玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗后視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素分析△

梁雁雁 樊 芳 賈志旸

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)是繼糖尿病視網(wǎng)膜病變后的第二大致盲性眼底病變[1]。依據(jù)發(fā)生的部位可分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)、視網(wǎng)膜半側(cè)靜脈阻塞(HRVO)[2]。BRVO和CRVO發(fā)生率較高。黃斑水腫(ME)是導(dǎo)致RVO患者視力下降的最主要的原因[3]。目前針對(duì)RVO性ME的治療方式多樣，其中玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)為一線的治療方案[4-6]。RVO性ME作為一種慢性易復(fù)發(fā)的疾病，需長(zhǎng)期隨訪評(píng)估，所以早期尋找合適的隨訪指標(biāo)預(yù)測(cè)ME的復(fù)發(fā)以及時(shí)發(fā)現(xiàn)ME變化就顯得尤為重要。本研究即以RVO性ME患者為研究對(duì)象，分析RVO性ME復(fù)發(fā)的可能相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020年1月至2021年4月河北省人民醫(yī)院眼科確診的未經(jīng)治療的RVO性ME患者62例(62眼)，均接受玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療，治療均按照1+PRN的方案進(jìn)行，每位患者至少隨訪6個(gè)月。依據(jù)術(shù)后6個(gè)月內(nèi)是否進(jìn)行額外注射將患者分為兩組，未進(jìn)行額外注射的患者納入未復(fù)發(fā)組，仍有額外注射的患者納入復(fù)發(fā)組。ME的消退定義為玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療后黃斑中央凹視網(wǎng)膜厚度(CRT)<300 μm 或 CRT較治療前下降≥10%，并且無殘留視網(wǎng)膜內(nèi)囊腔或視網(wǎng)膜下液的證據(jù)。復(fù)發(fā)的ME定義為ME消退后再次出現(xiàn) CRT>300 μm，或 CRT<300 μm但出現(xiàn)新的視網(wǎng)膜囊腔或視網(wǎng)膜下液[7]。比較兩組患者的基線資料，分析影響ME復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)OCT顯示CRT>300 μm；(2)同意并接受玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療；(3)能配合治療并堅(jiān)持隨訪者；(4)隨訪時(shí)間不少于6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他眼底疾病，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜血管炎等；(2)伴有青光眼或屈光間質(zhì)嚴(yán)重混濁的患者；(3)既往接受過玻璃體內(nèi)注射、眼底激光或視網(wǎng)膜手術(shù)者；(4)合并視網(wǎng)膜功能異常的系統(tǒng)性疾病者；(5)不能配合檢查者。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，通過河北省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.3 注射方法所有患者在行玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗前進(jìn)行全身檢查及眼科?？茩z查，排除手術(shù)禁忌證，同時(shí)告知患者及家屬該治療的目的及手術(shù)相關(guān)注意事項(xiàng),并簽署手術(shù)知情同意書。所有患者術(shù)前使用鹽酸左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次。術(shù)前使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳，患者取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾，開瞼器開瞼，50 g·L-1聚維酮碘消毒結(jié)膜囊后,生理鹽水沖洗結(jié)膜囊3次,鹽酸丙美卡因滴眼液對(duì)術(shù)眼進(jìn)行表面麻醉。自11點(diǎn)鐘位距離角膜緣4 mm處于睫狀體平坦部垂直進(jìn)針，向玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗0.05 mL(0.5 mg)。注射完畢后迅速拔出針頭,并按壓注射部位數(shù)秒直至無返流。結(jié)膜囊內(nèi)涂妥布霉素地塞米松眼膏后包扎術(shù)眼，手術(shù)結(jié)束。術(shù)后常規(guī)使用5 g·L-1鹽酸左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次，持續(xù)1周。

