球囊擴(kuò)張治療鼻咽癌放療后吞咽障礙2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

朱健波，陳光朋，魯青怡，高長越，孫建國△

(1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，重慶 400037；2.陸軍特色醫(yī)學(xué)中心康復(fù)醫(yī)學(xué)科，重慶 400042)

頭頸癌(head and neck cancer，HNC)是世界上第九大常見癌癥，而鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是其中一個(gè)重要亞型，其在世界范圍內(nèi)具有高度特異性的區(qū)域分布，好發(fā)于中國東南部人群，其年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率變化差異較大，從0.4/10萬至3.0/10萬[1]。放射治療是NPC的最佳治療方法，但會(huì)不可避免地產(chǎn)生不良反應(yīng)，吞咽困難是較普遍且難處理的晚期不良反應(yīng)之一，其發(fā)生率為27%～80%不等，常表現(xiàn)為口腔和咽部損傷，包括咽部轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間延遲、咽部收縮減少、舌骨上抬不全、食物口腔滯留及食管上括約肌(UES)功能障礙[2]?；颊咧饕憩F(xiàn)為食物下咽困難、進(jìn)食后嗆咳、食物在口咽部潴留、口鼻腔返流或誤吸等癥狀[3]，極大地影響患者的生存質(zhì)量，甚至導(dǎo)致惡病質(zhì)。其中，NPC放療后導(dǎo)致UES功能障礙一直是臨床研究的重點(diǎn)和亟須解決的問題。有研究顯示，球囊擴(kuò)張術(shù)有利于緩解吞咽困難[4]。作者在兩例NPC患者放療后吞咽困障礙治療中應(yīng)用球囊擴(kuò)張術(shù)，取得較好的結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

病例1：女性，50歲，因“頸部包塊”于2018年6月6日入院，既往無吸煙、飲酒史，無高血壓、心臟病等基礎(chǔ)疾病。鼻咽部+頸部磁共振成像(MRI)顯示：鼻咽部新生物，雙側(cè)頸部及咽旁淋巴結(jié)腫大。行鼻咽鏡檢查提示：鼻咽部新生物。行活檢病理提示：(鼻咽部)非角化型低分化鱗癌；免疫組織化學(xué)提示：Ki-67(40%)，表皮生長因子受體(EGFR)+。診斷：鼻咽非角化型低分化鱗癌(cT2N2M0Ⅲ期) EGFR(+)，鼻咽腫瘤靶區(qū)(PGTVnx)、頸部陽性淋巴結(jié)靶區(qū)(PGTVnd)、高危臨床靶區(qū)(PCTV1)和低危臨床靶區(qū)(PCTV2)給予放療33次： PGTVnx 69.96 Gy、PGTVnd 67.98 Gy、PCTV1 60.06 Gy、PCTV2 54.12 Gy，同步給予化療及尼妥珠單抗靶向治療。放療3年后出現(xiàn)進(jìn)行性吞咽障礙，特別是咽部梗阻感明顯，只能經(jīng)口進(jìn)食少量糊狀食物，鼻飼飲食。

病例2：男性，56歲，因“鼻塞伴回吸性涕血”于2018年3月19日入院，鼻咽部+頸部MRI顯示：鼻咽部黏膜增厚強(qiáng)化，顱底骨質(zhì)破壞，左側(cè)頸部及咽旁多發(fā)腫大淋巴結(jié)。鼻咽鏡檢查提示：鼻咽部黏膜增厚。行活檢病理提示：(鼻咽)鱗狀細(xì)胞癌；免疫組織化學(xué)提示：Ki-67(30%)，EGFR(+)。既往大量吸煙、飲酒史，無高血壓、心臟病等基礎(chǔ)疾病。診斷：鼻咽鱗狀細(xì)胞癌(cT3N1M0Ⅲ期)EGFR(+)，給予靜脈化療，后行鼻咽病灶及淋巴結(jié)引流區(qū)放射治療：PGTVnx 69.96 Gy(共33次)，PGTVnd 67.98 Gy(共33次)，PCTV1 60.06 Gy(共33次)，PCTV2 54.12 Gy同步行靜脈化療及尼妥珠單抗靶向治療。放療后1年余出現(xiàn)進(jìn)行性吞咽障礙，咽部梗阻感明顯，同時(shí)伴有飲水嗆咳，雙耳聽力下降，長期鼻飼飲食，不能經(jīng)口進(jìn)食任何食物。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(2019-研第126-01)。

