30例以發(fā)熱癥狀首診的ANCA相關性血管炎臨床診治分析*

趙然然，李云霄，譚春婷，林 芳，王 軍，徐 波

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100050)

抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic auto anti-bodies，ANCA)相關性血管炎(anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis，AAV)是一種累及全身多器官系統(tǒng)的自身免疫性疾病[1]，屬于少見疾病。臨床上由于受累臟器的不同，患者可表現(xiàn)出不同癥狀，肺和腎臟是最常累及的靶器官，除以上兩個臟器累及后出現(xiàn)的相關癥狀外，據(jù)統(tǒng)計一半以上的AAV患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀[2]。由于缺乏特異性的臨床癥狀和影像學特征，容易造成AAV早期誤診、漏診。本文主要通過對首診表現(xiàn)為發(fā)熱的AAV患者臨床表現(xiàn)、影像學特征及治療預后情況進行總結，以提高對該病的認識和診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2016年1月至2021年12月以發(fā)熱為首發(fā)癥狀并最終確診為AAV的初診患者共30例，男15例，女15例，性別比為1∶1；年齡39～84歲，平均(63±11)歲，>65歲者15例(50.0%)。所有入選患者診斷均符合2012年美國 Chapel Hill會議制訂的AAV的診斷標準[3]。

1.2 方法

以“ANCA相關性”和“血管炎”為關鍵詞在本院住院病例管理系統(tǒng)中進行檢索，檢索時間為2016年1月至2021年12月，通過病歷閱讀排除既往診斷或未合并發(fā)熱癥狀的病例。收集所有30例患者的住院病歷資料，包括起病癥狀體征、首次就診科室、實驗室檢驗結果、肺部CT結果、治療及轉(zhuǎn)歸等。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 患者的一般資料

入選患者中，73.3%(22例)的患者髓過氧化物酶(MPO)-ANCA陽性(男性患者13例，占該類患者的59.1%)，平均年齡(66±8)歲；26.7%(8例)的患者絲氨酸蛋白酶3(PR3)-ANCA陽性(男性患者2例，占該類患者的25.0%)，平均年齡(55±12)歲。MPO-ANCA陽性患者年齡明顯高于PR3-ANCA陽性患者(P=0.006)，兩組間性別構成比無明顯差異(P>0.05)。所有患者從發(fā)病到確診的中位時間為38(26，60)d，其中MPO-ANCA陽性患者為42(26，61)d，PR3- ANCA陽性患者為30(22，60)d，兩組間無明顯差異(P>0.05)。

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1首診科室及誤診情況

首次就診科室以感染科占比最高，為33.3%(10/30)，其次為風濕科30.0%(9/30)和呼吸科16.7%(5/30)，腎內(nèi)科及眼科各2例(6.7%)，神經(jīng)科及結核科各1例(3.3%)，見圖1。病程初期共誤診26例，誤診率為86.7%，其中誤診為呼吸道感染19例(63.3%)，起病初期口服或靜脈給予抗生素治療；誤診為眼科疾病3例，骨關節(jié)炎2例，肺結核1例，胃腸炎1例。

圖1 首診科室分布柱狀圖

2.2.2臨床癥狀

30例(100.0%)患者均表現(xiàn)為發(fā)熱，所有患者平均最高體溫為(38.7±0.7)℃，兩組間平均最高體溫無明顯差異(P>0.05)；其次表現(xiàn)為非特異性全身癥狀、咳嗽/咳痰癥狀，均為18例(60.0%)；肌肉/關節(jié)疼痛12例(40.0%)，泌尿系統(tǒng)癥狀8例(26.7%)，胸悶/憋氣及視力下降各4例(13.3%)，耳痛/耳鳴、結膜充血、消化系統(tǒng)癥狀(包括惡心、嘔吐、腹瀉)及皮疹者各3例(10.0%)。

2.3 輔助檢查

2.3.1臨床資料及實驗室檢測結果

兩組患者的C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)及超敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平均明顯高于正常參考值上限(CRP 8 mg/L，ESR 15 mm/h，hs-CRP 10 mg/L)；血紅蛋白(Hb)及血清清蛋白(ALB)水平低于正常參考值下限(Hb 130 g/L，ALB 40 g/L)；尿潛血陽性共20例(66.7%)，尿蛋白陽性共10例(33.3%)；12例(40.0%)患者血清肌酐水平升高；免疫球蛋白中以免疫球蛋白G(IgG)升高為主，免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、補體C3及C4均未見明顯異常。除血清肌酐水平，MPO-ANCA陽性與PR3-ANCA陽性患者其余各項實驗室指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.3.2胸部CT影像

