基于傾向性評分匹配評價(jià)PBD對PD術(shù)后并發(fā)癥的影響

周世波 譚 震 韓 麗 周黎晨 吉 華 唐 政 趙治戎 戴睿武

低位惡性梗阻性黃疸是壺腹周圍癌及胰頭癌引起膽管梗阻所致的一種惡性臨床癥狀,進(jìn)行性的膽汁淤積可引起膽汁淤積性肝硬化、亞急性肝衰竭等局部肝臟病理變化,以及營養(yǎng)不良、膽管感染等全身多器官功能障礙[1]。 目前胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy,PD)仍是壺腹周圍癌和胰頭癌的首選治療方式。 雖然手術(shù)技術(shù)和圍術(shù)期管理的優(yōu)化使PD 在大中型醫(yī)院逐步普及,但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率仍高達(dá)50% ～60%[2,3]。 有研究指出,梗阻性黃疸與PD 術(shù)后并發(fā)癥存在相關(guān)性,術(shù)前膽管引流(preoperative biliary drainage,PBD)可緩解膽管梗阻所致?lián)p害,改善機(jī)體免疫、營養(yǎng)等狀況,是術(shù)前改善惡性梗阻性黃疸的有效治療方法[1]。

但目前低位惡性梗阻性黃疸PD 術(shù)前行PBD 的必要性仍存爭議。 有研究者認(rèn)為,經(jīng)皮穿刺引流和內(nèi)鏡下放置引流可引起膽管炎、胰腺炎等并發(fā)癥,可能延誤手術(shù)時(shí)機(jī),增加并發(fā)癥的發(fā)生[4]。 也有研究者提出,PBD 可緩解黃疸同時(shí)改善免疫功能,降低PD術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生,改善預(yù)后[5]。 針對目前關(guān)于PBD對于PD 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生及死亡的影響爭議,筆者查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),部分研究為回顧性研究,組間數(shù)據(jù)存在均衡差異,PBD 組患者膽紅素水平高于非PBD 組,術(shù)后預(yù)后可能受此影響,故很難評判PBD 本身的利弊[6,7]。

因此,筆者采用傾向性評分匹配(propensity score matching, PSM)減少研究過程中混雜因素的干擾,提高組間各變量的均衡性,調(diào)整混雜變量并減少選擇偏倚[8]。 本研究旨在分析筆者醫(yī)院行PD 手術(shù)的低位惡性梗阻性黃疸患者臨床病理因素與術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)性,同時(shí)基于PSM 分析PBD 對低位惡性梗阻性黃疸患者PD 術(shù)后并發(fā)癥的影響。

對象與方法

1.研究對象：收集2013年1月～2020年1月于中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍普外中心行胰十二指腸切除術(shù)的所有連續(xù)病例臨床資料。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前肝功能、CT、MRI、EUS 等實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查依據(jù)提示為因壺腹周圍或胰頭惡性腫瘤病變導(dǎo)致惡性梗阻性黃疸;②于筆者醫(yī)院行PD 手術(shù)。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18 歲或者＞80 歲;②術(shù)后病理證實(shí)為良性病變;③入院前已行PBD;④入院血清總膽紅素＜85.5μmol/L;⑤新輔助化療;⑥術(shù)后失訪。 本研究方案通過中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批(倫理審批號：2021EC2-26),所有患者均簽署知情同意書。

2.術(shù)前指標(biāo)：年齡、性別、BMI、合并癥等。 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括血清總膽紅素(total bilirubin,TBil)、白蛋白(albumin,Alb)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,γ-GT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio, INR) 和凝血酶時(shí)間(thrombin time,TT)等。

3.手術(shù)相關(guān)指標(biāo)：手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)長、術(shù)中出血量等。 此外,腫瘤部位、分化程度、TNM 分期、神經(jīng)侵犯、脈管侵犯等也包括在內(nèi)。

4.術(shù)后情況：術(shù)后并發(fā)癥參照2016年國際胰腺外科研究小組相關(guān)共識和我國2017 版《胰腺術(shù)后外科常見并發(fā)癥診治及預(yù)防的專家共識》定義,并根據(jù)Clavien-Dindo 分級系統(tǒng)進(jìn)行分級[9,10]。

5.PBD 標(biāo)準(zhǔn)、方式及手術(shù)時(shí)機(jī)：PBD 標(biāo)準(zhǔn)及手術(shù)時(shí)機(jī)均沿用筆者中心田伏洲教授前期研究提出的標(biāo)準(zhǔn)[11]：減黃指標(biāo)=年齡(歲) × 3 + 總膽紅素水平(μmol/L),若減黃指標(biāo)＞450,則進(jìn)行術(shù)前PBD。 滿足PBD 標(biāo)準(zhǔn)者根據(jù)血清總膽紅素下降情況決定手術(shù)時(shí)機(jī),即只要血清總膽紅素連續(xù)2 周下降速度＞30%即進(jìn)行手術(shù)。 PBD 方式采用經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangial drainage,PTCD)。不滿足PBD 標(biāo)準(zhǔn)的患者入院后完善術(shù)前準(zhǔn)備后早期行手術(shù)。