1.2 評估方法

兩例患者都完成了擴(kuò)張前和最后1次治療后評估，包括：(1)進(jìn)食評估問卷調(diào)查工具-10(EAT-10)吞咽篩查量表[5]，該篩查量表共10個(gè)選項(xiàng)，5種程度(0為沒有，1為輕度，2為中度，3為重度，4為嚴(yán)重)，總計(jì)40分，得分越高表明患者吞咽困難越嚴(yán)重。(2)吞咽造影檢查(VFSS)[6]評估UES開放情況，讓患者在遠(yuǎn)程控制雙透視胃腸X射線機(jī)下，按照3、2、1號(hào)依次吞咽3種食物性狀(稀流質(zhì)1號(hào)：30 mL水+30 mL溴化碘，濃流質(zhì)2號(hào)：30 mL水+30 mL溴化碘+0.2 g雀巢快凝寶增稠劑，糊狀3號(hào)：30 mL水+30 mL溴化碘+0.7 g雀巢快凝寶增稠劑)，每口2～5 mL，橫向觀察UES情況。橫向方向UES最大尺寸視為咽食管交界處(第4～6頸椎之間)的最窄部分，使用兩點(diǎn)評分標(biāo)準(zhǔn)，即完全開放和不完全開放。完全開放視為被顯影的食物順利通過UES時(shí)，UES沒有任何明顯變窄；不完全開放定義為食團(tuán)不能或部分通過UES，在咽底部有明顯殘留物。如果某種食物性狀發(fā)生誤吸則換下一類型，如果反復(fù)發(fā)生誤吸，則終止檢查。(3)功能性經(jīng)口攝食量表(FOIS)[7]：1級(jí)，不能經(jīng)口進(jìn)食；2級(jí)，依賴管飼進(jìn)食，最小量地嘗試進(jìn)食食物或液體；3級(jí)，依賴管飼進(jìn)食，經(jīng)口進(jìn)食單一質(zhì)地的食物或液體；4級(jí)，安全經(jīng)口進(jìn)食單一質(zhì)地的食物；5級(jí)，完全經(jīng)口進(jìn)食多種質(zhì)地的食物，但需要特殊的準(zhǔn)備或代償；6級(jí)，完全經(jīng)口進(jìn)食不需要特殊準(zhǔn)備，但有特殊食物限制；7級(jí)，完全經(jīng)口進(jìn)食。

1.3 治療過程

患者在擴(kuò)張前2 h停止鼻胃管喂養(yǎng)。用2%利多卡因在鼻腔內(nèi)進(jìn)行5 min局部麻醉。將14號(hào)帶球囊導(dǎo)尿管前端輕輕插入鼻腔，直到球囊部分估計(jì)在UES下緣以下(導(dǎo)管長度約為35 cm)。導(dǎo)管末端放入約有100 mL水的杯子里囑患者發(fā)音“一”，觀察有無大量氣泡溢出，患者不咳嗽且發(fā)聲正常，則向球囊內(nèi)注入3 mL水，然后勻速向上拔導(dǎo)管直至遇到阻力，則提示球囊已到達(dá)UES下緣，操作者用記號(hào)筆在鼻孔相接觸的導(dǎo)管部位做好標(biāo)記，確定球囊位置。所有治療過程均在沒有放射引導(dǎo)的情況下進(jìn)行。兩例患者先接受被動(dòng)擴(kuò)張，將充水球囊(1～2 mL)置于UES下緣，囑患者發(fā)音“啊”，由操作者向上勻速提拉，當(dāng)球囊通過UES則迅速抽水，拔出導(dǎo)管。每天5～8次，當(dāng)2 mL注水球囊能毫無阻力地通過UES時(shí)，則進(jìn)入主動(dòng)擴(kuò)張，向球囊內(nèi)注入1～2 mL水，操作者向上提拉至UES下緣，囑患者努力吞咽，當(dāng)球囊通過UES則迅速抽水，拔出導(dǎo)管。每天5～8次，根據(jù)患者的耐受性，每次增加水量0.5～1.0 mL。每次治療后立即給予地塞米松霧化吸入，以防止食管黏膜水腫。治療終止指標(biāo)：(1)治療已進(jìn)行4周；(2)FOIS評分提高至7分；(3)球囊注水量達(dá)10 mL。

2 結(jié) 果

病例1：EAT-10治療前評分為35分，治療后評分為4分；VFSS評估治療前不完全開放(圖1 A)，治療后完全開放(圖1 B)；FOIS評分治療前2級(jí)，治療后7級(jí)。病例2：EAT-10治療前評分為40分，治療后評分為18分；VFSS評估無變化均為不完全開放(圖2)；FOIS評分治療前0級(jí)，治療后4級(jí)，能安全經(jīng)口進(jìn)食糊狀食物，但對稀流質(zhì)性狀食物存在誤吸。兩例患者在癥狀和功能上均有明顯的好轉(zhuǎn)。

