牛乳來(lái)源神經(jīng)保護(hù)肽的研究進(jìn)展

吳秀英，賴(lài)孟瑄，姜云蕓，劉紅霞，馬海然*

1(內(nèi)蒙古蒙牛乳業(yè)(集團(tuán))股份有限公司，內(nèi)蒙古 呼和浩特，011500)2(蒙牛高科乳制品(北京)有限責(zé)任公司，北京, 100107)

神經(jīng)退行性疾病是一種隨時(shí)間推移而惡化的疾病，因神經(jīng)元和(或)其髓鞘的喪失導(dǎo)致功能障礙，其主要臨床癥狀為認(rèn)知損傷/障礙[1-2]。認(rèn)知是通過(guò)思考、經(jīng)歷和感受來(lái)獲得知識(shí)和理解的心理活動(dòng)或過(guò)程，涉及大腦高級(jí)功能的眾多方面，例如記憶、語(yǔ)言、注意力、決策判斷、感知理解和視覺(jué)空間能力等[3]。因此，認(rèn)知損傷/障礙嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。

引起老年人認(rèn)知能力下降、癡呆的主要原因包括阿爾茨海默癥(Alzheimer′s disease,AD)和帕金森病(Parkinson′s disease,PD)[4]。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)調(diào)查顯示AD總體發(fā)病率為1.82%～3.04%，預(yù)計(jì)2050 年全球AD 患者可突破1 億人，其中生活不能自理者將超過(guò)40%[5]。PD是繼AD后的第二大影響大腦功能的神經(jīng)退行性疾病，最初表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙，隨疾病發(fā)展表現(xiàn)出認(rèn)知及其他行為問(wèn)題[6]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)55歲以上人群中PD患病率為1%，65歲以上人群為1.7%[7]。

神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展不僅受年齡的影響，還受飲食、代謝狀態(tài)、整體生活質(zhì)量、生活經(jīng)歷等的影響[8]。截至2020年11月第七次人口普查數(shù)據(jù)表明，60歲以上中國(guó)老年人占總?cè)丝诒壤?8.70%。老年性疾病如神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、癌癥等，嚴(yán)重影響人民健康，同時(shí)極大的增加了社會(huì)負(fù)擔(dān)[9]。目前市場(chǎng)上關(guān)于AD的治療藥物主要有他克林、卡巴拉汀等，但基本都有嚴(yán)重副作用，如肝毒性、惡心、嘔吐等[10]。人們?cè)絹?lái)越關(guān)注天然無(wú)副作用的生物活性物質(zhì)，如多酚、多不飽和脂肪酸、肽和氨基酸等，作為功能食品和膳食補(bǔ)充劑來(lái)抵御或緩解神經(jīng)問(wèn)題[2, 11-13]。人們對(duì)于蛋白質(zhì)來(lái)源的生物活性物質(zhì)作為功能食品的興趣日益濃厚，蛋白質(zhì)來(lái)源的活性物質(zhì)在營(yíng)養(yǎng)上和功能上的優(yōu)勢(shì)，使得具有影響認(rèn)知和記憶作用的神經(jīng)保護(hù)肽得到了廣泛的關(guān)注。

神經(jīng)保護(hù)肽的來(lái)源一般分為4種：(1)天然未加工的食品；(2)微生物、動(dòng)物或植物蛋白的酶水解物；(3)微生物、動(dòng)物或植物蛋白的微生物發(fā)酵物；(4)體外直接合成，包括化學(xué)法和酶法[2]。當(dāng)前已從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)超過(guò)200種與認(rèn)知和記憶力調(diào)控相關(guān)的生物活性肽[14]。酶解法是當(dāng)前制備神經(jīng)保護(hù)肽最為廣泛的方法，其優(yōu)點(diǎn)包括：水解特異性高、反應(yīng)條件溫和可控、產(chǎn)品純度高、能量需求低等[15]。神經(jīng)保護(hù)肽目前研究主要集中在功效驗(yàn)證，這些活性肽如何在人體中發(fā)揮功效還有待進(jìn)一步的揭示。研究發(fā)現(xiàn)部分神經(jīng)保護(hù)肽經(jīng)人體攝入后，一部分作為生物活性成分的前體物質(zhì)，一部分則直接吸收入血后作用于機(jī)體，達(dá)到提升腦健康、緩解神經(jīng)退行性疾病癥狀的功效[2]。本文綜述了近年來(lái)牛乳來(lái)源的神經(jīng)保護(hù)肽在神經(jīng)保護(hù)方面的功能、組成、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及作用機(jī)理，為神經(jīng)保護(hù)功能乳源肽的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用提供參考。

