慢性乙肝治療新策略

●宜華

近幾年來，盡管我國及國際肝病指南對于慢性乙肝抗病毒治療的適應證均逐步放寬，但仍有相當數(shù)量的慢性乙肝患者因不符合現(xiàn)有標準而未能接受抗病毒治療，因而可能導致疾病進展。

結合大量的循證醫(yī)學證據(jù)，2022年2月中華醫(yī)學會肝病學分會制訂并發(fā)布了《擴大慢性乙肝抗病毒治療的專家意見》，再次擴大了成人慢性乙肝患者抗病毒治療的適應證。

1.擴大人群篩查HBsAg，提高HBV DNA 檢測靈敏度，盡早發(fā)現(xiàn)需要治療的患者

擴大對成人慢性乙肝患者治療的前提是：盡早發(fā)現(xiàn)乙肝表面抗原（HBsAg）陽性、有潛在疾病進展風險和需要治療的患者。

據(jù)估算，我國當前約有8600萬HBsAg 陽性者（流行率6.1%），他們存在肝臟疾病進展和發(fā)生肝癌的潛在風險。在一般人群中篩查HBsAg，有利于發(fā)現(xiàn)需要治療的患者，有利于預防乙肝病毒感染，成本效益比高。

近年來，實時定量PCR 作為高靈敏度檢測乙肝病毒基因（HBV DNA）技術在我國越來越普及。與既往試劑HBV DNA 檢測下限高達500～2000 IU/ml 不同，實時定量PCR檢測的下限已降至10～20 IU/ml。采用實時定量PCR檢測，有助于檢出低病毒載量的患者，以便盡早開始抗病毒治療或及時調整治療方案。

推薦意見：對一般人群，特別是乙肝病毒（HBV）高危人群，如艾滋病病毒（HIV）感染者、男男性行為者、靜脈藥癮者、HBV 感染者的性伴侶和家庭接觸者、孕婦、接受免疫抑制劑或抗腫瘤藥物和丙肝藥物治療者等均應進行HBsAg 篩查，做到應篩盡篩。對HBsAg 陽性者，包括正在接受抗病毒治療的慢性乙肝患者，應采用實時定量PCR檢測HBV DNA。

2.擴大抗病毒治療適應證，積極治療有潛在疾病進展風險者

（1）降低啟動抗病毒治療的丙氨酸轉氨酶（ALT）閾值，閾值確定為男性30 U/L、女性19 U/L（以往為男性40～50U/L，女性30～40U/L），以減少相關的肝臟炎癥、纖維化、肝硬化、肝癌及肝病相關死亡。

需要注意的是，1年內ALT連續(xù)隨訪應在3 次以上，每次至少間隔3 個月。而且需要排除合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒感染及酒精性肝病、代謝相關性脂肪性肝病、藥物性肝損傷和自身免疫性肝病等其他肝臟疾病對ALT 的影響。

推薦意見：對于血清HBV DNA 陽性，ALT 持續(xù)高于治療閾值（1年內連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3 個月），且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療。

（2）在未經治療的患者中，強化對有疾病進展風險（家族史、年齡、肝臟顯著炎癥或纖維化）患者的抗病毒治療。

推薦意見：對于血清HBV DNA 陽性者，無論ALT水平高低，只要符合下列情況之一，建議抗病毒治療：①有乙肝肝硬化或肝細胞癌（HCC）家族史；②年齡＞30歲；③無創(chuàng)指標或肝組織學檢查，提示肝臟存在明顯炎癥（G≥2）或纖維化（F≥2）。

（3）在未經治療的患者中，積極治療有疾病進展風險的“不確定期”慢性乙肝病毒感染者。

慢性乙肝病毒感染的自然史一般分為免疫耐受期（HBeAg 陽性慢性乙肝病毒感染）、免疫清除期（HBeAg陽性慢性乙肝）、免疫控制期（HBeAg 陰性慢性乙肝病毒感染）和再活動期（HBeAg 陰性慢性乙肝）4 期。但有約40%的患者無法明確歸于上述4 期，稱為“不確定期”慢性乙肝病毒感染者。

“不確定期”具體定義為：未經治療的慢性乙肝病毒感染者隨訪1年，其HBV DNA 和ALT 模式不同于4 個傳統(tǒng)的慢性乙肝病毒感染分期。值得注意的是，“不確定期”病人疾病進展的風險仍然較高。在近期發(fā)表的一項3366 例慢性乙肝患者的研究中，38.7%為不確定期。隨訪10年發(fā)現(xiàn)，不確定期患者肝癌累積發(fā)生率為2.7%，是非活動期患者的4.5 倍；10年隨訪中一直處于不確定期患者的肝癌累積發(fā)生率為4.6%，是一直處于非活動期患者的9.6 倍。這些結果提示，如果不給予抗病毒治療，不確定期患者發(fā)生肝癌的風險顯著增加。

推薦意見：對于隨訪1年以上，HBV DNA 和ALT 模式難以確定的未經治療的“不確定期”慢性乙肝患者，建議抗病毒治療。

3.對正在接受抗病毒治療的慢性乙肝患者，積極干預治療低病毒血癥

盡管強效低耐藥口服抗病毒治療能使乙肝病毒復制受到強力抑制，但部分患者仍存在低病毒血癥（LLV）。低病毒血癥的定義為，接受恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋治療且依從性好的慢性乙肝患者，治療至少48周及以上，用高靈敏度的定量PCR 法仍可檢測到HBV DNA，但＜2000 IU/ml者。

國內外多項研究結果提示，抗病毒治療后低病毒血癥與慢性乙肝疾病進展密切相關。我國一項研究納入239 例慢性乙肝接受恩替卡韋治療78 周，治療前后肝穿刺提示，肝纖維化有進展的患者病毒應答率更低，其病毒載量多處于低水平（20～200 IU/ml）。研究提示，治療后低病毒血癥與肝纖維化進展、肝細胞癌和長期生存率降低密切相關。

對于抗病毒治療1年以上但仍存在低病毒血癥的慢性乙肝患者，可參考“應答不佳”的處理：在排除依從性和檢測誤差后，使用恩替卡韋者換用或加用替諾福韋酯或丙酚替諾福韋，使用替諾福韋酯或丙酚替諾福韋者換用或加用恩替卡韋，也可考慮聯(lián)合聚乙二醇化干擾素治療，以盡快達到完全病毒學應答，從而改善患者的長期預后。

推薦意見：對于抗病毒治療1年以上但仍存在低病毒血癥的慢性乙肝患者，建議換用或加用強效低耐藥核苷類似物（恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋）治療，或者聯(lián)合聚乙二醇化干擾素治療。

隨著更多臨床研究證據(jù)產生，特別是新的乙肝病毒治愈藥物和治療方法出現(xiàn)，對于慢性乙肝抗病毒治療的推薦意見還會不斷更新。擴大對慢性乙肝患者的診治，將有助于減少相關的疾病進展和死亡，最終實現(xiàn)消除病毒性肝炎重大公共衛(wèi)生危害的目標。