A：擴(kuò)張前UES不完全開放，食團(tuán)不能通過UES，滯留在咽部；B：擴(kuò)張后UES完全開放，食團(tuán)能順利通過UES。

A：擴(kuò)張前UES不完全開放，食團(tuán)不能通過UES；B：擴(kuò)張后UES不完全開放，食團(tuán)能小部分通過UES，呈細(xì)線狀。

3 討 論

目前國內(nèi)外對于NPC放化療后吞咽障礙的治療手段主要分為3個(gè)方面：手術(shù)治療、補(bǔ)償策略和康復(fù)治療。手術(shù)治療包括[8]：口腔和口咽手術(shù)、氣管切開術(shù)、喉部分切除術(shù)、喉部內(nèi)窺鏡激光手術(shù)等，在預(yù)防肺炎和提高生活質(zhì)量方面有益，但會(huì)導(dǎo)致特定的解剖學(xué)或神經(jīng)學(xué)損傷，并伴有特定部位的吞咽困難和誤吸。補(bǔ)償策略包括[9]：預(yù)防性治療和代償性治療，預(yù)防性治療主要指放療前進(jìn)行預(yù)防性吞咽練習(xí)，以預(yù)防放療后吞咽障礙的發(fā)生或降低嚴(yán)重程度；代償性治療包括調(diào)整進(jìn)食吞咽姿勢、改變食物稠度特征和肌肉強(qiáng)化運(yùn)動(dòng)，以降低誤吸的可能性。然而，一旦出現(xiàn)吞咽困難，這些練習(xí)就無法達(dá)到增強(qiáng)肌肉力量的目的。尚無研究證明在放療后強(qiáng)化吞咽相關(guān)肌肉以有效治療吞咽困難的可能性?？祻?fù)治療包括：神經(jīng)肌肉電刺激和球囊擴(kuò)張。LIN 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，電刺激較吞咽練習(xí)更能有效改善吞咽功能，特別是對降低誤吸有顯著作用。但由于評估方法的局限性，該治療方法對吞咽困難的有效性還需進(jìn)一步驗(yàn)證[11]。目前，已有研究支持放療后應(yīng)用球囊擴(kuò)張治療喉部狹窄導(dǎo)致的吞咽困難。FONG等[12]在13例NPC放療后由UES功能障礙引起吞咽困難的患者中，運(yùn)用電子內(nèi)窺鏡下單次氣囊擴(kuò)張術(shù)，對UES固有肌層進(jìn)行機(jī)械擴(kuò)張，其結(jié)果顯示環(huán)咽開口持續(xù)時(shí)間明顯增加，特別是在進(jìn)食稀流質(zhì)試驗(yàn)組中效果顯著。然而，內(nèi)窺鏡的使用將增加患者費(fèi)用和不適感，甚至造成創(chuàng)傷。LONG 等[13]在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中對NPC放療后吞咽障礙患者利用神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合球囊擴(kuò)張治療，發(fā)現(xiàn)治療組口腔通過時(shí)間、吞咽反應(yīng)時(shí)間、咽部通過時(shí)間和喉部閉合時(shí)間明顯高于對照組，但未對球囊擴(kuò)張的方式作詳細(xì)描述。

本研究兩例患者通過球囊擴(kuò)張后，生理吞咽結(jié)果均明顯改善，病例1治療后VFSS顯示UES由不完全開放轉(zhuǎn)至完全開放，且功能性經(jīng)口進(jìn)食由2級(jí)提升至7級(jí)，拔出鼻飼管。病例2治療后VFSS顯示UES開放情況無變化，但功能性經(jīng)口進(jìn)食由0級(jí)提升至4級(jí)，能安全經(jīng)口進(jìn)食稀糊狀食物，但不能進(jìn)食液體食物，VFSS顯示誤吸，依然依賴鼻飼管。該結(jié)果與FONG等[14]在電子纖維鏡引導(dǎo)下利用充氣球囊擴(kuò)張咽部UES的結(jié)果一致，VFSS和高分辨率測壓(HRPM)提示患者對擴(kuò)張的反應(yīng)各不相同，需要進(jìn)一步確定哪類患者能獲得最好的療效。本組兩例患者接受放療時(shí)間均超過1年，且主訴吞咽功能隨時(shí)間推移逐漸加重，都因進(jìn)食時(shí)咽部梗阻感明顯而尋求治療，與CHANG等[15]研究結(jié)果一致，該研究提示NPC患者放療后吞咽障礙的嚴(yán)重程度與時(shí)間呈正相關(guān)。治療前VFSS檢查均提示UES不完全開放，表示UES功能障礙，導(dǎo)致食團(tuán)通過咽部和UES的轉(zhuǎn)運(yùn)不能?？赡芘c神經(jīng)麻痹、肌肉纖維化和吞咽生理運(yùn)動(dòng)改變有關(guān)，具體如下。

