天昊[19]2020康復(fù)治療康復(fù)治療+rTMS患側(cè)大腦M1區(qū)10Hz,1次/d,5d/周3周唐能章[20]2021康復(fù)治療康復(fù)治療+rTMS患側(cè)大腦M1區(qū)10Hz,1次/d,刺5d/周4周魏雁[21]2018康復(fù)訓(xùn)練+假rTMS康復(fù)訓(xùn)練+rTMS患側(cè)大腦M1區(qū)10Hz,1次/d2周陳爭(zhēng)一[22]2019綜合康復(fù)訓(xùn)練康復(fù)訓(xùn)練+rTMS患側(cè)大腦M1區(qū)10Hz,1次/d,5d/周20d劉英[23]2020康復(fù)治療康復(fù)治療+rTMS患側(cè)大腦M1區(qū)10Hz,2次/d,6d/周3月

2.3納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：納入研究的18篇[9～26]文獻(xiàn)均為RCT，文獻(xiàn)研究基本資料齊全。其中，16項(xiàng)[9～16,18～21,23-26]研究提及“隨機(jī)”字樣，其中的12項(xiàng)[9,11～15,18～22,24]研究采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)[10]研究采用電腦軟件隨機(jī)分組，1項(xiàng)[25]研究使用信封隨機(jī)分配，其余2項(xiàng)[16-26]研究未描述具體隨機(jī)方法；2項(xiàng)[25,26]研究采用分配隱藏，只有1項(xiàng)[25]研究采用雙盲，8項(xiàng)[10,13,14,18,22,24～26]研究提及對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者施盲，其余文獻(xiàn)均未提及分配隱藏和盲法，故可能存在實(shí)施偏倚；納入研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整；所有研究均未對(duì)退出或失訪的情況進(jìn)行報(bào)道。見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4meta分析結(jié)果

2.4.1治療后FMA水平：15項(xiàng)研究報(bào)道了治療后FMA水平[9～12,14～16,18-24,26]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=82%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后FMA水平顯著高于對(duì)照組[MD=8.56,95%CI(6.59,10.54),P<0.00001]。為了尋找異質(zhì)性來(lái)源，首先進(jìn)行敏感性分析，分別依次剔除了15個(gè)研究，其I2值仍較大，證明結(jié)果較穩(wěn)健。見(jiàn)圖3(A)。

2.4.2治療后MEP潛伏期水平：8項(xiàng)研究報(bào)道了治療后MEP潛伏期水平[9,11-13，16,21,25,26]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.0002，I2=77%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后MEP潛伏期水平顯著高于對(duì)照組[MD=-0.76，95%CI(-1.16，-0.36)，P=0.0002]。為了尋找異質(zhì)性來(lái)源，首先進(jìn)行敏感性分析，依次剔除了7個(gè)研究，當(dāng)剔除劉超猛[11]時(shí)，此時(shí)I2=29%，P=0.21，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后MEP潛伏期水平顯著高于對(duì)照組[MD=-0.35，95%CI(-0.47，-0.23)，P<0.00001]。見(jiàn)圖3(B)。

2.4.3治療后CMCT水平：7項(xiàng)研究報(bào)道了治療后CMCT水平[9,11,12,17,21,25,26]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后CMCT水平顯著高于對(duì)照組[MD=-1.06,95%CI(-1.63,-0.49),P=0.00003]。為了尋找異質(zhì)性來(lái)源，首先進(jìn)行敏感性分析，分別依次剔除了7個(gè)研究，其I2值仍較大，證明結(jié)果較穩(wěn)健。見(jiàn)圖3(C)。

2.4.4治療后MBI水平：9項(xiàng)研究報(bào)道了治療后MBI水平[10,14,15,18～21,24,26]。各項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性低(P=0.25,I2=22%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后MBI水平顯著高于對(duì)照組[MD=9.29,95%CI(7.42,11.16),P<0.00001]。見(jiàn)圖3(D)。