1.4 觀察指標(biāo)記錄患者的性別、年齡、發(fā)病眼別、病程、RVO類型、視網(wǎng)膜激光治療史，及高血壓病史、總膽固醇、甘油三酯情況。所有患者在術(shù)前1 d接受詳細(xì)的眼科檢查，包括BCVA(轉(zhuǎn)換為logMAR形式記錄)和眼壓的測(cè)量，裂隙燈檢查、散瞳眼底檢查、熒光素眼底血管造影、OCT檢查等。使用日本拓普康DRI OCT Triton型OCT儀評(píng)估黃斑區(qū)的結(jié)構(gòu)變化，包括：(1)ME的類型：彌漫性視網(wǎng)膜增厚型、黃斑囊樣水腫型、漿液性視網(wǎng)膜脫離型以及混合型[7]；(2)CRT：黃斑中心凹處內(nèi)界膜與視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)層之間的距離，使用OCT系統(tǒng)自帶軟件自動(dòng)測(cè)量；(3)視網(wǎng)膜下液(SRF)；(4)黃斑前膜(ERM)；(5)玻璃體黃斑牽拉(VMA)；(6)視網(wǎng)膜高反射病灶(HRF)；(7)視網(wǎng)膜內(nèi)層紊亂(DRIL)；(8)外界膜及橢圓體帶的連續(xù)性；(9)RPE層的完整性。術(shù)后每月隨訪，重復(fù)所有檢查項(xiàng)目。若需要再次行玻璃體內(nèi)注射，則實(shí)行相同的隨訪計(jì)劃，并記錄注射次數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析利用Logistic回歸分析預(yù)測(cè)影響RVO性ME復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 未復(fù)發(fā)組與復(fù)發(fā)組基線資料比較共納入62例RVO性ME患者，均為單眼發(fā)病，其中男30例，女32例，年齡23～83(58.16±11.47)歲；右眼39例，左眼23例。分析其ME的類型，彌漫性視網(wǎng)膜增厚型14例(22.6%)，黃斑囊樣水腫型21例(33.9%)，漿液性視網(wǎng)膜脫離型8例(12.9%)，混合型19例(30.6%)。62例患者在行第1次玻璃內(nèi)注射后，CRT均下降，隨訪6個(gè)月期間有27例ME無復(fù)發(fā)，未再次行玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療。35例患者在隨訪過程中因ME復(fù)發(fā)再次或多次行玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療，其中注射2次者10例，注射3次者15例，注射4次者9例，注射6次者1例。將行1次注射的患者納入未復(fù)發(fā)組，多次注射者納入復(fù)發(fā)組，比較兩組患者間的基線資料，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組患者的注射次數(shù)多，CRT厚，伴有HRF者多，合并高血壓者多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)；兩組患者間其余觀察指標(biāo)相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表1)。

表1 RVO性ME患者基線資料

2.2 回歸分析

2.2.1 二元Logistic回歸分析二元Logistic回歸分析多變量相互作用下RVO性ME復(fù)發(fā)的影響因素，在構(gòu)建Logistic回歸模型時(shí)采用逐步向前策略，將單因素分析中P<0.05的變量納入模型。結(jié)果顯示，基線CRT越厚以及伴有HRF的患者，在玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療后RVO性ME復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)就越大(表2)。

表2 RVO性ME復(fù)發(fā)影響因素的二元Logistic回歸分析

2.2.2 有序Logistic回歸模型分析有序Logistic 回歸模型分析注射次數(shù)與影響RVO性ME復(fù)發(fā)因素之間的相關(guān)關(guān)系。以注射次數(shù)為因變量(1=注射1次；2=注射2次；3=注射3次；4=注射4次)，自變量包括CRT、是否伴有HRF以及是否合并高血壓。平行線檢驗(yàn)顯示有序Logistic回歸模型有意義(P=0.189)，CRT為影響注射次數(shù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即基線時(shí)CRT越厚則多次行玻璃體內(nèi)注射的風(fēng)險(xiǎn)就越大(表3)。ROC 曲線分析顯示，基線 CRT=482.5 μm(曲線下面積：0.661；靈敏度：68.6%；特異度：63.0%)是RVO性ME復(fù)發(fā)的臨界值(圖1)。

表3 注藥次數(shù)的影響因素有序Logistic回歸分析

圖1 基線CRT預(yù)測(cè)ME復(fù)發(fā)的ROC曲線

3 討論

RVO發(fā)生后，靜脈回流受阻、靜脈血管迂曲擴(kuò)張、視網(wǎng)膜循環(huán)障礙，沿視網(wǎng)膜靜脈分布的區(qū)域缺血、缺氧，多種細(xì)胞及細(xì)胞因子參與，造成視網(wǎng)膜組織和結(jié)構(gòu)的損傷，液體的進(jìn)出平衡被打亂，進(jìn)而發(fā)生ME等并發(fā)癥。其中最重要的參與疾病發(fā)生發(fā)展過程的因子為VEGF，這使玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物成為RVO性ME的一線治療方式[8]。在抗VEGF治療起始階段，大部分的患者均會(huì)表現(xiàn)出積極的應(yīng)答，但同時(shí)部分患者需要反復(fù)注射抗VEGF藥物以阻斷疾病的發(fā)展，維持視力的穩(wěn)定。在臨床工作中，因?yàn)镽VO性ME的反復(fù)發(fā)作、復(fù)診復(fù)查頻繁以及檢查治療費(fèi)用高昂，所以在治療初期對(duì)現(xiàn)有的臨床資料進(jìn)行分析，評(píng)估預(yù)期治療效果，進(jìn)行個(gè)體化治療成為眼科醫(yī)生的重要工作。

