sd-LDL聯(lián)合NT-proBNP對急性STEMI患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后CI-AKI的預(yù)測價值

李 晶 李雨涵 申國旗 鄭 迪 張柏祥 李文華

隨著冠狀動脈介入診療技術(shù)的飛速發(fā)展,隨之而來的是對比劑的廣泛使用所導(dǎo)致的對比劑急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury,CI-AKI)的發(fā)生率逐年上升。 CI-AKI 已經(jīng)成為院內(nèi)獲得性急性腎損傷的第三大原因,一旦發(fā)生CI-AKI,將明顯延長患者住院時間、增加醫(yī)療資源消耗以及增加患者心血管不良事件的發(fā)生率[1,2]。 目前,CI-AKI 的具體發(fā)病機制尚未完全明確,且尚無明確且有效的治療方法,因此早期識別高危人群,對改善PCI 術(shù)后患者預(yù)后具有重要意義。 小而密低密度脂蛋白(small and dense low-density lipoprotein,sd-LDL)與普通的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)比較,具有顆粒小、密度大、電荷少、半衰期長、易于氧化修飾、易于被巨噬細胞識別、吞噬等特點,致動脈粥樣硬化性更強,是心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素[3,4]。 氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)是腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)的裂解產(chǎn)物,是反映心室壁張力的敏感指標(biāo),指南推薦應(yīng)用于心力衰竭的診斷和管理中[5,6]。 另外,腎小球濾過是NT-proBNP 的唯一排泄途徑,這使得NT-proBNP 與腎功能關(guān)系密切[7]。

本研究旨在探討sd-LDL、NT-proBNP 以及二者聯(lián)合對CI-AKI 的預(yù)測價值,從而為臨床早期預(yù)測CI-AKI 提供新線索。

對象與方法

1.研究對象：本研究選取2019年11月～ 2020年12月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院診斷為ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI),并行急診冠狀動脈造影及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)的患者共415 例。 本研究獲得筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)(倫理審批號：XYFY2019-KL098-01),所有研究對象及授權(quán)委托人均簽署知情同意書。 入選標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病時間至就診時間＜12h;②符合2019年中華醫(yī)學(xué)會制定的《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中的STEMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];③行急診冠狀動脈造影及PCI。 STEMI 的初步診斷的定義：具有典型的缺血性胸痛,持續(xù)超過20min,血清心肌壞死標(biāo)志物濃度升高并有動態(tài)演變,心電圖具有典型的ST 段抬高的一類急性心肌梗死。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有惡性腫瘤、肝功能不全(轉(zhuǎn)氨酶大于上限3 倍以上)、甲狀腺功能異常、免疫性疾病和感染性疾病;②入選前2 周進行CT、磁共振或其他需要應(yīng)用對比劑的檢查;③術(shù)前48h 或術(shù)后72h 內(nèi)使用腎毒性藥物;④合并嚴重慢性心力衰竭[紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級≥3 級]不能平臥24h 及以上,嚴重心臟瓣膜型疾病及血流動力學(xué)不穩(wěn)定;⑤既往有慢性腎小球腎炎、腎病綜合征、糖尿病腎病以及慢性腎功能不全病史者;⑥術(shù)前30 天有創(chuàng)傷史或手術(shù)史;⑦PCI 前后臨床資料不完整。

2.研究方法：所有患者PCI 前采取靜脈血標(biāo)本完善實驗室檢查,檢查包括血常規(guī)、血脂(sd-LDL)、生化、NT-proBNP,PCI 術(shù)后48 ～72h 再次采集靜脈血標(biāo)本檢測患者的腎功能。 患者所有血標(biāo)本均在筆者醫(yī)院實驗室進行檢測。 所有患者入院時均予阿司匹林(負荷劑量,300mg)和替格瑞洛(180mg),隨后每日給予阿司匹林(100mg/d)和替格瑞洛(180mg/d)。冠狀動脈介入治療均由有經(jīng)驗的心臟介入醫(yī)生遵照當(dāng)前指南進行支架植入術(shù)或單純球囊擴張等操作。所有患者在術(shù)中都選用低滲非離子型的碘海醇(揚子江制藥集團),滲透濃度為800mOsm/kg。 所有患者于PCI 術(shù)后12h 內(nèi)以1ml/(kg·h) 的速率靜脈滴注0.9% NaCl 注射液進行水化治療。 將所有患者按sd-LDL 的中位數(shù)0.83mmol/L 分為低sd-LDL 組(sd-LDL ＜0.83mmol/L)及高sd-LDL 組(sd-LDL≥0.83mmol/L); 按 NT-proBNP 的中位數(shù)1686.81pg/ml 分為高NT-proBNP 組(NT-proBNP＜1686.81pg/ml)及低NT-proBNP 組(NT-proBNP≥1686.81pg/ml),進一步劃分為低風(fēng)險組(低sd-LDL +低NT-proBNP)、中風(fēng)險組(低sd-LDL + 高NT-proBNP 或高sd-LDL +低NT-proBNP)和高風(fēng)險組(高sd-LDL + 高NT-proBNP),比較其術(shù)后CI-AKI 的發(fā)生率差異。