圖3 高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激改善腦卒中患者療效meta分析

2.4.5安全性指標(biāo)：共有6項(xiàng)研究[10～12,20,25,26]報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，其中2項(xiàng)研究[10,20]報(bào)道未出現(xiàn)不良反應(yīng)，4項(xiàng)研究[11,12,25,26]報(bào)道患者出現(xiàn)不同程度的不適癥狀，共有6人，均出現(xiàn)在治療組，主要表現(xiàn)為眩暈、一過(guò)性頭痛、面部潮紅、頭皮麻木感、輕微惡心，均未經(jīng)過(guò)特殊處理癥狀緩解，未退出試驗(yàn)。所有患者均未出現(xiàn)癲癇癥狀。

2.4.6發(fā)表偏倚分析：對(duì)10Hz-rTMS改善腦卒中患者FMA水平進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示，分布不完全對(duì)稱(chēng)，表示可能存在潛在的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖4。

圖4 高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激改善腦卒中患者FMA水平漏斗圖

3 討 論

腦卒中后上肢功能障礙患者的康復(fù)以作業(yè)療法、強(qiáng)制運(yùn)動(dòng)、有氧訓(xùn)練、等速肌力訓(xùn)練、拮抗肌力訓(xùn)練、肌肉牽張訓(xùn)練、引導(dǎo)式訓(xùn)練、關(guān)節(jié)松動(dòng)術(shù)、關(guān)節(jié)被動(dòng)等運(yùn)動(dòng)療法為主，但受患者個(gè)體差異、病情復(fù)雜多變的影響，單純運(yùn)動(dòng)康復(fù)很難恢復(fù)患者運(yùn)動(dòng)功能，尤其是上肢精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)難以達(dá)到預(yù)期，導(dǎo)致生活質(zhì)量欠佳。研究已證實(shí)大腦皮層M1區(qū)為上肢運(yùn)動(dòng)的共同通道[27]，一項(xiàng)納入112項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的meta分析[28]證明，中風(fēng)后患側(cè)大腦半球的M1區(qū)興奮性低于未受影響半球和健康大腦的M1區(qū)，通過(guò)10Hz-rTMS刺激患側(cè)大腦半球M1區(qū)可以提高患側(cè)側(cè)半球興奮性，維持雙側(cè)皮層抑制及興奮間的平衡機(jī)制，進(jìn)而恢復(fù)雙側(cè)上肢活動(dòng)的靈敏性，在臨床上具有重要意義。

FMA是按照腦損傷的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)過(guò)程以及腦損傷六階段理論設(shè)計(jì)的，是最早應(yīng)用于腦損傷運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)過(guò)程的評(píng)定的量表[29]；MBI評(píng)定項(xiàng)目包括行走、上下樓梯、進(jìn)食、洗澡、穿衣、控制大小便、用廁、轉(zhuǎn)移、行走、修飾十項(xiàng)內(nèi)容，用來(lái)評(píng)定卒中患者日常生活能力，預(yù)測(cè)未來(lái)恢復(fù)情況的指標(biāo)[30]；MEP是指刺激患者大腦M1區(qū)，通過(guò)記錄對(duì)側(cè)靶肌運(yùn)動(dòng)復(fù)合電位，來(lái)檢查運(yùn)動(dòng)神經(jīng)從皮質(zhì)到肌肉傳遞的完整性和同步性，MEP潛伏期即記錄從刺激開(kāi)始到出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)反應(yīng)的時(shí)間[31]；CMCT是刺激從大腦皮質(zhì)到脊髓α前角神經(jīng)元傳導(dǎo)時(shí)間，即皮質(zhì)潛伏期與脊髓潛伏期之差，當(dāng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路發(fā)生梗死時(shí)，表現(xiàn)為MEP潛伏期延長(zhǎng)，CMCT波幅降低[32]。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，觀察組患者治療后FMA和MBI水平升高，CMCT和MEP潛伏期水平降低，差別均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明10Hz-rMTS可顯著改善腦卒中患者上肢運(yùn)動(dòng)功能，提升患者日常生活能力，加快患者上肢運(yùn)動(dòng)反應(yīng)的靈敏度。納入的指標(biāo)中，患者FMA水平和CMCT水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，對(duì)異質(zhì)性采用敏感性分析，依次剔除15個(gè)研究，其異質(zhì)性變化較小，證明結(jié)果較穩(wěn)健可靠；治療后MBI水平結(jié)果異質(zhì)性低(I2=22%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后MEP潛伏期結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用敏感性分析異質(zhì)性來(lái)源，當(dāng)剔除當(dāng)剔除劉超猛[11]的研究時(shí)，納入研究異質(zhì)性明顯降低(I2=29%)，故采用固定效應(yīng)模型分析，顯示結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源可能是劉超猛[11]的研究缺乏明確的病程時(shí)間，納入研究的男女比例差別過(guò)大，未對(duì)受試者、干預(yù)者和評(píng)價(jià)者施盲等原因造成的，所以更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)是未來(lái)研究的一個(gè)方向。共有6項(xiàng)研究[10～12,20,25,26]報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率僅作描述性分析，共有6人出現(xiàn)不同程度的癥狀，均出現(xiàn)在治療組，均未經(jīng)過(guò)特殊處理癥狀緩解，未退出試驗(yàn)，表明10Hz-rTMS治療卒中后上肢運(yùn)動(dòng)障礙患者的安全性較好。