目前，關(guān)于RVO性ME進(jìn)行抗VEGF治療后復(fù)發(fā)因素分析和預(yù)測(cè)的研究較少。國(guó)外研究結(jié)果表明，患者發(fā)病的年齡與ME的復(fù)發(fā)具有顯著相關(guān)性，越高齡的患者，ME越容易復(fù)發(fā)[9]。這可能與老年患者的視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈血管交叉處狹窄更加明顯，更容易產(chǎn)生視網(wǎng)膜血流循環(huán)障礙有關(guān)[10]；另外，年齡越大者視網(wǎng)膜血管內(nèi)的血液流變學(xué)變化和血管內(nèi)皮細(xì)胞退化更易發(fā)生[11]。本研究的結(jié)果也顯示，復(fù)發(fā)組患者的平均年齡要稍高于未復(fù)發(fā)組患者，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較少有關(guān)。

以往多項(xiàng)研究證實(shí)，基線CRT與ME的復(fù)發(fā)呈顯著正相關(guān)[7,9,12]，本研究通過對(duì)患者基線時(shí)CRT的觀察得出了相同的結(jié)論，復(fù)發(fā)組患者的CRT明顯厚于未復(fù)發(fā)組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010)。多因素分析Logistic回歸模型分析也顯示基線時(shí)CRT厚是ME復(fù)發(fā)的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且與玻璃體內(nèi)注射次數(shù)密切相關(guān)。Tilgner等[13]發(fā)現(xiàn)，在接受抗VEGF藥物治療的BRVO患者中，黃斑囊性改變可作為ME復(fù)發(fā)的早期指標(biāo)。本研究復(fù)發(fā)組患者的漿液性視網(wǎng)膜脫離型和混合型ME類型計(jì)數(shù)大于未復(fù)發(fā)組，但ME類型與復(fù)發(fā)之間未見顯著聯(lián)系，將各種水腫類型進(jìn)行兩兩比較也未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？紤]可能與本研究樣本量較少有關(guān)，后續(xù)應(yīng)繼續(xù)加大樣本量進(jìn)一步分析。

以往的研究結(jié)果也表明，DRIL以及HRF的存在是RVO性ME復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[14-15]。DRIL定義為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、內(nèi)叢狀層復(fù)合物、內(nèi)核層和外叢狀層之間的界限不清，現(xiàn)多被認(rèn)為與視網(wǎng)膜血流異常具有相關(guān)性[16]，所以受DRIL影響的區(qū)域持續(xù)缺氧，導(dǎo)致VEGF的過度表達(dá)，使ME復(fù)發(fā)。由于本研究主要統(tǒng)計(jì)患者初發(fā)病時(shí)的OCT表現(xiàn)，RVO發(fā)生后，視網(wǎng)膜循環(huán)受阻，相關(guān)組織缺血、缺氧嚴(yán)重，所以多數(shù)患者均表現(xiàn)出DRIL，這可能是本研究中DRIL在兩組患者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因。HRF則多被認(rèn)為與視網(wǎng)膜的炎癥反應(yīng)相關(guān)[17]，HRF數(shù)量的增加情況可能表明視網(wǎng)膜中炎癥反應(yīng)的過程。本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組伴有HRF的患者明顯高于未復(fù)發(fā)組，二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，HRF是ME復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。這提示我們，在發(fā)現(xiàn)患者存在大量HRF時(shí)，單獨(dú)使用抗VEGF藥物可能不能達(dá)到預(yù)想的療效，此時(shí)應(yīng)考慮多因素的作用機(jī)制。

本研究結(jié)果還表明，全身高血壓病史與ME復(fù)發(fā)相關(guān)。以往的研究顯示，高血壓是RVO發(fā)生的危險(xiǎn)因素[18]，但很少有關(guān)于高血壓與RVO性ME復(fù)發(fā)相關(guān)關(guān)系的報(bào)道。Tomita等[19]研究顯示，全身高血壓史與注射抗VEGF藥物的次數(shù)密切相關(guān)。由于長(zhǎng)期存在的高血壓可引起全身小血管管壁發(fā)生變性，使管腔狹窄，靜脈回流受阻，所以持續(xù)的高血壓狀態(tài)會(huì)影響視網(wǎng)膜血管的循環(huán)狀態(tài)，導(dǎo)致毛細(xì)血管的不斷滲漏。Kida等[20]研究表明，RVO性ME患者在治療全身高血壓后，RVO伴隨的ME也隨之改善。

綜上所述，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基線 CRT厚、伴有HRF和高血壓與玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗后RVO性ME的復(fù)發(fā)具有相關(guān)性，其中基線CRT厚與伴有HRF更是ME復(fù)發(fā)顯著的高危因素。在臨床工作中，面臨基線 CRT 較厚，伴有HRF、高血壓以及全身基礎(chǔ)疾病較多的患者，應(yīng)向患者及家屬說明在其診療過程中需要進(jìn)行追加注射的可能性。本研究的不足之處是，作為回顧性研究，未能更加詳細(xì)地了解患者眼底血流以及眼內(nèi)細(xì)胞因子等情況是否是RVO性ME的危險(xiǎn)因素，后期應(yīng)擴(kuò)大樣本量深入分析。