甲鈷胺對結(jié)直腸癌患者XELOX方案引起的外周神經(jīng)病變的預(yù)防作用研究

何文廣，陳倩雅，張海良，溫國華，劉小梨

(廣州醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院，廣東 廣州 511300)

結(jié)直腸癌是下消化道常見的惡性腫瘤疾病，是存在于齒狀線至直腸乙狀結(jié)腸等處的腫瘤癌變，呈息肉狀和潰瘍性病灶，除經(jīng)淋巴管、血道轉(zhuǎn)移和局部侵犯，癌細胞還會迅速轉(zhuǎn)移至全身，使患者的病情迅速進展，直接危及患者的生命[1]。對于無手術(shù)治療指征的結(jié)直腸癌患者常采用化療治療，XELOX方案是由奧沙利鉑+卡培他濱組成的雙藥聯(lián)合化療方案，對于結(jié)直腸癌細胞有較好的殺滅作用。但在XELOX方案長期應(yīng)用過程中，由于化療藥物自身的毒性對于神經(jīng)功能的損傷，會導致外周神經(jīng)病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)的發(fā)生[2]。CIPN發(fā)生后患者出現(xiàn)疼痛、肢體麻木、乏力及日?；顒邮芟薜劝Y狀，嚴重者會影響化療方案的正常進行，導致終止化療而影響原發(fā)癌癥疾病的治療效果[3]。因此，在結(jié)直腸癌患者XELOX化療期間應(yīng)密切關(guān)注患者CIPN的發(fā)生情況，并給予相應(yīng)的預(yù)防干預(yù)措施以降低CIPN發(fā)生率對患者十分重要。甲鈷胺是內(nèi)源性維生素B12衍生物，可改善神經(jīng)元傳導作用，既往用于維生素B12缺乏引起的血液、神經(jīng)病變中有良好的治療效果[4]。為此，本研究中以結(jié)直腸癌患者為研究對象，在XELOX方案化療期間給予甲鈷胺輔助治療，觀察其對患者CIPN發(fā)生率的影響，并從神經(jīng)傳導速度、炎癥因子水平、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)發(fā)生率等方面對甲鈷胺的應(yīng)用價值進行綜合評估。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2020年1月至2022年1月廣州醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院收治的76例結(jié)直腸癌患者，根據(jù)隨機數(shù)表法分為觀察組、對照組，各38例。觀察組：男性20例、女性18例，年齡18～70歲，平均(52.11±9.28)歲，癌癥類型：結(jié)腸癌23例、直腸癌15例，TNM腫瘤分期：Ⅱ期21例、Ⅲ期17例，病灶直徑1～4cm，平均(2.87±0.76)cm，體表面積1.5～2.5m2，平均(1.87±0.45)m2；對照組：男性22例、女性16例，年齡18～70歲，平均(51.09±9.21)歲，癌癥類型：結(jié)腸癌18例、直腸癌20例，TNM腫瘤分期：Ⅱ期20例、Ⅲ期18例，病灶直徑1～4cm，平均(2.80±0.72)cm，體表面積1.5～2.5m2，平均(1.95±0.41)m2；組間一般資料比較無差異性(P>0.05)。納入標準：①經(jīng)診斷確診為結(jié)直腸癌，符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020版)》[5]中診斷標準；②均接受化療治療，對XELOX方案治療藥物及甲鈷胺無禁忌癥；③預(yù)計生存周期>6個月；④患者或其家屬對研究內(nèi)容知情；⑤研究方案得到醫(yī)院倫理學委員會批準。排除標準：①伴有原發(fā)性的神經(jīng)病變患者；②未完成完整化療方案的患者；③化療期間出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)終止化療的患者；④評價指標數(shù)據(jù)收集不完整影響療效判斷的患者；⑤中途自愿退出本研究的患者。

