氨甲環(huán)酸在耳鼻喉咽-頭頸外科手術(shù)中應(yīng)用的研究進(jìn)展

張?jiān)迄i 綜述，安海燕 審校

(北京大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，北京 100044)

耳鼻喉咽-頭頸外科手術(shù)一般具有出血量大、需要清晰的手術(shù)視野以識(shí)別重要解剖結(jié)構(gòu)等特點(diǎn)，為外科醫(yī)生及麻醉醫(yī)生帶來巨大挑戰(zhàn)[1]。術(shù)中常采取控制性降壓、局部使用低濃度血管活性藥、采用頭高腳低體位、選擇全憑靜脈麻醉方式、局部壓迫等方法減少術(shù)中出血以改善手術(shù)視野[2]。氨甲環(huán)酸(TXA)作為一種抗纖溶藥物，大量研究證實(shí)其在創(chuàng)傷救治、心臟手術(shù)、器官移植、神經(jīng)外科、產(chǎn)科、婦科腫瘤、骨科等手術(shù)中具有顯著的減少圍手術(shù)期出血與輸血發(fā)生率的作用[3-5]。近年來許多研究表明，TXA在耳鼻喉咽-頭頸外科手術(shù)中具有同樣的效果，可以改善手術(shù)視野，提高外科醫(yī)師滿意度。但是其臨床應(yīng)用指征尚未達(dá)成共識(shí)，用藥方式、劑量、不良反應(yīng)等方面仍具有爭(zhēng)議。作者通過回顧既往相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)上述問題的研究進(jìn)展綜述如下。

1 TXA的藥理機(jī)制

TXA作為一種賴氨酸衍生物，具有顯著的抗纖溶活性，通過與纖溶酶原可逆性結(jié)合抑制其激活，進(jìn)而阻止其對(duì)纖維蛋白的降解[6]。TXA通過與纖溶酶原分子中1個(gè)高結(jié)合力[解離常數(shù)(Kd)=1.1 mmol/L]賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)和4～5個(gè)低結(jié)合力(Kd=750 mmol/L)賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，幾乎可以完全阻斷纖溶酶原與纖維蛋白的結(jié)合[7]。此外，與TXA結(jié)合的纖溶酶原雖然可以活化為纖溶酶，但是已無法對(duì)纖維蛋白進(jìn)行降解。TXA血漿濃度達(dá)10 μg/mL即可抑制80%組織型纖溶酶原激活物，達(dá)到臨床治療水平。在健康成年志愿者中發(fā)現(xiàn)，靜脈注射TXA 1 g后可維持血漿藥物濃度10 μg/mL以上達(dá)5～6 h[8]。TXA口服與肌肉注射后，藥物吸收迅速，達(dá)到最大血漿藥物濃度的時(shí)間分別為2～3 h與0.5 h。TXA與血漿蛋白結(jié)合率極低，僅3%左右，幾乎所有藥物均與纖溶酶原結(jié)合。TXA主要在肝臟、腎臟與肺臟中分布。此外，在臍帶血、精液、母乳中也有分布，但水平很低。TXA半衰期為2～3 h，靜脈注射TXA 10 mg/kg，24 h后約有90%以原型從尿液中排出[9]。