1 牛乳來(lái)源的神經(jīng)保護(hù)肽功能

1.1 牛乳及牛乳制品維護(hù)認(rèn)知健康

近年來(lái)，臨床研究證明了牛乳制品攝入對(duì)于維護(hù)認(rèn)知健康的積極作用(表1)。SU等[16]研究分析了4種不同食物模式與認(rèn)知損傷風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，結(jié)果表明，含有牛奶及相關(guān)制品的食物模式1(Food Patterm 1,FP1)與患癡呆風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性最低，且參與者有更良好的方向感、記憶力與語(yǔ)言功能。HUANG等[17]利用半定量食物頻率問(wèn)卷評(píng)估了飲食習(xí)慣與認(rèn)知健康的關(guān)聯(lián)。結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，乳制品攝入量與患認(rèn)知功能障礙的幾率呈負(fù)相關(guān)。從食物模式角度出發(fā)，確認(rèn)了“蛋和奶制品偏好”模式下的受試者患輕度功能認(rèn)知障礙的概率更低[17]。TESSIER等[18]針對(duì)加拿大老年群體的調(diào)研發(fā)現(xiàn)，總?cè)橹破贰⒛汤液偷椭橹破返臄z入量與執(zhí)行功能(指有機(jī)體對(duì)思想和行動(dòng)進(jìn)行有意識(shí)控制的心理過(guò)程)呈正相關(guān)。同時(shí)，酸奶攝入量與記憶力和語(yǔ)言流利程度呈正相關(guān)。

奶酪、酸奶等經(jīng)酶解或發(fā)酵處理的乳制品，是乳源生物活性肽的主要來(lái)源。生物活性肽與記憶、認(rèn)知相關(guān)功能的研究主要集中在細(xì)胞與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，近年來(lái)研究較為成熟的神經(jīng)保護(hù)肽逐步轉(zhuǎn)向臨床研究(表1)。乳源神經(jīng)保護(hù)肽的功能主要包括緩解神經(jīng)炎癥損傷、改善記憶功能、提升腦部血氧等。

表1 牛乳及制品影響認(rèn)知健康臨床研究Table 1 Studies on bovine milk-related cognitive health clinical trials

1.2 神經(jīng)保護(hù)肽緩解神經(jīng)炎癥損傷

研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)肽可以緩解炎癥導(dǎo)致的AD病情惡化。HANDTTU等[24]與MIN等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，患AD的小鼠通過(guò)口服牛乳來(lái)源的神經(jīng)保護(hù)肽，下調(diào)血液中以及海馬體等部位炎癥因子的含量、抑制β-淀粉樣蛋白(amyloid-β,Aβ)沉積，從而緩解神經(jīng)炎癥導(dǎo)致的認(rèn)知損傷。ANO等[26]的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，小鼠口服酪蛋白來(lái)源的二肽，經(jīng)吸收入血進(jìn)入大腦，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥，下調(diào)認(rèn)知衰退的程度。流行病學(xué)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦中活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)釋放多種促炎因子，導(dǎo)致疾病過(guò)程惡化及神經(jīng)元凋亡[27]。

1.3 神經(jīng)保護(hù)肽改善記憶功能

乳源神經(jīng)保護(hù)肽具有改善記憶損傷的功能。OHINATA等[28]在一項(xiàng)健康雄性小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，口服β-乳球蛋白來(lái)源的β-乳緊張素可以激活神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的受體，從而改善和鞏固記憶。OHSAWA等[29]的研究證明，口服發(fā)酵牛乳來(lái)源的酪蛋白衍生肽緩解了東茛菪堿誘導(dǎo)小鼠的記憶損傷。ANO等[30]的研究進(jìn)一步證明，健忘癥小鼠服用神經(jīng)保護(hù)肽，提升了額葉皮層中的多巴胺和去甲腎上腺素水平，抑制了小鼠認(rèn)知能力的進(jìn)一步衰減。