30例患者中，90.0%(27例)合并肺受累，其中以肺部磨玻璃影為主要表現(xiàn)，共15例(50.0%)，磨玻璃影以雙下肺為主；其次為肺結節(jié)影13例(43.3%)，索條影12例(40.0%)，網(wǎng)格影8例(26.7%)，斑片狀實變影7例(23.3%)，胸膜下線/小葉間隔增厚6例(20.0%)，支氣管壁增厚及縱隔淋巴結增大各5例(16.7%)，蜂窩狀影及肺氣腫各3例(10.0%)，局部支氣管擴張及胸膜增厚各2例(6.7%)，空洞及胸腔積液各1例(3.3%)，部分患者合并多項肺部病灶，見圖2。

表1 患者臨床資料及實驗室檢測結果

A：實變影伴支氣管充氣像；B：小葉間隔增厚、網(wǎng)格影、蜂窩影及牽拉性支氣管擴張；C：空洞、磨玻璃影、結節(jié)影及胸膜牽拉；D：胸膜下線、小葉間隔增厚、磨玻璃影及索條影。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

患者藥物治療方案中均應用糖皮質(zhì)激素，6例(20.0%)患者予以甲強龍500 mg/d沖擊治療，其中MPO-ANCA陽性患者5例，PR3-ANCA陽性患者1例；24例(80.0%)患者予以常規(guī)治療劑量(0.5～1.0 mg/kg)的激素治療；聯(lián)用環(huán)磷酰胺(CTX)治療者11例(36.7%)；聯(lián)合應用丙種球蛋白者2例(6.7%)，均為MPO-ANCA陽性的病重患者，其中1例患者插管，治療后均存活；聯(lián)合雷公藤多苷及氨甲蝶呤(MTX)治療者各1例(3.3%)，見表2。治療后，患者體溫改善最為明顯，用藥2 d內(nèi)可降至正常水平。除有2例患者(合并嚴重臟器功能不全并予以激素沖擊治療)出現(xiàn)病情加重外，28例患者均取得了較好的治療效果，病情穩(wěn)定后出院。

表2 30例患者的藥物治療方案[n(%)]

3 討 論

AAV是以小血管發(fā)生炎癥和纖維素樣壞死為病理特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病[4]，包括肉芽腫性血管炎(GPA)、顯微鏡下多血管炎(MPA)、嗜酸肉芽腫性血管炎(EGPA)。感染、藥物、腫瘤及結締組織疾病等均可誘發(fā)AAV。近期有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙與AAV的發(fā)生有關，尤其可造成MPO-ANCA升高[5]。AAV的發(fā)病率在過去40年顯著增加，目前已不屬于罕見疾病。2017年，美國明尼蘇達州的調(diào)查結果表明，AAV年發(fā)病率為3.3/10萬人，總患病率達42.1/10萬人[6]。挪威一家醫(yī)院的研究結果顯示，AAV的5年綜合發(fā)病率高達4.39/萬人[7]。我國2015年AVV患病率為27/10萬人[8]。在美國和北歐地區(qū)的AAV患病人群中GPA發(fā)生率較高，而中國和日本以MPA更為常見[6，9]。因此，不除外種族和地域等因素對AVV發(fā)病也可能造成一定程度的影響。

AAV以肺和腎臟受累最為常見，同時還可以影響耳鼻喉、眼、神經(jīng)、心血管、胃腸道、皮膚等多器官，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，因此常容易被漏診。2005年陳旻等[2]在一項關于426例AAV患者臨床表現(xiàn)的研究中發(fā)現(xiàn)，56.8%的患者病程中可出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。而存在肺受累的AAV患者，70%以上合并發(fā)熱[10]?；颊叩氖自\科室及治療方案與發(fā)熱及其他伴隨癥狀密切相關。當AAV患者合并咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀及肺部影像改變時，常被誤診為肺部感染而進行抗感染治療。本研究中，33.3%的患者以不明原因發(fā)熱收治于感染科，16.7%的患者因肺部感染入住呼吸科，19例患者在起病初期曾接受抗感染治療。其中1例患者最長經(jīng)過6個月才得到確診，分析原因可能是由于合并呼吸道癥狀及肺部影像學改變給予抗感染治療，后期患者血清ANCA檢查陰性因而延誤了診斷?？梢?，抗體陰性并不能作為排除AAV的標準，當診斷和治療陷入困境時，應及時復查或進一步行病理檢查明確診斷。5例因發(fā)熱及肺部感染于呼吸科住院的患者，入院篩查時都合并貧血，2例合并尿潛血，2例合并肌酐升高。其中1例66歲男性患者既往無特殊病史，入院合并低蛋白血癥、貧血、尿潛血陽性及肌酐升高，抗感染3 d后及時完善ANCA檢查，并在住院7 d時確診，給予激素治療后體溫恢復正常，臨床癥狀得到明顯改善。