3.定義：CI-AKI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：排除其他可能引起腎損害的原因,應(yīng)用造影劑后48 ～72h 內(nèi)血清肌酐水平較基線增加0.5mg/dl(44.2μmol/L)或相對值升高25%。 根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn),將患者按是否發(fā)生CI-AKI,分為CI-AKI 組(n=71)和非CI-AKI 組(n=344)。 腎小球濾過率估算值(eGFR)采用簡化MDRD公式[10]進行計算：eGFR[ml/(min·1.73m2)] =186 ×Scr(mg/dl)-1.154×年齡-0.203×(0.79 女性)。

4.統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。 計量資料均做正態(tài)性檢驗,服從正態(tài)分布的連續(xù)性變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,兩組間差異比較采用t檢驗。 不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(Q1,Q3)]表示,兩組間差異比較采用Mann-WhitneyU檢驗。 計數(shù)資料及分類變量以例數(shù)(百分比)[n(%)]表示,兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗;采用Logistic回歸分析對CI-AKI 的危險因素進行評估,以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 使用ROC 曲線分析確定各指標(biāo)對STEMI 患者行急診PCI 后發(fā)生CI-AKI 的預(yù)測價值。 繪制ROC 曲線及Delong檢驗,分析sd-LDL、NT-proBNP 以及兩者聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測發(fā)生CI-AKI 的效能。

結(jié) 果

1.一般資料比較：本研究共納入415 例患者,其中男性患者324 例(78.1%),患者平均年齡為62.70 ±12.92 歲,高血壓患者174 例(41.9%),糖尿病患者127 例(30.6%),吸煙患者178 例(42.9%),急診PCI 成功率為97.6%,術(shù)后共71 例(17.10 %)患者發(fā)生CI-AKI。

2.不同危險等級CI-AKI 的發(fā)生率比較：本研究結(jié)果顯示,低sd-LDL 組、高sd-LDL 組CI-AKI的發(fā)生率分別為6.7%、27.5%,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=31.668,P＜0.001)。 低NT-proBNP組、高NT-proBNP 組CI-AKI 的發(fā)生率分別為7.2%、27.1%,兩組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=28.802,P＜0.001)。 不同風(fēng)險等級組別CI-AKI 發(fā)生率比較,低風(fēng)險組、中風(fēng)險組及高風(fēng)險組CI-AKI的發(fā)生率分別為5.0% (5/100)、8.8% (19/216)、47.5%(47/99),組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=85.234,P＜0.001)。

3.CI-AKI 組與非CI-AKI 組患者的基本臨床資料比較：本研究CI-AKI 組71 例,非CI-AKI 組344 例。 兩組基本臨床資料在糖尿病方面比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),其余一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05),詳見表1。

表1 CI-AKI 組與非CI-AKI 組患者的基本臨床資料比較[n(%),±s,M(Q1,Q3)]

表1 CI-AKI 組與非CI-AKI 組患者的基本臨床資料比較[n(%),±s,M(Q1,Q3)]