牛乳來(lái)源的生物活性肽表現(xiàn)出的神經(jīng)保護(hù)作用也在臨床上得到了進(jìn)一步的證實(shí)(表1)。KITA等[23]發(fā)現(xiàn)，50～75歲的健康受試者服用12周牛乳來(lái)源的β-乳清肽，可以調(diào)節(jié)單胺系統(tǒng)，從而改善了受試者的記憶力和注意力。神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試與近紅外檢測(cè)腦部血流情況發(fā)現(xiàn)，乳清肽增強(qiáng)了額葉皮層活動(dòng)，改善了與視覺(jué)空間和結(jié)構(gòu)相關(guān)的認(rèn)知能力[23]。SASAI等[31]的研究結(jié)果表明，服用地衣芽孢桿菌酶解產(chǎn)生的內(nèi)酯十肽(LNDP)可提升30～59歲的健康中年男性受試者的復(fù)合記憶和言語(yǔ)記憶能力，同時(shí)增強(qiáng)了處理速度、執(zhí)行能力和認(rèn)知靈活性。

1.4 神經(jīng)保護(hù)肽調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞代謝

NAGAI等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，短期高脂飲食(high-fat diet,HFD)會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知損傷，HFD小鼠口服乳源三肽(YLG)，改善了HFD引起的神經(jīng)干細(xì)胞的增殖減少，增加了海馬體中的神經(jīng)生長(zhǎng)因子，緩解了高脂飲食攝入引起的認(rèn)知能力下降。ICHINOSE等[33]圍繞2個(gè)二肽YY，YW開(kāi)展的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這2個(gè)二肽可以通過(guò)上調(diào)與酪氨酸和色氨酸相關(guān)的代謝基因，增強(qiáng)相關(guān)代謝物如兒茶酚胺的合成和代謝，來(lái)提高腦部記憶功能。

1.5 神經(jīng)保護(hù)肽改善腦部血氧

近年來(lái)的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)乳源神經(jīng)保護(hù)肽通過(guò)提升腦部血氧量進(jìn)而緩解認(rèn)知損傷。乳三肽很早就在牛乳中被發(fā)現(xiàn)，且被證實(shí)在血壓調(diào)控、炎癥緩解、骨骼健康等諸多領(lǐng)域存在潛在功能價(jià)值[21,34-35]。AKAZAWA等[20]臨床研究證實(shí)乳三肽通過(guò)舒張血管，增加了受試中老年人的腦血流速度，一定程度上降低患腦血管病及認(rèn)知健康受損的風(fēng)險(xiǎn)。HUANG等[17]的人群實(shí)驗(yàn)以是否有運(yùn)動(dòng)干預(yù)為變量之一，研究當(dāng)前較為成熟的乳三肽VPP、IPP對(duì)神經(jīng)保護(hù)的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8 周的乳三肽攝入提升了腦部前額葉皮質(zhì)層的含氧量，從而激活和改善中老年人的認(rèn)知功能。HAMASAKI等[21]圍繞76名中老年人的臨床試驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，服用乳三肽6周后，受試者的復(fù)合記憶和言語(yǔ)記憶明顯改，證明了乳三肽在神經(jīng)保護(hù)方面發(fā)揮的作用。

2 牛乳來(lái)源神經(jīng)保護(hù)肽的構(gòu)效關(guān)系

在以往的研究中，對(duì)食物來(lái)源的神經(jīng)保護(hù)作用肽的氨基酸組成、序列均進(jìn)行了報(bào)道[36-39]。這些研究也證明神經(jīng)保護(hù)作用肽在結(jié)構(gòu)組成上的特點(diǎn)與其功效實(shí)現(xiàn)存在著密切的關(guān)系。乳源發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的多肽由2～20個(gè)氨基酸組成，主要來(lái)源于牛乳中的酪蛋白，部分來(lái)源于牛乳中的乳清蛋白(表2)。大部分牛乳來(lái)源的神經(jīng)保護(hù)肽經(jīng)酶解產(chǎn)生，一些氨基酸組成序列完整、明確的多肽則通過(guò)化學(xué)合成制備。

表2 牛乳來(lái)源的神經(jīng)保護(hù)肽Table 2 Studies on bovine milk-derived neuroprotective peptides