(1)下組顱神經(jīng)麻痹在NPC患者中占8.0%～12.4%[16]，其確切機(jī)制尚不完全清楚，可能與原發(fā)病部位神經(jīng)干周圍浸潤、放療后頸淋巴結(jié)清掃術(shù)和放化療劑量相關(guān)[17]。在解剖學(xué)上，下組顱神經(jīng)離開顱骨并穿過莖突后間隙。對于NPC患者，咽旁的莖突后間隙是高放射劑量照射的重要區(qū)域[18]，該區(qū)域包括迷走神經(jīng)通路，其在吞咽的咽部和食管階段都具有重要作用。食管水平的副交感神經(jīng)系統(tǒng)主要受迷走神經(jīng)支配，副交感神經(jīng)系統(tǒng)的傳出纖維負(fù)責(zé)通過增加食管蠕動(dòng)、降低食管下括約肌壓力和增加該區(qū)域的分泌物來調(diào)節(jié)食管的活動(dòng)[19]。(2)鼻咽部肌肉接受高劑量照射會(huì)導(dǎo)致纖維化。放療后皮膚黏膜組織早期顯示血管通透性增加和白細(xì)胞持續(xù)浸潤，導(dǎo)致表皮變性和真皮水腫。后期隨著皮膚的不斷修復(fù)，會(huì)分泌大量細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β，促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化為肌成纖維細(xì)胞，基質(zhì)堆積，促進(jìn)瘢痕形成，組織攣縮，最終形成不可逆轉(zhuǎn)的軟組織纖維化[20]。當(dāng)輻射量超過50 Gy就有可能導(dǎo)致食管狹窄或狹窄形成趨勢[21]。PU等[22]在調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)劑量與吞咽運(yùn)動(dòng)研究中發(fā)現(xiàn)，患者的咽部和喉部肌肉存在纖維化，其中咽縮肌具有明顯的量效關(guān)系。這種UES功能障礙被認(rèn)為是由于進(jìn)行性纖維化引起肌肉順應(yīng)性降低導(dǎo)致放松失敗[23]。當(dāng)咽部收縮較弱甚至不能時(shí)，推動(dòng)食團(tuán)通過UES的咽部擠壓力量減弱，食管動(dòng)力不足，可能導(dǎo)致吞咽時(shí)食物回流到咽部，在梨狀竇殘留引起誤吸。(3)放療后會(huì)引起吞咽生理運(yùn)動(dòng)的改變。舌骨的運(yùn)動(dòng)是吞咽生理學(xué)的重要組成部分，及時(shí)和充分的舌骨運(yùn)動(dòng)提供了足夠的氣道保護(hù)，使患者在吞咽過程中完成UES張開，保證食物安全進(jìn)入食管[24]。輻射不僅會(huì)引起舌骨上肌和舌骨下肌的纖維化，還會(huì)引起UES的纖維化。舌骨上肌和舌骨下肌的纖維化會(huì)削弱喉部的牽引力，UES的纖維化導(dǎo)致喉部狹窄。CHENG等[25]通過超聲評估檢查在40例NPC放療后吞咽障礙患者，發(fā)現(xiàn)放療導(dǎo)致鼻咽區(qū)域周圍肌肉纖維化，從而導(dǎo)致舌骨運(yùn)動(dòng)距離減少，舌骨向前移位減少，且誤吸患者舌骨移位距離小于沒有誤吸的患者。

本研究中結(jié)合主動(dòng)、被動(dòng)擴(kuò)張方式，利用球囊擴(kuò)張UES的訓(xùn)練方法能有效改善NPC放療后吞咽功能，其作用機(jī)制可能是：(1)膨脹的球囊在可控的范圍內(nèi)充分拉伸UES，通過機(jī)械性被動(dòng)牽拉，降低UES的阻抗，促進(jìn)UES松弛，恢復(fù)了UES靜息壓力，加強(qiáng)咽部推動(dòng)，從而改善功能性經(jīng)口進(jìn)食。(2)被牽伸的UES黏膜為腦干吞咽中樞模式發(fā)生器提供了感覺輸入，當(dāng)這種本體感覺輸入與患者主動(dòng)吞咽膨脹的球囊時(shí)，參與吞咽的皮質(zhì)延髓通路神經(jīng)可塑性連接加強(qiáng)，吞咽時(shí)間和節(jié)奏可能會(huì)改善或恢復(fù)。目前，對于球囊擴(kuò)張術(shù)的最佳介入時(shí)機(jī)、擴(kuò)張頻率、擴(kuò)張位置等技術(shù)細(xì)節(jié)尚需進(jìn)一步優(yōu)化。鑒于研究結(jié)果的良好反應(yīng)性，擬進(jìn)一步開展前瞻性研究，在更大樣本量基礎(chǔ)上對以上問題進(jìn)行探討。