實驗室醫(yī)用冷藏箱的溫度分布特性驗證研究

江志杰，宣 澤，梁 謀，龐逸輝，項新華

（1.北京市藥品檢驗研究院，國家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評價重點實驗室，中藥成分分析與生物評價北京市重點實驗室，北京 102206；2.中國食品藥品檢定研究院，北京 102629）

0 引言

醫(yī)用冷藏箱主要被用于放置各類藥品、血培養(yǎng)瓶等，如在使用管理過程中管理不到位，會給有儲存溫度要求的藥品和血液制品等的質(zhì)量保障帶來安全隱患[1]。為保障藥品、疫苗等樣品在實驗室的完整性，應(yīng)按照樣品貯藏溫度進(jìn)行儲存，需保存在2～8℃的醫(yī)用冷藏箱中，而醫(yī)用冷藏箱的溫度均勻度較差、波動較大，導(dǎo)致儲存樣品可能受損，最終影響實驗結(jié)果。醫(yī)用冷藏箱溫度分布驗證也是響應(yīng)《WHO藥品質(zhì)控實驗室良好操作規(guī)范》[2]要求的一項具體措施，文獻(xiàn)[3]報道，因存儲方式不合理造成疫苗品質(zhì)的改變甚至失效是導(dǎo)致疫苗免疫失敗的原因之一。本研究借鑒了文獻(xiàn)[4]中的溫度分布特性驗證的分析方法，在設(shè)備正常運行時，研究空載和滿載溫度分布情況，確定醫(yī)用冷藏箱溫度的上下波動值是否在冷藏溫度范圍內(nèi)，通過開/關(guān)門溫度測試、斷電溫度測試和滿/空載溫度分布測試，確認(rèn)醫(yī)用冷藏箱內(nèi)溫度分布是否符合樣品儲存要求，為開門作業(yè)時間和斷電后保溫時間提供數(shù)據(jù)支撐。

1 材料與方法

1.1 儀器

MPR-1010醫(yī)用冷藏箱（編號：200073），松下冷鏈（大連）有限公司生產(chǎn)，其有效內(nèi)容積為1 080 L。

1.2 驗證器具

溫濕度驗證系統(tǒng)（型號：NanoVACQ），美國TMI公司生產(chǎn)，溫度測定范圍為-56～150℃，精度為±0.1℃；溫濕度計（型號：625），德國Testo公司生產(chǎn)；激光測距儀（型號：DISTO D2），德國Leica公司生產(chǎn)。以上驗證器具均經(jīng)過校驗并在有效期內(nèi)。

1.3 空間布點

布點原則：將醫(yī)用冷藏箱的內(nèi)部空間分為上、中、下3個平面，每個平面沿對角線方向均勻布置3個測試點（含平面的幾何中心點，另外2個點為對角線對稱分布），每個測試點設(shè)置1個溫度傳感器（共9個）?？傮w要求測試點距頂部75 mm、距底部75 mm、距兩端75 mm。具體測試點分布如圖1所示。

圖1 測試點示意圖

1.4 空載溫度分布測試

先將空載的醫(yī)用冷藏箱的溫度設(shè)定為5℃，儀器溫度達(dá)到設(shè)定溫度后，需再穩(wěn)定1 h以上，記錄溫度傳感器的溫度值和醫(yī)用冷藏箱的顯示溫度值。觀察24 h，每分鐘記錄1次。

1.5 滿載溫度分布測試

用一次性培養(yǎng)皿將醫(yī)用冷藏箱裝載到滿載狀態(tài)后，將冷藏箱的溫度調(diào)至設(shè)定溫度5℃，待儀器溫度達(dá)到設(shè)定溫度后，穩(wěn)定至少1 h，記錄溫度傳感器的溫度值和醫(yī)用冷藏箱的顯示溫度值24 h，每分鐘記錄1次。

1.6 溫度均勻度、溫度波動度、溫度偏差分析方法和可接受的標(biāo)準(zhǔn)

溫度均勻度：在有效的數(shù)據(jù)采集樣本中，計算醫(yī)用冷藏箱內(nèi)每一個測試點在測試時間段內(nèi)的溫度，其中最高的測試點溫度值與溫度設(shè)定值的差值為上偏差值，最低的測試點溫度值與溫度設(shè)定值的差值為下偏差值，上偏差值與下偏差值之差為該醫(yī)用冷藏箱的溫度均勻度。存放非血液樣品的醫(yī)用冷藏箱的溫度均勻度應(yīng)≤（4±2）℃[5]。

溫度波動度：在有效的數(shù)據(jù)采集樣本中，計算醫(yī)用冷藏箱內(nèi)每一個測試點在測試時間段內(nèi)的瞬時溫度最大值與最小值的差值，其中所有測試點中最大的差值為該醫(yī)用冷藏箱的溫度波動度。存放非血液樣品的醫(yī)用冷藏箱的溫度波動度應(yīng)≤4.5℃[5]。