ACEI/ARB.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑;CCB.鈣通道阻滯劑

項目非CI-AKI 組(n =344)CI-AKI 組(n =71)χ2 /tP年齡(歲)62.72 ±12.90 62.61 ±13.12 0.0680.946男性271(78.8)53(74.6)0.5870.444高血壓144(41.9)30(42.3)0.0040.951糖尿病94(27.3)33(46.5)10.166 ＜0.001心房顫動42(12.2)8(11.3)0.0490.824吸煙145(42.2)33(46.5)0.4500.502收縮壓(mmHg)126.78 ±20.90 127.82 ±22.56 0.3750.708舒張壓(mmHg)78.31 ±14.22 79.61 ±14.87 0.6910.490急診PCI 成功率335(97.4)70(98.6)0.3650.546心臟驟停后復(fù)蘇2(0.6)1(1.4)0.5610.454術(shù)后院內(nèi)不良事件10(2.9)2(2.8)0.0020.967對比劑用量＞100ml95(27.6)16(22.5)0.7750.379用藥情況β 受體阻滯劑280(81.4)60(84.5)0.3850.535 ACEI/ARB226(65.7)51(71.8)0.9970.318 CCB40(11.6)6(8.5)0.6030.438利尿劑158(45.9)35(49.3)0.2680.605他汀類319(92.7)65(91.5)0.1190.73 PCSK-9 抑制劑21(6.1)4(5.6)0.0230.879低分子肝素187(54.4)30(42.3)0.2810.583硝酸酯類250(72.7)49(69.0)0.3920.531血管病變特征左主干2(0.6)1(1.4)0.0230.879前降支160(46.5)37(52.1)0.7400.390回旋支83(24.1)18(25.4)0.0480.827右冠脈92(26.7)17(23.9)0.2380.625多支血管病變202(58.7)46(64.8)0.9010.342支架數(shù)量1 個253(73.5)51(71.8)0.0880.766≥2 個43(12.5)10(14.1)0.1330.716單純球囊擴張39(11.3)9(12.7)0.1030.748

4.CI-AKI 組與非CI-AKI 組患者的實驗室資料比較：比較兩組研究對象的術(shù)前實驗室指標(biāo),兩組在sd-LDL、lnNT-proBNP、肌酐、eGFR、NLR 方面比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),詳見表2。

表2 CI-AKI 組與非CI-AKI 組術(shù)前實驗室數(shù)據(jù)比較[n(%),±s,M(Q1,Q3)]

表2 CI-AKI 組與非CI-AKI 組術(shù)前實驗室數(shù)據(jù)比較[n(%),±s,M(Q1,Q3)]

eGFR.估算腎小球濾過率;HDL-C.高密度脂蛋白膽固醇;LDL-C.低密度脂蛋白膽固醇;Lp(a).脂蛋白a;Hs-CRP.超敏C 反應(yīng)蛋白;NLR.中性粒細胞/淋巴細胞比值;lnNT-proBNP.氨基末端腦鈉肽前體的自然對數(shù)值

項目非CI-AKI 組(n =344)CI-AKI 組(n =71)t/zP尿素(mmol/L)5.74 ±1.985.60 ±2.080.5450.586肌酐(μmol/L)67.35 ±15.6275.96 ±18.97-4.069＜0.001胱抑素C(mg/L)1.06 ±0.351.05 ±0.400.2350.815血尿酸(μmol/L)318.97 ±92.38307.13 ±87.430.9920.322 eGFR[ml/(min·1.73m2)]119.72 ±33.42104.14 ±33.783.572＜0.001甘油三酯(mmol/L)1.20(0.88,1.70)1.26(0.90,1.92)-0.8390.401總膽固醇(mmol/L)4.28 ±0.994.26 ±0.990.0860.931 HDL-C(mmol/L)0.97(0.82,1.13)1.01(0.82,1.16)-0.5060.613 LDL-C(mmol/L)2.61 ±0.812.60 ±0.800.0810.936 Lp(a)(nmol/L)210.00(143.25,339.75)252.00(158.00,359.00)-1.5900.112 sd-LDL(mmol/L)0.78(0.56,1.07)1.27(0.90,1.63)-6.389＜0.001總膽紅素(μmol/L)15.10(10.53,20.55)15.30(10.10,19.80)-0.0490.961直接膽紅素(μmol/L)5.35(3.80,7.30)5.50(4.20,7.10)-0.1100.913白蛋白(g/L)39.42 ±5.0838.67 ±5.571.1190.264 Hs-CRP4.75(2.00,15.00)4.70(2.50,14.10)-0.1310.896單核細胞計數(shù)(×109 /L)0.50(0.38,0.66)0.48(0.34,0.64)-1.0840.278中性粒細胞計數(shù)(×109 /L)6.93(5.27,9.00)8.36(6.73,10.47)-3.886＜0.001淋巴細胞計數(shù)(×109 /L)1.10(0.70,1.40)1.30(1.00,1.90)-3.316＜0.001紅細胞分布寬度(%)12.70(12.30,13.48)12.80(12.20,13.10)-1.0140.310 NLR4.90(3.17,8.06)8.35(5.04,11.76)-5.139＜0.001紅細胞分布寬度(%)12.70(12.30,13.48)12.80(12.20,13.10)-1.0140.310血小板分布寬度(%)15.86 ±1.5515.81 ±1.440.2640.792 lnNT-proBNP7.11 ±1.178.09 ±0.90-7.899＜0.001