2.1 乳源神經(jīng)保護(hù)肽的氨基酸疏水性

對(duì)神經(jīng)保護(hù)肽的氨基酸組成分析發(fā)現(xiàn)，疏水性氨基酸占比較高。這可能與提升肽的疏水性，從而使它們能滲透到細(xì)胞中并到達(dá)和作用于它們的特定目標(biāo)有關(guān)。疏水氨基酸對(duì)食物來(lái)源神經(jīng)保護(hù)肽的功效發(fā)揮有顯著作用，其中芳香族氨基酸與支鏈氨基酸具有突出貢獻(xiàn)[2]。統(tǒng)計(jì)近幾年乳源神經(jīng)保護(hù)肽(表2)中均含有疏水氨基酸，且疏水氨基酸的數(shù)量均占到了氨基酸總量的66%以上。對(duì)鏈長(zhǎng)在7及以下的短肽分析發(fā)現(xiàn)，70%的短肽都含有至少一個(gè)芳香族氨基酸。鏈長(zhǎng)在7以上的乳源肽中，疏水氨基酸數(shù)量占統(tǒng)計(jì)總數(shù)的70%。這些乳源肽主要經(jīng)菌株發(fā)酵和酶解產(chǎn)生且神經(jīng)保護(hù)作用突出。色氨酸是疏水氨基酸和芳香族氨基酸，出現(xiàn)在一些乳源神經(jīng)保護(hù)肽的氨基酸組成中，可能發(fā)揮潛在認(rèn)知調(diào)控的功效。色氨酸經(jīng)代謝參與犬尿氨酸的合成，STONE等的研究證據(jù)表明犬尿氨酸與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的行為和認(rèn)知癥狀有關(guān)[40-41]。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)親水氨基酸中堿性與酸性氨基酸也均對(duì)肽段的神經(jīng)保護(hù)作用有影響[2]。谷氨酸是神經(jīng)保護(hù)肽中常見(jiàn)的酸性氨基酸之一，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)血腦屏障后可起到神經(jīng)保護(hù)作用[2, 42]。

2.2 乳源神經(jīng)保護(hù)肽的氨基酸序列特點(diǎn)

乳源神經(jīng)保護(hù)肽氨基酸的序列長(zhǎng)短與神經(jīng)保護(hù)肽的功效實(shí)現(xiàn)方式相關(guān)，短肽相對(duì)于多肽而言更有可能通過(guò)腸屏障直接入血發(fā)揮功效[43]。例如短肽VPP、IPP、WY、WM等，可以直接透過(guò)小腸上皮細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)[20, 26]。長(zhǎng)鏈多肽可能通過(guò)消化道中的酶分解或菌群代謝過(guò)程實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用。然而長(zhǎng)鏈的多肽，其構(gòu)效關(guān)系還未被完全揭示。例如KEMPFPKYPVEP這個(gè)神經(jīng)保護(hù)九肽降解物中的短肽PVEP也與記憶鞏固存在相關(guān)性[30]；來(lái)源于發(fā)酵牛乳的20肽(NIPPLTQTPVVVPPFLQPE)在消化道被分解后[29]，可能會(huì)釋放出乳三肽VPP與IPP。臨床實(shí)驗(yàn)表明乳三肽具有認(rèn)知保護(hù)作用，說(shuō)明一些長(zhǎng)鏈多肽可能通過(guò)酶解后釋放出的短肽發(fā)揮實(shí)際調(diào)控作用。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)某些長(zhǎng)鏈多肽在人體胃腸道中并不能被胃蛋白酶等分解，而被認(rèn)為以整體的形式發(fā)揮作用。來(lái)源于擬載蛋白-A的多肽D-4F經(jīng)人體口服后[24]，在血液中有微量檢出，說(shuō)明其通過(guò)某種方式透過(guò)了腸道進(jìn)入血液。來(lái)源于β-酪蛋白的多肽NIPPLTQTPVVVPPFLQPEV(β-酪蛋白73～92)與內(nèi)脂十肽都被發(fā)現(xiàn)無(wú)法在體外被消化液酶解[31, 44]。乳源肽的神經(jīng)保護(hù)作用已經(jīng)獲得了越來(lái)越多的關(guān)注，這類(lèi)多肽在人體消化道內(nèi)的穩(wěn)定性以及如何到達(dá)人腦并發(fā)揮作用，還有待進(jìn)一步研究。