1.2方法:對照組以XELOX方案治療，患者在化療周期的第1d以注射用奧沙利鉑(山東新時代藥業(yè)有限公司，規(guī)格：50mg，國藥準字H20133247，批號：P20200120A)+5%葡萄糖注射液中稀釋后靜脈滴注，劑量為130mg/m2，同時患者在化療周期的第1～14d以卡培他濱片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：150mg，國藥準字H20133366，批號：HR200115)口服，劑量為1250mg/m2/次，每日2次，以21d為1個化療周期，連續(xù)化療6個周期。觀察組以甲鈷胺聯(lián)合XELOX方案治療，在化療周期的第1～14d以甲鈷胺片(蘇州愛美津制藥有限公司，規(guī)格：0.5mg，國藥準字H20051774，批號：AM760210)口服，每次0.5mg，每日3次，XELOX化療用藥方案與對照組相同，連續(xù)治療6個化療周期。

1.3評價方法

1.3.1CIPN發(fā)生率比較：CIPN判定標準參照美國癌癥研究所-常見的毒性分級標準(National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria,NCI-CTC)[6]：0級：患者治療期間無相關(guān)癥狀；Ⅰ級：化療期間患者感覺輕微障礙，日?；顒硬挥绊?；Ⅱ級：患者出現(xiàn)感覺缺失、麻木及針刺感，影響患者的日?；顒庸δ?；Ⅲ級：化療期間患者感覺異常障礙并伴有疼痛及功能性損害，嚴重影響日常活動功能；Ⅳ級：患者出現(xiàn)持續(xù)性的感覺異常、感覺障礙，并可能導致功能喪失甚至威脅生命。

1.3.2神經(jīng)傳導速度比較：于患者化療開始前1d、化療結(jié)束后1d采用VikingSelect型神經(jīng)肌電圖儀(美國CareFusion公司)檢測患者的正中神經(jīng)、腓腸神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導速度(SNCV)、運動神經(jīng)傳導速度(MNCV)水平，并進行組間比較。

1.3.3血清學指標水平比較：于患者化療開始前1d、化療結(jié)束后1d采集空腹靜脈血3mL，以DL-6MB型實驗室高速離心機(湖南邁克爾實驗儀器有限公司)對血液樣本進行離心分離，參數(shù)設(shè)置：轉(zhuǎn)速3000rpm、離心時間15min、離心半徑6cm。以酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測Nod樣受體蛋白3(Nod like receptor protein 3,NLRP3)、缺氧誘導因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、B細胞活化因子受體(B cell activating factor receptor,BAFF-R)水平，檢測儀器為PRESA-96 全自動酶標分析儀(杭州普睿博儀器設(shè)備公司)，試劑盒由上海晶抗生物技術(shù)公司提供，將上述血清樣本置于酶標板上，并以試劑盒按同等比例稀釋后作為標準對照，然后將所有樣品在37℃恒溫箱中孵育，45min后在每孔中加入終止液100μL/孔，然后以PBS緩沖液進行沖洗3次，洗滌完成后每孔加入稀釋后的待檢樣品0.1mL于上述已經(jīng)包被的反應(yīng)孔中，并在每孔中加入酶標抗體0.1mL，37℃孵育1h，PBS緩沖液洗滌后加入TMB溶液終止反應(yīng)，以上述酶標儀進行檢測各標記物的表達水平。

1.3.4生活質(zhì)量評分比較：于患者化療開始前1d、化療結(jié)束后1d采用歐洲癌癥治療研究組織生命質(zhì)量測定量表(EORTC QLQ-C30)[7]評估患者的生活質(zhì)量包括軀體、角色、認知、情緒、社會功能等，均以百分制計分，分值與生活質(zhì)量呈正比。

1.3.5不良反應(yīng)發(fā)生率比較：記錄比較兩組患者化療期間嘔吐腹瀉、手足麻木、腎功能減退、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組CIPN發(fā)生率比較:觀察組CIPN的發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組CIPN發(fā)生率比較n(%)

2.2兩組神經(jīng)傳導速度比較:治療前，兩組神經(jīng)傳導速度比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后觀察組正中、腓腸神經(jīng)的SNCV、MNCV均高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組神經(jīng)傳導速度比較

2.3兩組血清學指標水平比較:治療前兩組血清學指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后觀察組NLRP3、HIF-1α、BAFF-R水平均低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血清學指標水平比較