6.PD 手術(shù)方法：手術(shù)均由本中心經(jīng)驗(yàn)豐富的同一外科手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成,所有患者均采用標(biāo)準(zhǔn)的PD 手術(shù)。 消化道重建：均行胰管空腸黏膜端側(cè)吻合;距胰腸吻合口約10cm 做膽管-空腸端側(cè)吻合;在距膽管空腸吻合口下方約40cm 處做胃空腸側(cè)側(cè)吻合。

7.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 采用PSM 傾向性評分匹配均衡PBD 組和非PBD 組的混雜偏倚,以年齡、BMI、入院總膽紅素等協(xié)變量為自變量,以是否行PBD 為因變量構(gòu)建模型,卡鉗值為0.1,采用1∶1進(jìn)行匹配。 計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比) [n(%) ]表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間對比采用t檢驗(yàn),以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。 不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M (Q1,Q3)]表示,采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。單因素和多因素Logistic回歸分析確定術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)或保護(hù)因素,以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.PSM 前后一般情況：共收集271 例PD 手術(shù)病例,排除5 例術(shù)后病理為良性病變,10 例臨床資料不全,5 例外院行PBD 及89 例入院血清總膽紅素＜85.5μmol/L。 最后納入162 例,其中非PBD 組87 例,PBD 組75 例(圖1)。 PSM 匹配前兩組入院總膽紅素、腫瘤位置比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。 PSM 進(jìn)行匹配后共有47 對匹配成功,匹配后兩組各基線指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05,圖1、表1)。

表1 PSM 前、后一般情況[n(%),±s,M(Q1,Q3)]

表1 PSM 前、后一般情況[n(%),±s,M(Q1,Q3)]

項(xiàng)目PSM 前PSM 后非PBD 組(n =87)PBD 組(n =75)P 非PBD 組(n =47)PBD 組(n =47)P年齡(歲)57.77 ±8.5959.60 ±8.900.1959.21 ±7.4759.23 ±9.230.99性別0.560.40男性53(60.9)49(65.3)25(53.2)29(61.7)女性34(39.1)26(34.7)22(46.8)18(38.3)BMI(kg/m2)22.38 ±2.5022.54 ±3.190.7223.03 ±2.5122.89 ±3.130.81合并癥高血壓14(16.1)19(25.3)0.159(19.1)10(21.3)0.80糖尿病9(10.3)12(16.0)0.294(8.5)7(14.9)0.34 ASA 分級0.190.24Ⅰ級2(2.3)3(4.0)1(2.1)2(4.3)Ⅱ級73(83.9)54(72.0)40(85.1)33(70.2)Ⅲ級12(13.8)18(24.0)6(12.8)12(25.5)實(shí)驗(yàn)室檢查Hb(g/L)128.00(114.00,139.00) 127.00(117.00,140.00)0.72122.00(113.00,139.00) 127.00(113.00,139.00)0.94 TBil(μmol/L) 172.00(131.40,214.73) 246.00(174.60,335.20)＜0.001195.77 ±62.52202.09 ±66.650.64 ALT(IU/L)236.70(131.50,332.50) 195.20(122.90,341.60)0.44217.30(140.60,307.50) 195.20(137.10,350.20)0.71 AST(IU/L)141.40(90.40,213.10)134.50(76.10,212.70)0.51132.10(76.50,209.40)139.80(98.70,235.00)0.40 Alb(g/L)40.20 ±3.5239.81 ±4.510.5440.00(37.42,42.80)40.05(37.64,42.60)0.88 γ-GT(IU/L) 820.50(418.40,1291.00) 914.90(573.30,1360.40)0.62746.90(424.00,1257.10) 956.00(576.30,1488.10) 0.21 ALP(IU/L)513.90(369.00,721.80) 549.40(389.30,804.20)0.50500.50(343.60,678.60) 573.90(398.60,790.90)0.16 INR0.96(0.91,1.03)0.94(0.89,0.99)0.090.95(0.91,1.02)0.93(0.89,0.99)0.45 FIB(g/L)3.47(2.97,4.15)3.43(2.98,4.06)0.783.47(2.82,4.15)3.43(2.98,4.11)0.33 APTT(s)26.10(24.70,29.30)26.30(24.40,29.00)0.8026.10(24.30,28.40)26.30(23.90,28.30)0.89 TT(s)18.90(18.20,20.00)18.90(18.10,20.30)0.8519.15 ±0.2319.03 ±0.180.68腫瘤位置0.010.46膽管下段29(33.3)40(53.3)20(42.6)21(44.7)壺腹部38(43.7)17(22.7)18(38.3)13(27.7)胰頭20(23.0)18(24.0)9(19.1)13(27.7)