3 牛乳來(lái)源神經(jīng)保護(hù)肽的調(diào)控機(jī)理

神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生涉及氧化損傷、線粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥、淀粉樣蛋白斑塊的細(xì)胞外沉積等方面[2, 45-47]。目前的研究發(fā)現(xiàn)，牛乳來(lái)源的神經(jīng)保護(hù)肽涉及到的調(diào)控通路主要集中在線粒體、氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥3個(gè)方向[24-26, 28, 33, 48]。

3.1 線粒體功能障礙

神經(jīng)保護(hù)肽通過(guò)介導(dǎo)線粒體相關(guān)的細(xì)胞凋亡通路，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受線粒體功能障礙影響。線粒體功能障礙常見(jiàn)于神經(jīng)退行性疾病患者的大腦中，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞的氧化壓力增加時(shí)，線粒體就會(huì)發(fā)生氧化損傷。損傷后的線粒體導(dǎo)致胞內(nèi)活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的數(shù)量上升，從而引發(fā)氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡和壞死(圖1)。細(xì)胞凋亡與致死因子的激活有關(guān)，如線粒體氧化損傷激活腺苷酸激酶(caspases)，進(jìn)而通過(guò)線粒體內(nèi)膜上的凋亡通路或死亡受體通路激活細(xì)胞凋亡[2]。同時(shí)，線粒體調(diào)控通路的相關(guān)基因通過(guò)調(diào)控胞內(nèi)蛋白，進(jìn)而在細(xì)胞凋亡的進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。Bcl-2 家族就是一類(lèi)參與密切的主要調(diào)節(jié)因子，例如抗細(xì)胞凋亡的因子Bcl-2、Bcl-xL，促細(xì)胞凋亡的因子HRK、BAX等[49]。JIN等[48]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，水解的乳清蛋白肽上調(diào)了神經(jīng)細(xì)胞PC12中Bcl-2的表達(dá)，抑制了BAX的表達(dá)，同時(shí)阻斷了胞內(nèi)62%的Caspase-3激活，證明了牛乳乳清蛋白來(lái)源的神經(jīng)保護(hù)肽可以通過(guò)調(diào)控線粒體關(guān)聯(lián)的通路，進(jìn)而抑制神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生因線粒體損傷導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。

圖1 記憶力與認(rèn)知能力下降涉及的通路間的聯(lián)系與關(guān)系[2]Fig.1 The connection and relationship between memory and cognitive decline related pathways[2]注：Bcl-2 family表示細(xì)胞凋亡因子；NFTs表示神經(jīng)元纖維纏結(jié)， Nrf2表示核因子紅細(xì)胞-2相關(guān)因子，HO-1表示血紅素加氧酶-1， TrkB表示酪氨酸激酶受體B，CREB表示cAMP反應(yīng)單元結(jié)合蛋白，BDNF 表示腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，SYN表示突觸素，PSD-95表示突觸后密度蛋白-95

3.2 氧化應(yīng)激

神經(jīng)保護(hù)肽通過(guò)影響氧化應(yīng)激導(dǎo)致的胞內(nèi)蛋白變化，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受損傷。氧化應(yīng)激的發(fā)生是由于胞內(nèi)ROS數(shù)量超過(guò)了人體的天然抗氧化防御能力調(diào)控的范圍所導(dǎo)致的[50]。氧化應(yīng)激導(dǎo)致神經(jīng)炎癥反應(yīng)、線粒體損傷，這些現(xiàn)象都與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展存在關(guān)聯(lián)[2]。氧化應(yīng)激誘導(dǎo)胞內(nèi)蛋白的變化，例如AD患者神經(jīng)細(xì)胞中就發(fā)現(xiàn)Aβ的聚集沉積[2]。HANDATTU等[24]的一項(xiàng)利用患阿爾茲海默癥小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，A-1載脂蛋白來(lái)源的多肽D-4F的給藥，使得灌胃組相比于與空白飲水組，胞內(nèi)的Aβ含量有明顯的下降，并且如果與普伐他丁結(jié)合使用可顯著下調(diào)大腦海馬區(qū)覆蓋內(nèi)Aβ的沉積。MIN等[25]利用牛乳酪蛋白水解物CH-3驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，酪蛋白水解物中的神經(jīng)保護(hù)肽可以通過(guò)抑制淀粉樣蛋白β沉積，緩解小鼠的認(rèn)知衰退、改善大腦的認(rèn)知功能。