5.CI-AKI 危險因素的Logistic回歸分析：以是否發(fā)生CI-AKI 作為因變量,將在單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,sd-LDL、lnNT-proBNP、NLR 是影響CI-AKI 的獨立危險因素,eGFR 為保護因素,詳見表3。

表3 STEMI 患者急診PCI 后CI-AKI 影響因素的Logistic 回歸分析

6.sd-LDL、NT-proBNP 以及二者聯(lián)合預(yù)測CI-AKI 臨床價值的 ROC 曲線： sd-LDL ＞1.215mmol/L 時預(yù)測CI-AKI 的ROC 曲線下面積(AUC) 為 0.741 (95% CI： 0.679 ～0.803,P＜0.001),敏感度為62.0%,特異性為80.8%;NT-proBNP ＞1249.00pg/ml 時預(yù)測CI-AKI 的AUC 為0.728(95% CI：0.673 ～0.784,P＜0.001),敏感度為91.5%,特異性為45.6%。 二者聯(lián)合預(yù)測CI-AKI的AUC 為 0.791 (95% CI：0.736 ～0.846,P＜0.001),敏感度為84.5%,特異性為64.5%,詳見表4、圖1。 使用Delong檢驗進一步比較3 組ROC 曲線下面積顯示,sd-LDL 與NT-proBNP 之間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,sd-LDL 與聯(lián)合比較和NT-proBNP 與聯(lián)合比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 sd-LDL(AUC =0.741) vs NT-proBNP(AUC =0.728),z=0.288,P= 0.773,sd-LDL(AUC = 0.741) vs sd-LDL +NT-proBNP(AUC =0.791),z=-2.426,P=0.015,NT-proBNP(AUC = 0.728) vs sd-LDL +NT-proBNP(AUC =0.791),z=-2.113,P=0.035。

圖1 sd-LDL、NT-proBNP 及二者聯(lián)合對CI-AKI預(yù)測價值的ROC 曲線

表4 sd-LDL、NT-proBNP 以及二者聯(lián)合診斷CI-AKI 的ROC 曲線分析

討 論

本研究結(jié)果提示,STEMI 患者即使術(shù)后常規(guī)進行水化預(yù)防,PCI 后CI-AKI 的發(fā)生率仍高達17.1%,因此臨床早期識別CI-AKI 高危患者成為預(yù)防CI-AKI 發(fā)生的關(guān)鍵。 根據(jù)既往研究發(fā)現(xiàn),sd-LDL 及NT-proBNP 均與CI-AKI 的發(fā)生具有一定的相關(guān)性,但將sd-LDL 與NT-proBNP 聯(lián)合對STEMI 患者急診PCI 術(shù)后CI-AKI 的預(yù)測價值的相關(guān)研究尚未見報道[11～13]。 基于此,本研究將以上指標(biāo)進行聯(lián)合,探討其對于CI-AKI 的預(yù)測價值。

CI-AKI 的發(fā)生機制與腎髓質(zhì)缺氧、對比劑的直接毒性作用、氧化應(yīng)激、細胞凋亡、免疫/炎癥和表觀遺傳調(diào)節(jié)有關(guān)[14]。 他汀類藥物通過抗炎、抗氧化和抗凋亡機制對有CI-AKI 風(fēng)險的患者有保護作用[15]。 隨著多項研究的深入開展,“脂質(zhì)腎毒性”概念越來越受到重視[16]。 與普通的LDL 比較,sd-LDL 具有與脂蛋白受體結(jié)合力低、半衰期長、易于被氧化修飾、易于被巨噬細胞識別、吞噬等特點。 sd-LDL 本身抗氧化維生素含量較少,容易被氧化修飾,修飾后的sd-LDL 不易被腎小球上皮細胞及系膜細胞表面的脂蛋白受體識別,與脂蛋白受體結(jié)合能力下降,停留在循環(huán)中的時間延長,導(dǎo)致脂蛋白在系膜區(qū)和腎小球基膜沉積,從而刺激細胞外基質(zhì)合成。 sd-LDL 還可誘發(fā)血管內(nèi)皮細胞損傷導(dǎo)致功能障礙,促進內(nèi)皮細胞促凝活性的表達及腎小球內(nèi)纖維沉積,產(chǎn)生纖溶酶原激活物抑制因子1 及收縮血管的血栓素A2,同時干擾血管舒張劑NO 的合成,破壞NO 依賴性血管舒張反應(yīng),影響腎血管收縮及舒張,使腎小球壓力升高,進一步損傷內(nèi)皮細胞。 細胞因子的釋放促進了系膜細胞增殖和腎小球硬化[17]。