本研究證實(shí)了10Hz-rTMS刺激患者大腦半球M1區(qū)可明顯改善卒中患者上肢運(yùn)動(dòng)障礙，這與Boonzaier J[33]的研究相一致，作用機(jī)制可能與腦組織缺血適應(yīng)、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)重塑、血管生成或者抗凋亡等分子機(jī)制相關(guān)，Baek A[34]發(fā)現(xiàn)10Hz-rTMS通過(guò)激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和AKT信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制OGD/R損傷細(xì)胞的凋亡，Guo Z[35]研究顯示10Hz-rTMS通過(guò)調(diào)節(jié)患側(cè)皮質(zhì)脊髓束和運(yùn)動(dòng)相關(guān)的灰質(zhì)皮質(zhì)來(lái)達(dá)到改善腦卒中患者的運(yùn)動(dòng)功能。此外，高頻rTMS可通過(guò)調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)下神經(jīng)遞質(zhì)的濃度和分布，改善患者錐體外系功能，國(guó)外研究[36]通過(guò)用改進(jìn)的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)對(duì)小鼠腦內(nèi)27種游離氨基酸和單胺類(lèi)物質(zhì)其代謝物的變化進(jìn)行定量研究，發(fā)現(xiàn)10Hz-rTMS可升高小鼠體內(nèi)多巴胺和5-HA濃度和含量。有研究認(rèn)為，10Hz-rTMS對(duì)卒中后患者上肢功能的恢復(fù)與體內(nèi)多種具有神經(jīng)保護(hù)和組織修復(fù)的基因表達(dá)也是密不可分的，Chang WH[37]指出，10Hz-rTMS通過(guò)影響皮質(zhì)脊髓束的完整性以及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BNDF)基因型的表達(dá)來(lái)改變上肢FMA功能評(píng)分，最新研究[38]顯示，10Hz-rTMS可能通過(guò)MAPK通路加快神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和神經(jīng)元的分化來(lái)緩解腦出血后模型小鼠的肢體癥狀。

本研究局限性體現(xiàn)在以下方面：①文獻(xiàn)納入不夠全面，諸如會(huì)議論文、增刊以及部分灰色文獻(xiàn)無(wú)法獲取，可能造成潛在的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚；②納入的研究樣本量少，文章論證性降低；③納入文獻(xiàn)普遍未對(duì)患者和操作者施盲，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)未遵循分配隱藏原則，會(huì)導(dǎo)致實(shí)施偏倚；④納入研究的觀察時(shí)間從5d至3個(gè)月不等，一方面存在治療效果的偏倚，另一方面遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)未知；⑤納入的研究?jī)H有六篇[10～12,20,25,26]文獻(xiàn)對(duì)是否發(fā)生不良反應(yīng)進(jìn)行報(bào)道說(shuō)明，因此長(zhǎng)期應(yīng)用10Hz-rTMS改善卒中后上肢運(yùn)動(dòng)障礙患者的安全性需要高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)。