圖1 篩選并納入患者流程圖

2.術(shù)中及病理指標(biāo)比較：PBD 組與非PBD 組在手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中是否輸血、TNM 分期及腫瘤分化程度等方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05,表2)。

表2 術(shù)中及病理相關(guān)指標(biāo)比較[n(%),M(Q1,Q3)]

3.術(shù)后預(yù)后：非PBD 組中36 例(76.6%)出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥,PBD 組僅18 例(38.3%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。 非PBD 組的中位術(shù)后住院時(shí)間較PBD 組長(P=0.01)。 而在膽瘺、臨床相關(guān)胰瘺、乳糜瘺、胃排空延遲、腹腔內(nèi)感染、肺部感染、中位總住院時(shí)間、SICU 時(shí)間、總住院費(fèi)用、90 天再入院率及圍術(shù)期病死率等方面比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05,表3)。

表3 術(shù)后相關(guān)指標(biāo)比較[n(%),M(Q1,Q3)]

4.術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素或保護(hù)因素分析：單因素Logistic回歸分析顯示白蛋白、堿性磷酸酶、PBD 可能與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生具有相關(guān)性(P＜0.1,表4)。將3 個(gè)變量納入二元Logistic回歸進(jìn)行多因素分析,結(jié)果表明,僅PBD(OR =0.20,95% CI：0.08 ～0.51,P=0.001)是PD 術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立保護(hù)因素。

表4 影響術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)變量單因素及多因素Logistic 回歸分析

討 論

PD 作為可切除胰頭癌和壺腹部周圍癌的根治性手術(shù)方式,其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率一直居高不下[2,12]。已有研究證實(shí),PBD 可以改善惡性梗阻性黃疸所致的機(jī)體損害,降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),降低PD 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率[13]。 但亦有研究顯示,PBD 對術(shù)后預(yù)后無益, 且可能會(huì)引起胰腺炎、 膽管炎等并發(fā)癥[14,15]。 目前PBD 在惡性梗阻性黃疸患者中的應(yīng)用仍存較大爭議,因此本研究結(jié)合筆者中心近年來行PD 手術(shù)患者的臨床資料,基于PSM 法均衡組間差異,評估PBD 對低位惡性梗阻性黃疸PD 術(shù)后并發(fā)癥的影響。

本研究結(jié)果顯示,低位惡性梗阻性黃疸患者PD術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率為57.45%,與既往研究報(bào)道一致[2,16]。 本研究中PBD 組術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于非PBD 組,Harsha 等[17]進(jìn)行的Meta 分析也顯示,PBD 組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于直接手術(shù)組。 然而,Van Der Gaag 等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究將膽紅素在40 ～250μmol/L 之間的202 例患者分為PBD 組和早期手術(shù)組,兩組患者手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 而近年來Shen 等[13]的一項(xiàng)針對血清總膽紅素＞250μmol/L 的低位惡性梗阻性黃疸患者的研究表明,PBD 可以降低梗阻性黃疸術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。 既往不同中心研究結(jié)果差異可能是因?yàn)檫x擇偏倚,如醫(yī)院容量、黃疸程度、年齡等的不同影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。 此外,本研究中兩組患者在手術(shù)時(shí)長、術(shù)中出血量、是否術(shù)中輸血等方面無明顯差異,這與其他中心的報(bào)道相似[6, 19]。

通過比較兩組其他術(shù)后預(yù)后指標(biāo)可見,PBD 組的術(shù)后住院時(shí)間明顯縮短,這可能與PBD 改善患者術(shù)前營養(yǎng)狀況,加速術(shù)后病情恢復(fù)有關(guān)。 兩組患者住SICU 時(shí)間、總住院費(fèi)用、90 天再住院率、圍術(shù)期病死率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這表明PBD 并不增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、短期再住院及病死率等。 李剛等[20]回顧性分析112 例低位惡性梗阻性黃疸臨床資料發(fā)現(xiàn),PBD 可有效改善患者術(shù)前肝功能相關(guān)指標(biāo),加快術(shù)后恢復(fù),縮短術(shù)后住院時(shí)間,本研究結(jié)果與之相吻合。此外,筆者通過單因素和多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),僅PBD 是低位惡性梗阻性黃疸患者PD 術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立保護(hù)因素。 這也再次驗(yàn)證了PBD 可以使低位惡性梗阻性黃疸患者獲益。

本研究也存在以下的不足：①本研究為單中心回顧性研究,雖然筆者已經(jīng)采用PSM 盡量控制組間混雜因素,但仍需大樣本或前瞻性研究證實(shí);②本研究未隨訪長期預(yù)后,缺乏腫瘤復(fù)發(fā)及相關(guān)的生存分析,仍需進(jìn)一步評估PBD 對PD 術(shù)后長期預(yù)后的影響。

綜上所述,PBD 可降低低位惡性梗阻性黃疸患者PD 術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率,縮短術(shù)后住院時(shí)間,并不增加手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血及總住院費(fèi)用,且PBD是低位惡性梗阻性黃疸患者PD 術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立保護(hù)因素。