高尿酸血癥患者血尿酸水平與2型糖尿病發(fā)病風險的關系

曹鄧晗，馮玉霞，王志宏

(鄭州市第一人民醫(yī)院 內分泌科，河南 鄭州 450000)

血尿酸是人體內嘌呤核苷酸的分解代謝產(chǎn)物，嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少會導致高尿酸血癥發(fā)生。根據(jù)《中國高尿酸血癥與痛風診療指南(2019)》[1]，無論男性還是女性，非同日2次血尿酸水平超過420 μmol·L-1，稱之為高尿酸血癥。有研究認為高尿酸血癥與2型糖尿病的發(fā)生獨立相關[2]。血尿酸水平的升高能夠導致2型糖尿病、高血壓、冠心病等多種疾病的發(fā)生[3]。尿酸屬于嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，能夠增加 2型糖尿病的發(fā)病率。有研究認為血尿酸水平能夠作為預測2型糖尿病危險因素的一個重要指標，但同時也存在爭議[4]。目前高尿酸血癥已成為僅次于糖尿病的另一種嚴重的代謝性疾病，該病起病隱匿，與多種代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，受到學者們的廣泛關注。本研究通過對來院就診及體檢患者進行為期1 a的隊列研究，探討高尿酸血癥患者血尿酸水平與2型糖尿病發(fā)病的相關性，分析2型糖尿病發(fā)病風險增加時血尿酸水平的切點值，旨在為2型糖尿病的預防提供新的理論依據(jù)，以降低2型糖尿病發(fā)生率。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2020年9月至2021年5月于鄭州市第一人民醫(yī)院南院區(qū)體檢中心進行健康體檢及內分泌科門診就診的156例患者，其中男100例，女56例，年齡(35.63±8.13)歲。(1)納入標準：①既往無糖尿病病史，化驗空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)及口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)后2 h血糖均正常；②依從性好，并能完成隨訪；③符合《中國高尿酸血癥與痛風診療指南(2019)》[1]中關于高尿酸血癥的診斷。(2)排除標準：①合并嚴重心腦血管疾病、肝腎疾病等；②合并內分泌系統(tǒng)或其他可能影響血尿酸水平的疾病，或近期使用影響尿酸代謝的藥物，如利尿劑、促血尿酸排泄藥物及抑制尿酸合成藥物等；③近期發(fā)生痛風性關節(jié)炎，存在炎癥、感染或其他可能導致感染的疾??；④血尿酸水平>680 μmol·L-1，或540 μmol·L-1<血尿酸水平≤680 μmol·L-1，給予生活方式干預3個月后復查血尿酸仍>540 μmol·L-1；⑤FBG≥6.1 mmol·L-1或OGTT后2 h血糖≥7.8 mmol·L-1或糖化血紅蛋白≥6.2%；⑥合并認知障礙不能配合研究。2型糖尿病的診斷標準：根據(jù)WHO(1999年)糖尿病診斷標準，隨訪時首次出現(xiàn)典型糖尿病癥狀(煩渴多飲、多尿、多食、不明原因的體質量下降)，伴隨機血糖≥11.1 mmol·L-1或FBG≥7.0 mmol·L-1或OGTT后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1；無典型糖尿病癥狀者，需改日復查確認。本研究經(jīng)鄭州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法記錄符合條件患者的性別、年齡等資料，測量收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、身高、體質量，計算體質量指數(shù)(body mass index，BMI)，記錄入組日期，并進行實驗室化驗，檢測項目包括血尿酸水平、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、谷丙轉氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，GPT)、谷草轉氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、FBG、OGTT后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 h PBG)等，所采集標本送至鄭州市第一人民醫(yī)院南院區(qū)檢驗科化驗。所有符合條件者于入組后的第3、6、12個月各隨訪1次，檢測血糖并記錄，隨訪時具體血糖檢測條件及方法如下。(1)如FBG≥7.0 mmol·L-1，同時合并糖尿病典型癥狀，可確診2型糖尿??；如無糖尿病典型癥狀，次日復查FBG仍≥7.0 mmol·L-1，可確診2型糖尿病；如無糖尿病典型癥狀，次日復查FBG<7.0 mmol·L-1，2 h PBG≥11.1 mmol·L-1確診2型糖尿病，<11.1 mmol·L-1則繼續(xù)隨訪觀察，直至第12個月隨訪結束。(2)如6.1 mmol·L-1≤FBG<7.0 mmol·L-1，同時合并糖尿病典型癥狀，行OGTT試驗，2 h PBG≥11.1 mmol·L-1可確診2型糖尿病，<11.1 mmol·L-1繼續(xù)隨訪觀察，直至第12個月隨訪結束；如6.1 mmol·L-1≤FBG<7.0 mmol·L-1，無糖尿病典型癥狀，不同日2次行OGTT，2次2 h PBG均≥11.1 mmol·L-1即可確診2型糖尿病，<11.1 mmol·L-1繼續(xù)隨訪觀察，直至第12個月隨訪結束。(3)如FBG<6.1 mmol·L-1，繼續(xù)隨訪觀察直至第12個月隨訪結束。分組：按照血尿酸水平四分位數(shù)將研究對象分成4組，分別為Q1組<467 μmol·L-1，467 μmol·L-1≤Q2組≤492 μmol·L-1，492 μmol·L-1522 μmol·L-1。