研究表明,單核細胞和巨噬細胞攝取脂蛋白后進一步轉(zhuǎn)化為泡沫細胞,活性氧、中性蛋白酶、溶酶體酶和其他蛋白酶釋放入血,進一步參與動脈粥樣硬化的形成和腎小球硬化的進展[18]。 此外,泡沫細胞產(chǎn)生趨化蛋白,更多炎性細胞被趨化、吸引,并參與炎性浸潤[19]。 同時,氧化修飾后的sd-LDL 還能直接刺激腎小球旁細胞合成和釋放腎素,導(dǎo)致血管緊張素-Ⅱ(AT-Ⅱ)的合成增加。 AT-Ⅱ使氧化應(yīng)激進一步失衡,線粒體中ROS 合成增加,放大氧化應(yīng)激反應(yīng),促進腎小管上皮細胞和內(nèi)皮細胞的凋亡和功能障礙[20]。 國內(nèi)目前鮮見有sd-LDL 與CI-AKI 關(guān)系的報道。 本研究結(jié)果顯示,高sd-LDL 組CI-AKI 的發(fā)生率顯著高于低sd-LDL 組(27.5% vs 6.7%),進一步行Logistic回歸分析顯示, sd-LDL 是CI-AKI 的獨立危險因素。 繪制sd-LDL 對CI-AKI 預(yù)測價值的ROC 曲線,結(jié)果顯示, AUC 為0.741,敏感度為62.0%,特異性為80.8%,與本課題組既往研究結(jié)果一致[12]。 因此,對于STEMI 同時合并高水平sd-LDL 的患者術(shù)前要高度警惕CI-AKI 的發(fā)生。

NT-proBNP 具有半衰期長,體外穩(wěn)定性強,重復(fù)性良好,代謝途徑單一等特點,因此常用于診斷和評估心力衰竭和急性冠狀動脈綜合征的風(fēng)險[21]。 研究顯示,NT-proBNP 可作為反映心臟、腎臟功能的生物學(xué)指標(biāo)[22]。 血清NT-proBNP 水平較BNP 更能反映早期腎臟功能變化,腎功能不全的患者NT-proBNP 水平明顯高于正常人[23]。 近年來,有報道顯示,NT-proBNP 可作為PCI 術(shù)后發(fā)生CI-AKI 的預(yù)測指標(biāo)[11,13]。 目前,NT-proBNP 導(dǎo)致CI-AKI 的機制仍不明確,可能由于當(dāng)人體血管內(nèi)注入一定體積的對比劑后,心臟容量負荷增加,導(dǎo)致NT-proBNP合成增多,從而抑制心肌收縮,降低心排出量,進而影響腎臟血流動力學(xué),導(dǎo)致CI-AKI。 本研究中Logistic回歸分析顯示,lnNT-proBNP 是CI-AKI 的獨立危險因素。

本研究發(fā)現(xiàn),sd-LDL 聯(lián)合NT-proBNP 可以提高對STEMI 患者急診PCI 術(shù)后CI-AKI 的預(yù)測價值,結(jié)果顯示,sd-LDL 聯(lián)合NT-proBNP 預(yù)測CI-AKI 的AUC 為0.791,敏感度為84.5%,特異性為64.5%。 二者聯(lián)合的AUC 更高,顯示出二者聯(lián)合優(yōu)于單一指標(biāo)對CI-AKI 的預(yù)測價值。

綜上所述,術(shù)前高水平的sd-LDL、NT-proBNP是接受急診PCI 治療的STEMI 患者術(shù)后發(fā)生CI-AKI 的獨立危險因素。 兩者聯(lián)合可提高對STEMI 患者急診PCI 術(shù)后CI-AKI 的預(yù)測價值。