非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型

馬子騫，巫燕芬，魏武斌，李 學(xué)

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中日友好醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029）

2020年全球癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，肺癌目前仍居世界腫瘤死亡率第一位，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占世界全部肺癌患者的85%，而30%～40%的NSCLC患者會(huì)發(fā)生不同程度的骨轉(zhuǎn)移，其中40%～50%的患者在疾病過(guò)程中還會(huì)出現(xiàn)脊髓壓迫、病理性骨折等骨相關(guān)事件（skeletal related events，SREs）[1-6]。骨轉(zhuǎn)移引起的SREs會(huì)影響患者生活質(zhì)量及生存期。有研究表明肺癌骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs后生存期可縮短一半[5]。因此，分析影響SREs發(fā)生的各項(xiàng)危險(xiǎn)因素，建立一個(gè)準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)模型對(duì)臨床診療具有重要意義。故本研究擬建立非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本研究符合世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)《赫爾辛基宣言》中的倫理要求。收集2018年7月至2020年7月中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科收治的105例NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，根據(jù)患者是否發(fā)生SREs，將45例患者列為伴SREs組，60例患者列為不伴SREs組。SREs定義為病理性骨折、脊髓壓迫、骨放療（為控制嚴(yán)重骨痛而采取）、骨手術(shù)（為防治病理性骨折或脊髓壓迫而采?。┘皭盒愿哜}血癥[7]。參考《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[8]并參照所納入患者的臨床資料，最終將臨床中醫(yī)證型分為氣陰兩虛證、陰虛內(nèi)熱證、氣滯血瘀證、脾虛痰濕證、痰瘀互結(jié)證、腎陽(yáng)虛衰證。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）經(jīng)病理診斷確診NSCLC。（2）骨病灶經(jīng)由穿刺活檢或細(xì)胞學(xué)確定為NSCLC骨轉(zhuǎn)移；骨病灶經(jīng)X線平片或X線計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）或核磁共振（nuclear magnetic resonance imaging，MRI）或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography，PETCT）或全身骨顯像檢查確定為NSCLC骨轉(zhuǎn)移。（3）臨床資料和隨訪信息完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）NSCLC以外的病理類(lèi)型；（2）合并其他惡性腫瘤，或合并心、腦、腎等重要臟器病變，或合并血液系統(tǒng)疾病等可能?chē)?yán)重影響生存數(shù)據(jù)的疾??；（3）臨床資料不完整或失訪。

1.4 研究方法收集患者年齡、性別、吸煙情況、病理類(lèi)型、腫瘤部位、腫瘤分期、EGFR敏感基因突變狀態(tài)、東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評(píng)分、骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目及部位、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況、中醫(yī)證型、腫瘤標(biāo)記物等臨床資料，其中腫瘤標(biāo)記物包括癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）。以首次發(fā)生骨相關(guān)事件為主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者一般資料中的計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。使用Cox回歸模型單因素及多因素分析確定影響SREs發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將影響SREs發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素通過(guò)R軟件繪制列線圖，并通過(guò)一致性指數(shù)（concordance index，C-index）、校正曲線及受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）評(píng)估模型的區(qū)分度。以臨床決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）預(yù)測(cè)精度。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料105例NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者中男57例，女48例；年齡35～90歲，中位年齡為66歲；腺癌93例，非腺癌12例；承重骨骨轉(zhuǎn)移70例，非承重骨骨轉(zhuǎn)移35例；從骨轉(zhuǎn)移確診到首次發(fā)生SREs的中位時(shí)間為311 d；最常見(jiàn)的SREs是骨放療，共19例（42.2%，19/45）。與不伴SREs組比較，伴SREs組的ECOG評(píng)分較高，承重骨骨轉(zhuǎn)移比例較高，T分期及N分期較晚（P＜0.05）。（見(jiàn)表1）

表1 兩組患者臨床資料比較（例）

2.2 Cox單因素分析患者性別、吸煙情況、病理類(lèi)型、腫瘤部位、骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、腫瘤標(biāo)記物、中醫(yī)證型差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），年齡、T分期、N分期、EGFR敏感基因突變狀態(tài)、承重骨骨轉(zhuǎn)移與否、ECOG評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見(jiàn)表2）

2.3 Cox多因素分析將年齡、T分期、N分期、EGFR敏感基因突變狀態(tài)、承重骨骨轉(zhuǎn)移與否、ECOG評(píng)分作為自變量進(jìn)行Cox多因素分析。結(jié)果表明，T分期晚、年齡大、ECOG評(píng)分高、承重骨骨轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（見(jiàn)表3）