2.4兩組生活質(zhì)量比較:治療前兩組EORTC QLQ-C30評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后觀察組EORTC QLQ-C30評分高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組EORTC QLQ-C30評分比較(分，

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較:觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率15.78%(6/38)，對照組為10.53%(4/38)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較n(%)

3 討 論

CIPN的發(fā)生主要是化療藥物對機體微管蛋白的損傷，特別是神經(jīng)元軸突在內(nèi)的微管穩(wěn)定性受到破壞，另外化療藥物的毒性作用對神經(jīng)元線粒體的損傷作用，導致神經(jīng)元軸索變性、神經(jīng)纖維缺失和脫髓鞘的發(fā)生，進而使得神經(jīng)傳導功能異常而引發(fā)周圍神經(jīng)病變[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，甲鈷胺輔助治療能夠有效降低XELOX治療期間的CIPN發(fā)生率，改善神經(jīng)傳導速度。這是因為甲鈷胺進入機體后可參與到一碳單位循環(huán)過程，并經(jīng)過同型半胱氨酸合成甲硫氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)途徑進入患者的神經(jīng)元細胞器中，可參與腦細胞、脊髓神經(jīng)元胸腺嘧啶核苷的合成過程，增強神經(jīng)元細胞的核酸和蛋白質(zhì)合成，提高機體的神經(jīng)元功能，對神經(jīng)元損傷也有良好的修復(fù)作用[9]。另外，經(jīng)過動物實驗研究表明甲鈷胺還可促進神經(jīng)元軸突運輸功能以及軸突的再生[10]。再者，甲鈷胺可促進髓鞘的磷脂酰膽堿合成，延緩神經(jīng)傳導物質(zhì)的減少，通過提高神經(jīng)纖維興奮恢復(fù)終板電位誘導，改善神經(jīng)傳導速度，恢復(fù)患者正常的神經(jīng)傳導功能[11]。

CIPN的發(fā)生發(fā)展伴隨著多種炎癥指標的異常表達，NLRP3是炎性小體家族中的一員，與炎癥反應(yīng)發(fā)生、血管內(nèi)皮損傷、細胞凋亡等生理過程有關(guān)，在CIPN患者中呈現(xiàn)高表達[12]。HIF-1α在正常生理過程中為低表達，但炎癥反應(yīng)過程中，神經(jīng)元細胞損傷導致傳導功能受損而致相應(yīng)組織的缺氧形成了一個局部低氧的微環(huán)境，進而導致HIF-1α高表達[13]。BAFF-R是腫瘤壞死因子家族中的新成員，能夠與跨膜活化劑、B細胞成熟抗原、鈣調(diào)蛋白等分子蛋白結(jié)合，參與炎癥反應(yīng)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)甲鈷胺的應(yīng)用能夠抑制上述血清學指標水平，得益于甲鈷胺對于受損的神經(jīng)元有較強的修復(fù)作用，減少神經(jīng)元炎癥反應(yīng)的加劇。此外，甲鈷胺的應(yīng)用提高了患者的生活質(zhì)量，這是因為患者CIPN發(fā)生率降低，各項神經(jīng)病變引起的癥狀減少，生活質(zhì)量也隨之提高。觀察組增加甲鈷胺治療，不良反應(yīng)發(fā)生率未有統(tǒng)計學意義的增加，提示該藥的聯(lián)合應(yīng)用不會產(chǎn)生新的嚴重不良反應(yīng)。由于研究時間的限制，本文也存在一定的不足，比如在結(jié)直腸癌患者采用其他化療方案治療，甲鈷胺的應(yīng)用是否也能起到CIPN的預(yù)防作用，在本研究中尚未進行考察，這也是本研究今后需要進一步拓展的方面。

綜上所述，甲鈷胺對結(jié)直腸癌患者XELOX方案CIPN有顯著的預(yù)防作用，能夠降低CIPN發(fā)生率，提高患者周圍神經(jīng)傳導速度，抑制相關(guān)炎癥因子水平，改善患者的生活質(zhì)量，有較高的臨床應(yīng)用價值。