溫度偏差為溫度設(shè)定值與中心點n次測量結(jié)果平均值的差值，存放非血液樣品的醫(yī)用冷藏箱的溫度偏差應(yīng)≤2℃[6]。

1.7 開/關(guān)門溫度測試

在醫(yī)用冷藏箱滿載狀態(tài)下打開儀器門1 min后立即關(guān)門（儀器門應(yīng)開至90°），記錄溫度的升高/下降時間以及溫度恢復(fù)時間，每秒鐘記錄1次。

1.8 斷電溫度測試

在醫(yī)用冷藏箱滿載狀態(tài)下切斷儀器電源，直至醫(yī)用冷藏箱內(nèi)所有溫度傳感器的溫度升高至8℃時，打開電源，待醫(yī)用冷藏箱內(nèi)所有溫度傳感器恢復(fù)為8℃以下，記錄溫度升高/下降時間以及溫度恢復(fù)時間，每秒鐘記錄1次。

2 結(jié)果

2.1 空載溫度分布測試結(jié)果

空載溫度分布測試結(jié)果如圖2所示。從各溫度傳感器記錄的溫度變化曲線來看，各測試點的溫度均在2～8℃范圍內(nèi)，最高或最低溫度均未超過冷藏溫度范圍。另從圖2可以看出，各測試點的溫度上下波動均呈現(xiàn)一定的周期性，且各溫度傳感器的變化周期相同，與文獻(xiàn)[7]報道結(jié)果一致，這可能與醫(yī)用冷藏箱壓縮機的工作周期密切相關(guān)。

圖2 空載溫度分布測試結(jié)果

2.2 滿載溫度分布測試結(jié)果

按照圖1所示放置溫度傳感器，在滿載運行情況下各溫度傳感器的溫度變化曲線如圖3所示。各測試點的溫度傳感器記錄的數(shù)據(jù)均在2～8℃范圍內(nèi)，最高或最低溫度均未超過冷藏溫度范圍。與空載運行相比，滿載運行的情況下各測試點溫度波動性更小，溫度最大記錄值均未超過6℃，而溫度最小值變化幅度幾乎相當(dāng)。

圖3 滿載溫度分布測試結(jié)果

2.3 溫度均勻度、溫度波動度和溫度偏差結(jié)果

醫(yī)用冷藏箱在空載和滿載時各個測試點的平均溫度詳見表1。從表1可以看出，空載時最高平均溫度為5.99℃，最低平均溫度為3.99℃，可以計算出上偏差和下偏差分別為0.99℃和-1.01℃，因此空載時溫度均勻度為2.00℃。而滿載時最高平均溫度為4.85℃，最低平均溫度為3.54℃，可計算出上偏差和下偏差分別為-0.15℃和-1.46℃，因此滿載時溫度均勻度為1.31℃?？蛰d與滿載均滿足存放非血液樣品的醫(yī)用冷藏箱的溫度均勻度應(yīng)≤2℃的要求。空載時中心測試點⑤的平均溫度為4.49℃，與設(shè)定溫度（5℃）偏差0.51℃，滿載時中心測試點⑤平均溫度為4.34℃，與設(shè)定溫度（5℃）偏差0.66℃，滿足存放非血液樣品的醫(yī)用冷藏箱溫度偏差應(yīng)≤2℃的要求。通過各溫度傳感器記錄的溫度數(shù)據(jù)得出空載時溫度波動度為3.18℃，而滿載時溫度波動度為2.05℃，滿足存放非血液樣品醫(yī)用冷藏箱的溫度波動度應(yīng)≤4.5℃的要求。

表1 醫(yī)用冷藏箱空載和滿載時各個測試點的平均溫度

2.4 開/關(guān)門溫度測試和斷電溫度測試結(jié)果

若用于藥品存儲的醫(yī)用冷藏箱處于滿載運行狀態(tài)，放/取藥品等樣品開門時間過長時，會導(dǎo)致醫(yī)用冷藏箱內(nèi)部某個點位的溫度超出最大允許值，從而可能影響藥品的質(zhì)量。通過開/關(guān)門溫度測試，可以為操作人員取/放藥品開門的最長時間提供客觀的數(shù)據(jù)參考和支撐，達(dá)最長開門時間后需及時關(guān)門，而關(guān)門后醫(yī)用冷藏箱內(nèi)所有溫度傳感器恢復(fù)至8℃以下所需時間可為重新開門取/放藥品提供時長依據(jù)。試驗結(jié)果顯示，在測試時間內(nèi)溫度最先超出允許范圍的是溫度傳感器③，開門16 s后其溫度為8.13℃，超出溫度上限8℃；開門1 min后關(guān)閉，各溫度傳感器繼續(xù)測試溫度，所有溫度傳感器溫度重新回到8℃所需時間為3 min 16 s。斷電溫度測試是為了測試醫(yī)用冷藏箱的保溫效果，即醫(yī)用冷藏箱在突發(fā)斷電的狀況下，壓縮機停止正常工作后，多長時間會超出溫度要求的上限（8℃）。斷電后，溫度傳感器②的溫度在17 min 27 s后首先超出溫度要求上限。所有的溫度傳感器在2 h 40 min后均超出溫度上限，在通電后所有溫度傳感器溫度從8℃以上恢復(fù)至2～8℃需要8 min 4 s。