表3 NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs危險(xiǎn)因素的多因素Cox回歸分析

2.4 列線圖驗(yàn)證使用R軟件納入Cox多因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義意義的變量建立列線圖模型，分析第1年、第3年及第5年NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs的風(fēng)險(xiǎn)。如某患者年齡為70歲（評(píng)分=38）、承重骨骨轉(zhuǎn)移（評(píng)分=82）、ECOG評(píng)分為2分（評(píng)分=50）、T分期為T(mén)4（評(píng)分=70），總評(píng)分=240，對(duì)應(yīng)該患者發(fā)生SREs風(fēng)險(xiǎn)的概率第1年為53%，第3年為80%，第5年為90%。（見(jiàn)圖1）通過(guò)繪制ROC曲線并計(jì)算AUC，第1年、第3年及第5年的AUC分別為0.793、0.849、0.886，C-index整體接近0.8，表明模型有良好的預(yù)測(cè)效能。（見(jiàn)圖2～3）DCA曲線顯示，在很大的閾值范圍內(nèi)使用本研究中的列線圖預(yù)測(cè)NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者第1年、第3年、第5年SREs發(fā)生情況，均可有較好的臨床凈獲益率。（見(jiàn)圖4）校準(zhǔn)曲線顯示校準(zhǔn)度好，表明列線圖預(yù)測(cè)發(fā)生SREs的概率與實(shí)際發(fā)生概率較為一致。（見(jiàn)圖5）

圖1 列線圖對(duì)NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者1年、3年、5年發(fā)生SREs風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)結(jié)果

圖2 列線圖的ROC曲線

圖3 列線圖的一致性指數(shù)

圖4 列線圖的DCA曲線

圖5 列線圖的校正曲線

3 討 論

骨轉(zhuǎn)移是NSCLC的常見(jiàn)并發(fā)癥，目前治療技術(shù)的不斷改進(jìn)使NSCLC患者的生存時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)，故患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移及發(fā)生SREs的風(fēng)險(xiǎn)增加。根據(jù)骨轉(zhuǎn)移病灶的特征性病變，骨轉(zhuǎn)移灶的性質(zhì)可分為成骨性破壞、溶骨性破壞、混合性破壞（既有成骨性破壞又有溶骨性破壞）三類(lèi)，其中NSCLC的骨轉(zhuǎn)移灶主要為溶骨性破壞[9]。肺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的原因，一方面是肺癌細(xì)胞可以直接侵犯胸骨、肋骨、肩胛骨等部位；另一方面是腫瘤細(xì)胞通過(guò)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化從腫瘤基質(zhì)中脫離進(jìn)入循環(huán)后被募集到骨骼上的轉(zhuǎn)移前龕位，釋放可溶性介質(zhì)激活破骨細(xì)胞并抑制成骨細(xì)胞，從而加快骨質(zhì)吸收及破壞骨骼結(jié)構(gòu)，同時(shí)骨基質(zhì)溶解后釋放的細(xì)胞因子又能促使腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步增殖，形成骨骼破壞的惡性循環(huán)，導(dǎo)致病理性骨折、脊髓壓迫等SREs[9-14]。目前《肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專(zhuān)家共識(shí)（2019年版）》[15]建議所有確診為肺癌骨轉(zhuǎn)移的患者使用磷酸鹽類(lèi)藥物治療骨轉(zhuǎn)移，然而由于藥物的不良反應(yīng)及患者發(fā)生SREs的風(fēng)險(xiǎn)不同，目前還沒(méi)有證據(jù)可以確定是否所有骨轉(zhuǎn)移患者都能從磷酸鹽類(lèi)藥物的治療中獲得同樣的益處。因此，建立NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs的準(zhǔn)確風(fēng)險(xiǎn)分層有利于臨床醫(yī)師給予患者個(gè)體化預(yù)防措施。

列線圖是一種適用于回答疾病的診斷或預(yù)后相關(guān)問(wèn)題的預(yù)測(cè)模型，可以將多個(gè)影響因素整合在一起進(jìn)行可視化展示，并通過(guò)具體的分值直觀反映出每個(gè)患者發(fā)生某個(gè)事件的不同概率，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生篩選出高?；颊卟⒔o予相對(duì)應(yīng)的治療方案[16]。TURPIN A等[17]建立的骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型在個(gè)性化預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率方面與實(shí)際骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率具有良好的一致性，可為臨床醫(yī)生診療提供重要參考。李文樂(lè)等[18]研究表明近年來(lái)預(yù)測(cè)模型在幫助醫(yī)生制定治療方案及減輕患者醫(yī)療費(fèi)用等方面發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。