2 TXA在耳鼻喉咽手術(shù)中的應(yīng)用

功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)(FESS)中大出血事件較少發(fā)生，但是由于其內(nèi)鏡下操作對(duì)手術(shù)視野的清晰度具有較高要求，即使少量出血也會(huì)嚴(yán)重影響手術(shù)視野、延長手術(shù)時(shí)間，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥，給外科醫(yī)生與麻醉醫(yī)生帶來巨大挑戰(zhàn)[10]。同樣，耳內(nèi)鏡及顯微鏡下耳內(nèi)手術(shù)同樣要求高度清晰的手術(shù)視野。咽喉部手術(shù)一般較為簡(jiǎn)單，但是術(shù)后出血可引起嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至可危及患者生命[11]。有研究者將84例擬行FFES的患者隨機(jī)分配至TXA組與生理鹽水組，TXA組患者術(shù)前靜脈注射TXA 10 mg/kg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈注射TXA可以明顯減少術(shù)中出血量(P<0.01)，改善手術(shù)視野，并提高外科醫(yī)生對(duì)手術(shù)條件的滿意度(P<0.001)[12]。同樣，ELDABA等[13]將100例擬行FESS的小兒患者隨機(jī)分組，試驗(yàn)組術(shù)前靜脈注射TXA 25 mg/kg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組小兒手術(shù)視野較生理鹽水組清晰、術(shù)中出血少、手術(shù)時(shí)間縮短。然而，BRUM等[11]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)FFES患者在常規(guī)控制性降壓基礎(chǔ)上，術(shù)中使用TXA并不能減少術(shù)中出血與改善手術(shù)視野。相關(guān)meta分析結(jié)果顯示，鼻內(nèi)鏡手術(shù)中局部與靜脈全身應(yīng)用TXA均可明顯減少術(shù)中出血量、改善手術(shù)視野，在術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)、術(shù)后惡心嘔吐、凝血功能相關(guān)指標(biāo)等方面無明顯差異，血栓栓塞等嚴(yán)重不良事件兩組患者中均未有報(bào)道[14]。ABBASI等[15]研究在鼻內(nèi)鏡手術(shù)中靜脈注射不同劑量TXA對(duì)止血效果的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與TXA 5 mg/kg相比，靜脈注射TXA 15 mg/kg可明顯減少術(shù)中出血量，縮短手術(shù)時(shí)間，改善手術(shù)視野，提高外科醫(yī)師滿意度。在耳內(nèi)鏡手術(shù)中，DAS等[16]同樣發(fā)現(xiàn)術(shù)前靜脈注射TXA可減少術(shù)中出血，尤其是控制軟組織(如外耳道)的出血。GEORGE等[17]在扁桃體腺切除術(shù)中發(fā)現(xiàn)術(shù)前靜脈注射TXA 10 mg/kg可以減少術(shù)中出血量，且未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。綜上所述，目前絕大多數(shù)研究證實(shí)，TXA可以減少耳鼻喉咽手術(shù)術(shù)中出血，改善手術(shù)條件，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。但是臨床尚未普遍應(yīng)用，未來仍需要更多大樣本、多中心的高質(zhì)量臨床研究證實(shí)TXA術(shù)中應(yīng)用的有效性與安全性。

3 TXA在口腔頜面外科中的應(yīng)用

口腔頜面部血供豐富，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，可造成術(shù)中大量出血，其輸血發(fā)生率為20%～60%[18]。目前最常用的減少術(shù)中出血的方法為控制性降壓[19]。但是，不適當(dāng)?shù)慕祲簳?huì)增加重要臟器缺血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于患有高血壓及腎功能不全等疾病的患者[20]。因此，尋找一種更加安全有效的減少術(shù)中出血的方法至關(guān)重要。近年來，許多臨床研究探索TXA是否能夠有效應(yīng)用于口腔頜面外科手術(shù)。CHOI等[21]通過入組73例擬行雙上頜截骨術(shù)的患者，將其隨機(jī)分配至TXA組與對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單次靜脈注射TXA 20 mg/kg可以明顯減少術(shù)中出血量(P<0.05),但輸血率及住院時(shí)間兩組之間無明顯差異。CHRISTABEL等[22]在行Le Fort Ⅰ型截骨術(shù)的患者中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前單次靜脈注射TXA 10 mg/kg聯(lián)合控制性降壓可減少術(shù)中出血量，縮短手術(shù)時(shí)間，改善手術(shù)視野(P<0.05)。APIPAN[23]比較術(shù)中應(yīng)用不同劑量TXA對(duì)雙上頜截骨術(shù)中出血的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈注射TXA 10、15、20 mg/kg對(duì)術(shù)中出血量的影響無明顯差異，認(rèn)為TXA 10 mg/kg為最有效且最具成本效益的劑量。SHARMA等[18]發(fā)現(xiàn)單次靜脈注射TXA 15 mg/kg聯(lián)合右美托咪定(負(fù)荷劑量1 μg/kg，隨后0.2～0.7 μg·kg-1·h-1持續(xù)泵注)可改善口腔頜面外科手術(shù)視野并明顯減少術(shù)中出血量。一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，TXA可減少頜面部手術(shù)術(shù)中出血(P<0.001)，尤其是采用靜脈注射方法，但是并不影響患者術(shù)后血紅蛋白水平[24]。因此，目前可以認(rèn)為在口腔頜面外科手術(shù)應(yīng)用TXA可以減少術(shù)中出血，并且靜脈注射10～20 mg/kg即可充分發(fā)揮作用，為患者帶來獲益。