2 結果

2.1 一般資料4組年齡、性別等一般資料及實驗室資料比較見表1。

表1 4組一般資料及生化指標比較

2.2 不同血尿酸水平患者的2型糖尿病發(fā)病率156例觀察對象中，隨訪結束時有37例發(fā)生2型糖尿病，發(fā)病率為23.71%；其中男23例，女14例，發(fā)病率分別為14.74%、8.97%。4組2型糖尿病發(fā)病例數(shù)分別為5、4、13、15例，發(fā)病率分別為13.51%、10.81%、35.14%、40.54%，提示高水平血尿酸組2型糖尿病發(fā)病率高，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=15.112，P=0.002)。

2.3 高尿酸血癥患者2型糖尿病發(fā)病的影響因素以是否發(fā)生2型糖尿病為因變量，以年齡、性別、血尿酸水平、高血壓、血脂異常、腎功能異常、肝功能異常、BMI異常為自變量進行單因素非條件logistic回歸分析。結果顯示，血尿酸水平、BMI異常、血脂異常為高尿酸血癥患者中2型糖尿病發(fā)病的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 高尿酸血癥患者2型糖尿病發(fā)病影響因素的logistic回歸分析

2.4 不同血尿酸水平對2型糖尿病發(fā)生的非條件logistic回歸分析以是否發(fā)生2型糖尿病為因變量，以不同水平血尿酸的四分組為自變量，控制的混雜因素分別按照模型1、模型2、模型3、模型4中變量的順序先后納入回歸模型。結果顯示，以Q1為參照組，在模型1、3、4中，Q4是2型糖尿病發(fā)病的危險因素(P<0.05)；在模型3中，Q3、Q4是2型糖尿病的危險因素(P<0.05)。逐步納入新的混雜因素后，模型4中最高位Q4組P<0.05，其余3組P>0.05，提示高水平血尿酸是高尿酸血癥患者2型糖尿病發(fā)病的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 血尿酸水平與2型糖尿病發(fā)病的非條件logistic回歸分析

2.5 高尿酸血癥患者中血尿酸水平確診2型糖尿病的ROC曲線分析ROC曲線結果顯示，血尿酸水平切點為508.5 μmol·L-1，敏感度和特異度分別為58.1%和66.4%；當血尿酸水平高于508.5 μmol·L-1時，高尿酸血癥患者發(fā)生2型糖尿病的風險增加。見圖1。

圖1 血尿酸水平篩查2型糖尿病發(fā)生的ROC曲線

3 討論

血尿酸是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，如空腹狀態(tài)下非同日血尿酸鹽水平高于正常值可稱之為高尿酸血癥，提示機體內尿酸的生成和(或)排泄出現(xiàn)了異常。越來越多研究表明，血尿酸與高血壓、血脂異常、心血管疾病等具有相關性[5-6]，是2型糖尿病發(fā)生的獨立危險因素，且血尿酸水平升高與2型糖尿病發(fā)病風險增加相關[7]。而一項鹿特丹研究發(fā)現(xiàn)，較高水平的血尿酸與糖尿病前期發(fā)病相關，但血尿酸與糖尿病前期患者發(fā)生2型糖尿病之間無顯著相關性[8]。血尿酸水平與2型糖尿病的發(fā)病關系日益受到關注。