3.1 NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs的危險(xiǎn)因素肺癌骨轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位有脊柱、肋骨、股骨和胸骨，其中最常見(jiàn)的部位是脊柱，占50%[15]。因骨轉(zhuǎn)移造成骨質(zhì)破壞后需要承擔(dān)身體質(zhì)量的承重骨較非承重骨更容易受到損傷，故承重骨骨轉(zhuǎn)移為發(fā)生SREs的危險(xiǎn)因素。伴SREs組中承重骨骨轉(zhuǎn)移有40例（88.89%，40/45），不伴SREs組中承重骨骨轉(zhuǎn)移有30例（50.00%，30/60）。Cox多因素分析顯示，兩組患者承重骨骨轉(zhuǎn)移情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010）。本研究還發(fā)現(xiàn)年齡較大的患者更易于出現(xiàn)SREs，這可能是因?yàn)榛颊叩墓橇侩S著年齡增長(zhǎng)而逐步減少，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率隨之升高。有研究[19]表明男性與女性每10年骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率分別增長(zhǎng)約15%和20%，因而更加容易出現(xiàn)病理性骨折、骨放療等SREs。

SUN J M等[20]研究發(fā)現(xiàn)ECOG≥2分為影響SREs發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另有研究認(rèn)為患者一般狀況差是影響首次SREs發(fā)生的中位時(shí)間危險(xiǎn)因素[21]。這可能與功能狀態(tài)評(píng)分（PS）較差的患者可選擇的治療方案少有關(guān)，且PS較差的患者可能因?yàn)橹委熯^(guò)程中無(wú)法耐受而中斷治療。此外，有研究[22]表明KPS＜70分的患者外周血中CD4+CD25+Treg細(xì)胞水平高于KPS評(píng)分≥70分的患者。CD4+CD25+Treg細(xì)胞能夠誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的凋亡，使免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用降低，從而增加發(fā)生SREs的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在本研究中ECOG評(píng)分高的患者表現(xiàn)出了更高發(fā)生SREs的風(fēng)險(xiǎn)。

腫瘤的TNM分期不僅對(duì)惡性腫瘤的治療和預(yù)后預(yù)測(cè)極其重要，在判斷骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs風(fēng)險(xiǎn)方面也發(fā)揮著不可忽視的作用。淋巴轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的主要途徑之一。由于淋巴系統(tǒng)覆蓋全身，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者通常更容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。N分期晚的患者腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力較強(qiáng)，可增加骨轉(zhuǎn)移及發(fā)生SREs的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中伴SREs組N分期處于N2～N3期者33例（73.33%，33/45），不伴SREs組N2～N3期者31例（51.67%，31/60），但Cox多因素分析顯示兩組N分期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.391）。今后須進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析。有研究[23]表明，T分期越晚發(fā)生骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高，這可能是因?yàn)榉伟┰l(fā)灶大的患者腫瘤負(fù)荷量較大，能夠分泌更多的趨化因子和黏附因子，從而增加腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。故T分期晚的患者更容易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移甚至多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，骨質(zhì)破壞速度更快，從而增加了SREs發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中伴SREs組T分期處于T3～T4期者26例（57.78%，26/45），不伴SREs組T3～T4期者15例（25.00%，15/60）。Cox多因素分析顯示SREs與T分期有著密切的聯(lián)系，表明NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的T分期越晚越容易發(fā)生SREs。