ANCA是診斷AAV的血清標志物，按其間接免疫熒光類型可分為胞漿型(cytoplasmic ANCA，c-ANCA)和核周型(perinuclear ANCA，p-ANCA)，靶抗原分別主要為PR3和MPO[11]。臨床中仍然以MPO-ANCA陽性AAV更為常見[12-13]。本組AAV患者均出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，MPO-ANCA陽性比例更高，約為73.3%，且以男性患者為主。AAV以中老年患者發(fā)病率更高，對比后發(fā)現(xiàn)MPO-ANCA陽性患者平均年齡為(66±8)歲，高于PR3-ANCA陽性患者(55±12)歲。在一項關于比較MPO-ANCA和PR3-ANCA相關性腎小球腎炎的免疫細胞浸潤的組織學亞型研究中發(fā)現(xiàn)，病變腎內(nèi)的免疫細胞浸潤亞型差異與不同的腎小球和小管間質(zhì)病變相關，提示ANCA亞型中存在不同的免疫細胞浸潤造成的腎損傷[14]。而MPO-ANCA陽性可導致更嚴重的腎功能減退，與患者所發(fā)生的全身炎癥反應的標識物無關[14]。本組研究中，MPO-ANCA陽性組患者血清肌酐水平明顯高于PR3-ANCA陽性組，也證實了這一結論。MPO-ANCA陽性患者，更應關注其腎功能的惡化。然而AAV相關的肺組織病理活檢不普及，目前尚缺乏AAV肺病理與不同ANCA亞型之間的相關性研究。

AAV患者腎功能受損及病變累及肺可影響患者的總體生存率[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，90.0%的患者存在肺受累，66.7%的患者尿潛血陽性，40.0%的患者出現(xiàn)血清肌酐升高。伍婷等[16]報道的269例AAV患者中有腎損傷者占90.7%，肺受累者占60.6%。與本研究結果有所差異，考慮與入組標準不同有關，發(fā)熱首診的患者中，以肺受累更為常見，而腎功能異常者表現(xiàn)往往以蛋白尿、血尿或下肢水腫為主，在疾病過程中可不出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。本組以發(fā)熱為首診表現(xiàn)的患者中，腎功能受損者占比達40.0%。本研究中，年齡大于65歲的老年患者15例(50.0%)，既往研究報道確診時年齡>65歲是AAV死亡的獨立危險因素之一[17]。除此之外低PLT、低球蛋白血癥、低IgG及血清肌酐升高是AAV患者1年腎生存率的危險因素，且血清肌酐升高是AAV患者全因死亡的獨立危險因素[16]。

氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描聯(lián)合計算機斷層掃描(FDG-PET/CT)有望成為排除AAV患者合并癌癥或感染的有效手段[18]。此外，對神經(jīng)系統(tǒng)受累AAV患者的診斷，PET-CT聯(lián)合頭顱增強磁共振成像可早期發(fā)現(xiàn)彌漫性或局灶性的椎管內(nèi)高代謝病灶，早期診斷肥厚性硬腦膜炎[19]。

基于AAV的疾病特征，免疫抑制劑是誘導和維持緩解的主要治療藥物，通常在應用糖皮質(zhì)激素治療的基礎上聯(lián)合應用CTX或MTX。除局限性或早期系統(tǒng)性AAV可采用單獨糖皮質(zhì)激素治療外，對于病情危重及靶器官受累嚴重者，推薦應用甲潑尼龍沖擊治療(500～1 000 mg/d，共3 d)，其后可續(xù)貫口服潑尼松1 mg·kg-1·d-1，病情穩(wěn)定后2個月左右逐漸減量至20 mg/d，同時可聯(lián)合CTX或利妥昔單抗(RTX)[20]。而RTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療對于復發(fā)性AAV患者再誘導緩解仍然有很高的療效，亦無增加不良反應的風險[21]。本組患者中，24例應用常規(guī)劑量激素，6例應用了甲強龍500 mg/d靜脈沖擊治療，部分聯(lián)合CTX或MTX治療。除有2例患者(合并嚴重臟器功能不全并予以激素沖擊治療)出現(xiàn)病情加重外，28例患者均取得了較好的治療效果，病情穩(wěn)定后出院。目前關于AAV維持緩解治療的用藥劑量及方案仍然存在爭議，并在不斷的探索中，而基于不同ANCA血清型的特異性治療也受到越來越多的重視。MPO-ANCA陽性較PR3-ANCA陽性患者有更差的腎臟預后，但后者有更高的復發(fā)風險及更多的腎外器官表現(xiàn)，RTX在PR3-ANCA陽性患者和復發(fā)性患者治療中顯示出優(yōu)于CTX的效果[22]。

綜上所述，臨床工作中以發(fā)熱癥狀首診的AAV臨床表現(xiàn)常缺乏特異性，當發(fā)熱合并多臟器功能受損且抗感染療效不佳時，需及時完善血清ANCA或病理組織學檢查，以早診斷、早治療，減少誤診、漏診發(fā)生，改善患者預后。