本研究對納入的156例高尿酸血癥患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與2型糖尿病的發(fā)生具有相關性，高尿酸血癥患者中2型糖尿病發(fā)病率占23.71%，且血尿酸水平越高2型糖尿病發(fā)生率越高，不同血尿酸組別2型糖尿病的發(fā)病率不同。logistic回歸分析顯示血脂異常、BMI值的升高均為2型糖尿病發(fā)病的影響因素，隨著尿酸水平升高，血脂水平也有升高趨勢，通過校正可能影響結果的混雜因素，發(fā)現(xiàn)高水平血尿酸是2型糖尿病發(fā)病的危險因素。有文獻報道，高尿酸血癥是2型糖尿病的誘發(fā)因素之一，且早于胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生[9]，血尿酸水平高者糖尿病發(fā)病風險高[10]，與本研究結果相似。研究表明，在無代謝綜合征且體質量正?；蚱莸娜巳褐?，高尿酸血癥為糖尿病發(fā)病的重要危險因素[11]。于同芳等[12]研究發(fā)現(xiàn)血尿酸水平與血糖相互影響，且血糖控制差會增加高尿酸血癥的發(fā)生風險[13]。李華青等[14]研究認為高尿酸血癥可能參與了早期糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。Keerman等[15]研究認為盡管血清尿酸水平與糖尿病發(fā)病風險相關，但研究結果并未為二者之間的因果關系提供證據(jù)。一項前瞻性隊列研究認為血尿酸水平與2型糖尿病發(fā)病風險無相關性[16]。高尿酸血癥引起2型糖尿病發(fā)生的作用機制尚不完全清楚，研究認為高血尿酸可能會增加與2型糖尿病發(fā)病密切相關的炎癥反應、氧化應激的風險，尿酸過量會導致活性氧產(chǎn)生增加，導致胰島β細胞損傷，胰島素合成減少及胰島素抵抗加重，受體的敏感性降低等，進一步促使血糖水平升高；高尿酸可降低一氧化氮的生物利用率，抑制內皮細胞增殖和遷移，抑制一氧化氮分泌，導致內皮細胞失效和胰島素抵抗，誘導血管炎癥，增加糖尿病等代謝性疾病的發(fā)病風險[17]。血尿酸可導致2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展，高尿酸血癥與2型糖尿病發(fā)病風險之間的潛在生物學機制仍有待進一步研究；血尿酸水平與2型糖尿病發(fā)病之間的相關性以及是否能通過控制高尿酸水平來改善2型糖尿病的發(fā)病率尚需進一步探討。

本研究結果顯示，血尿酸水平不僅與2型糖尿病發(fā)生具有相關性，而且當血尿酸水平高于508.5 μmol·L-1時，高尿酸血癥患者2型糖尿病的發(fā)生風險增加。研究表明，在敏感性分析中，當血尿酸水平大于6.8 mg·dL-1時，高尿酸血癥和糖尿病發(fā)病具有相關性，為預測糖尿病提供了前瞻性依據(jù)，有助于識別糖尿病高危人群，且認為持續(xù)性高尿酸血癥的變化比單一基線血尿酸水平值更能反映糖尿病的風險，但其相關性的生物學機制尚未完全明確[18]，與本研究理念相似。本研究通過對不同高尿酸水平患者進行分層以了解2型糖尿病的發(fā)病趨勢，同時對2型糖尿病發(fā)病風險增高時血尿酸切點值進行研究，使二者的相關性更為具體化，也有助于高尿酸血癥患者的臨床管理，增加患者的重視程度，降低糖尿病發(fā)病率。

本研究不足之處在于本研究樣本量偏小，隨訪周期短，可能對研究結果產(chǎn)生一定影響；本研究未納入高尿酸血癥患者生活方式、家族史等因素對2型糖尿病發(fā)生的影響，也可能影響研究結果。尚需大樣本、多中心、周期長的前瞻性研究，以進一步探討二者的相關性。

綜上所述，本研究結果示高水平血尿酸是2型糖尿病的發(fā)病風險因素之一，當血尿酸水平高于508.5 μmol·L-1時，可能增加高尿酸血癥患者2型糖尿病的發(fā)生風險，加強血尿酸水平監(jiān)測，積極降尿酸治療，及時監(jiān)測血糖，調整生活方式，有助于降低2型糖尿病發(fā)生率。