3.3 神經(jīng)炎癥

神經(jīng)保護(hù)肽可直接調(diào)控炎癥因子通路或間接調(diào)控氧化應(yīng)激抑制神經(jīng)炎癥的發(fā)生。氧化應(yīng)激導(dǎo)致ROS的過(guò)度產(chǎn)生與神經(jīng)炎癥緊密相關(guān)，進(jìn)而誘導(dǎo)AD、PD等神經(jīng)退行性疾病發(fā)生。氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)之間相互關(guān)聯(lián)相互串?dāng)_，神經(jīng)炎癥的過(guò)程會(huì)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激可以通過(guò)激活如NF-κB通路在內(nèi)的多條通路，誘導(dǎo)和增加促炎基因表達(dá)，進(jìn)而引起神經(jīng)炎癥[51]。ANO等[26]的研究證實(shí)，二肽WY有良好的抗氧化作用。通過(guò)細(xì)胞與小鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，WY二肽可以通過(guò)腸道吸收后入血進(jìn)入腦部，在腦部通過(guò)促進(jìn)脂多糖的產(chǎn)生，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而抑制淀粉樣蛋白Aβ的沉積從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。HANDATTU等[24]與MIN等[25]在研究淀粉樣蛋白Aβ的調(diào)控通路時(shí)，均對(duì)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的炎癥因子進(jìn)行了分析和檢測(cè)結(jié)果證明，乳源多肽的施用，抑制了小鼠海馬體中的腫瘤壞死因子和炎癥因子如白細(xì)胞介素1β的表達(dá)，證明了牛乳來(lái)源生物活性肽的抗炎作用對(duì)神經(jīng)保護(hù)的貢獻(xiàn)。

3.4 調(diào)控機(jī)理待深入研究

臨床研究結(jié)果提示，乳源神經(jīng)保護(hù)肽在認(rèn)知與記憶力方面的調(diào)控作用與乳源肽在抗氧化、抗炎等功效的調(diào)控機(jī)制上存在關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)保護(hù)肽通過(guò)抗氧化的相關(guān)調(diào)控通路，調(diào)節(jié)炎癥因子如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1β等表達(dá)，抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等受氧化應(yīng)激而發(fā)生的凋亡等過(guò)程，從而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用，緩解AD與PD患病人群的認(rèn)知與記憶損傷問(wèn)題[24-25，48]。但目前神經(jīng)保護(hù)肽的調(diào)控過(guò)程還未被完整揭示，例如D-4F治療發(fā)現(xiàn)可以顯著抑制Aβ沉積，但目前仍不清楚這種肽是否通過(guò)進(jìn)入大腦與Aβ沉積引起的氧化應(yīng)激標(biāo)志物局部相互作用發(fā)揮功效。同時(shí)，Aβ沉積是一個(gè)逐漸積累的過(guò)程，達(dá)到一定階段才會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)炎癥等問(wèn)題。神經(jīng)保護(hù)肽如何抑制Aβ沉積的發(fā)展從而達(dá)到預(yù)防神經(jīng)退行性疾病，還有待更深入的研究。

4 展望

牛乳來(lái)源的生物活性肽因其功能廣泛受到諸多關(guān)注，盡管越來(lái)越多的生物活性肽通過(guò)動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)等證實(shí)其神經(jīng)保護(hù)作用，但目前對(duì)于神經(jīng)保護(hù)肽的研究主要集中在功效評(píng)估上。同時(shí)，這些多肽在消化道中的穩(wěn)定性、血腦屏障上的通透性等相關(guān)問(wèn)題的答案仍有待揭示。

近年來(lái)的人群實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了乳制品攝入對(duì)于緩解神經(jīng)損傷和保護(hù)認(rèn)知健康的潛在價(jià)值。尤其是關(guān)于發(fā)酵乳和奶酪這兩類(lèi)在生產(chǎn)過(guò)程中需經(jīng)過(guò)酶解和發(fā)酵過(guò)程的牛乳制品研究。牛乳中一些無(wú)法直接在消化道中發(fā)揮功效的多肽，可以通過(guò)消化液與腸菌的作用轉(zhuǎn)化為可吸收的活性肽，可能進(jìn)一步豐富神經(jīng)保護(hù)肽的種類(lèi)和價(jià)值，發(fā)揮更有效的調(diào)控作用。因此，發(fā)酵乳與奶酪等乳制品中的生物活性肽具有良好的研究和應(yīng)用前景。