3 討論

3.1 醫(yī)用冷藏箱溫度分布驗證的必要性

醫(yī)用冷藏箱是實驗室最常用的設(shè)備之一，溫度應(yīng)為2～8℃，其主要被用于儲存對環(huán)境溫度有要求的藥品、疫苗、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、試劑等[8-10]。實驗室應(yīng)定期對醫(yī)用冷藏箱的溫度分布進(jìn)行驗證，以證實其滿足使用要求，這既是良好實驗室運行的自身要求，也是世界衛(wèi)生組織認(rèn)證藥品質(zhì)控實驗室的要求。有些實驗室比較關(guān)注年度校準(zhǔn)，但對醫(yī)用冷藏箱的溫度驗證不夠重視；有的實驗室認(rèn)為醫(yī)用冷藏箱的溫度顯示在2～8℃就滿足使用要求；有的實驗室用一個校準(zhǔn)后的溫度計來監(jiān)測醫(yī)用冷藏箱，每天定期查看并記錄溫度，但醫(yī)用冷藏箱內(nèi)的溫度分布和波動度是否符合要求并未予以重視；有的實驗室雖然對醫(yī)用冷藏箱進(jìn)行了驗證，但對醫(yī)用冷藏箱各個位置的溫度分布測試重視力度不夠，未監(jiān)測24 h連續(xù)的溫度情況以及是否有超上/下限的現(xiàn)象，尤其是未考察開/關(guān)門和斷電對存儲樣品可能帶來的影響。因為開/關(guān)門操作會使醫(yī)用冷藏箱內(nèi)部溫度擴(kuò)散到室內(nèi)，長時間的開/關(guān)門操作會導(dǎo)致醫(yī)用冷藏箱溫度上升，超出藥品存放溫度，進(jìn)而導(dǎo)致藥品存在質(zhì)量風(fēng)險。而開展斷電溫度測試，可以確認(rèn)在突然發(fā)生斷電情況時醫(yī)用冷藏箱可保存物品的最長時間，即給出一個客觀的時長判斷，盡量避免儲藏藥品的質(zhì)量受到干擾。除了溫度分布測試外，在溫度監(jiān)控記錄時，也應(yīng)重視多種監(jiān)測方式產(chǎn)生的溫度差異[11-12]。

3.2 醫(yī)用冷藏箱溫度分布特性驗證結(jié)果的運用

目前，對醫(yī)用冷藏箱的性能測試和驗證分析也有不少報道[3，13-16]，通過溫度分布系列測試，為后續(xù)的優(yōu)化和使用提供了依據(jù)或合理化建議。醫(yī)用冷藏箱溫度控制恒定，溫度波動小，本次驗證無論是空載還是滿載（滿載溫度分布測試中均放置模擬物品，模擬物品為一次性培養(yǎng)皿），24 h內(nèi)各個測試點的溫度均在溫度要求范圍內(nèi)（2～8℃），溫度均勻度和溫度波動度都能符合性能要求，說明該醫(yī)用冷藏箱性能良好，與馬寅等[12]的研究結(jié)果基本一致，較符合疫苗冷鏈要求，滿足疫苗樣品或?qū)囟染鶆蚨?、溫度波動度要求?yán)格的藥物、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的存儲溫度要求。醫(yī)用冷藏箱能夠為藥品保存提供良好的物理條件，從滿載溫度分布測試結(jié)果中可看出，分布于上部空間的溫度較高，分布于下部及背部的測試點溫度較低，分布于中間層的測試點溫度較為穩(wěn)定，故溫度敏感樣品建議置于空間中層，這一結(jié)論與文獻(xiàn)[17-18]報道一致。從開/關(guān)門溫度測試結(jié)果來看，開/關(guān)門對醫(yī)用冷藏箱溫度變化的影響較大，結(jié)果顯示每次開/關(guān)門應(yīng)控制在16 s以內(nèi)，然后3 min 16 s后可再開門，這樣不影響醫(yī)用冷藏箱內(nèi)溫度。但需要注意的是，溫度測試結(jié)果與當(dāng)時醫(yī)用冷藏箱外的溫度緊密相關(guān)。在突然斷電情況下，需在17 min內(nèi)使用備用電源供電或?qū)Σ貥悠忿D(zhuǎn)移至合適的溫度環(huán)境中，當(dāng)然也可以采用文獻(xiàn)[19]中的放置冰袋方法，需要進(jìn)一步探究放置多少冰袋能保溫多長時間，這樣才能確保藥品存儲環(huán)境符合要求。

綜上所述，本文驗證的醫(yī)用冷藏箱性能正常，溫度波動度和均勻度能滿足藥品、疫苗等對環(huán)境溫度要求嚴(yán)格的樣品存儲要求；實驗室應(yīng)控制醫(yī)用冷藏箱的開門時間和斷電時間以保證樣品的存儲溫度。