4 TXA相關(guān)不良反應(yīng)

通常情況下TXA的臨床應(yīng)用過程中較少出現(xiàn)不良反應(yīng)，嚴(yán)重的不良事件更是極為罕見。臨床研究中報(bào)告的常見不良反應(yīng)包括頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、痛經(jīng)、背痛和幻視等，多為一過性[25]。TXA作為一種抗纖溶藥物，理論上具有增加血栓事件發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)[26]。目前大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，在心臟手術(shù)、骨科手術(shù)、婦產(chǎn)科手術(shù)、創(chuàng)傷救治中使用TXA并不增加患者動(dòng)靜脈血栓相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率[3-5，27]。但是，有一些研究結(jié)果顯示TXA的應(yīng)用具有增加血栓栓塞相關(guān)不良事件發(fā)生率的趨勢(shì)。在一項(xiàng)髖關(guān)節(jié)手術(shù)的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)TXA的應(yīng)用增加血栓事件的發(fā)生率，尤其是急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生，但是其結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。此外，一些回顧性研究結(jié)果顯示，在體外循環(huán)下心臟手術(shù)中應(yīng)用TXA(尤其是大劑量情況下)可能增加患者術(shù)后癲癇的發(fā)生率[29]。目前，TXA在耳鼻喉咽-口腔頜面外科手術(shù)中應(yīng)用的臨床研究，入組患者多為既往無血栓栓塞病史、一般身體狀況較好的患者，且一般選擇小劑量，尚未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。但是，未來仍需要大樣本、高質(zhì)量的臨床研究證實(shí)術(shù)中應(yīng)用TXA的安全性。

5 小 結(jié)

目前，關(guān)于TXA在耳鼻喉咽-口腔頜面外科手術(shù)中應(yīng)用的臨床研究日益增多，研究結(jié)果證實(shí)術(shù)前及術(shù)中應(yīng)用TXA可以減少耳鼻喉咽-口腔頜面外科手術(shù)的出血量，改善手術(shù)條件，提高外科醫(yī)師滿意度，且不增加術(shù)中及術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，尤其對(duì)于老年患者或術(shù)前合并心腦血管疾病等不宜控制性降壓的患者帶來巨大獲益。但是，目前就TXA在耳鼻喉咽-口腔頜面外科手術(shù)中的常規(guī)應(yīng)用尚未形成共識(shí)。此外，關(guān)于最佳用藥方式、最低有效劑量、藥物相關(guān)不良反應(yīng)等方面仍需要進(jìn)一步探索。因此，未來需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究就TXA在耳鼻喉咽-頭頸外科手術(shù)中的用藥指征、用藥方式、最佳劑量及藥物相關(guān)不良反應(yīng)等方面進(jìn)行探究，為TXA在耳鼻喉咽-頭頸外科手術(shù)中的應(yīng)用提供證據(jù)支持。