3.2 中醫(yī)證型與SREs發(fā)生的關(guān)系惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移屬中醫(yī)學(xué)中“骨疽”“骨痹”“骨瘤”等范疇。如《靈樞·刺節(jié)真邪》云：“有所結(jié)，深中骨，氣因于骨，骨與氣并，日以益大，則為骨瘤。”《素問(wèn)·長(zhǎng)刺節(jié)論篇》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹?！薄夺t(yī)學(xué)入門(mén)·卷五》記載：“腎主骨，勞傷腎水，不能榮骨而為腫，曰骨瘤?！睔v代醫(yī)家對(duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)不一致。朱良春認(rèn)為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病根本為腎虛精虧，基本病機(jī)為“正虛邪入，搏結(jié)傷骨成瘤”[24]。米明超等[25]認(rèn)為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的核心病機(jī)為正虛邪實(shí)，正虛主要表現(xiàn)為腎虛，邪實(shí)為癌毒、痰瘀、寒凝等，正虛與邪實(shí)互為因果。王祥麒認(rèn)為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移以腎虛為本，并與肝血不足有關(guān)[26]。葛明等[27]認(rèn)為脾腎虧虛為根本，以致痰凝血瘀，久則脈絡(luò)痹阻，從而導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移?？傊?，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的病機(jī)目前多傾向于本虛標(biāo)實(shí)，邪毒乘虛而入，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，氣機(jī)不利，邪毒、瘀血、痰濁膠結(jié)形成積塊。

本研究中伴SREs組患者的中醫(yī)證型以痰瘀互結(jié)證最常見(jiàn)。痰瘀互結(jié)證以邪實(shí)為主，主要病機(jī)為痰凝氣滯，瘀阻脈絡(luò)，痰瘀相互搏結(jié)于骨，久則肌腠腫脹，絡(luò)脈受壓，故該證型的患者更可能出現(xiàn)劇烈持久癌痛、活動(dòng)受限等不適癥狀，從而導(dǎo)致骨放療、脊髓壓迫等骨相關(guān)事件[28]。但本研究通過(guò)Cox單因素分析并未發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證型為NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs的危險(xiǎn)因素（P=0.137），這可能是因?yàn)橹嗅t(yī)證型在臨床上是動(dòng)態(tài)變化的，而本研究收集的研究對(duì)象僅為患者某個(gè)發(fā)展階段的中醫(yī)證型，故可能存在一定的偏差。今后可通過(guò)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步探究NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者不同中醫(yī)證型與SREs的相關(guān)性。

3.3 列線圖的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值本研究對(duì)NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs的危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩選并建立了列線圖預(yù)測(cè)第1年、第3年及第5年NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs的風(fēng)險(xiǎn)。其中不同的年齡、ECOG評(píng)分、T分期、骨轉(zhuǎn)移部位對(duì)應(yīng)各自的分值，相加可獲得出個(gè)體的總分并得出對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)概率。

C-index及ROC曲線可以預(yù)測(cè)列線圖的精確度，且AUC值及C-index值越接近于1，表示預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性越高。本研究通過(guò)繪制ROC曲線計(jì)算AUC，結(jié)果顯示第1年、第3年及第5年的AUC分別為0.793、0.849、0.886，C-index指數(shù)整體接近0.8，表明模型有良好的預(yù)測(cè)效能。此外，本研究通過(guò)繪制DCA曲線評(píng)價(jià)臨床凈獲益率。當(dāng)閾值概率大于10%時(shí)，使用本研究中的列線圖預(yù)測(cè)NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者第1年、第3年、第5年SREs發(fā)生情況并采取相應(yīng)的治療措施，比采用全部治療方案或不采用治療方案具有額外的獲益。

3.4 小結(jié)本研究共納入了105例患者，統(tǒng)計(jì)分析了年齡、性別、吸煙與否、病理類(lèi)型、T分期、N分期、中醫(yī)證型、CEA、NSE、SCC等臨床特征。Cox單因素及多因素分析顯示，T分期晚、年齡大、ECOG評(píng)分高、承重骨骨轉(zhuǎn)移為NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究將這4個(gè)因素對(duì)NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs的影響效能進(jìn)行量化后，建立了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。結(jié)果顯示列線圖的C-index指數(shù)整體接近0.8，第1年、第3年及第5年的AUC分別為0.793、0.849、0.886，校準(zhǔn)曲線具有良好的一致性，DCA曲線也提示使用本研究中的列線圖可取得較好的臨床凈獲益率。結(jié)果表明該列線圖對(duì)于預(yù)測(cè)NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs的風(fēng)險(xiǎn)具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，可為NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)防SREs的發(fā)生提供參考，幫助臨床醫(yī)生對(duì)患者的病情做出準(zhǔn)確評(píng)估和全程管理，從而選擇最適合患者的臨床治療方案，以提高其生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期。但本研究為單中心的回顧性研究，樣本量較小，建立的預(yù)測(cè)模型仍存在一定的局限性，后續(xù)須進(jìn)行大樣本前瞻性的多中心研究來(lái)驗(yàn)證及完善該預(yù)測(cè)模型。