恒清Ⅲ號方治療缺血性腦卒中的臨床療效及安全性評價

鄧楚珺，孟勝喜，陳慧澤，王 兵，李文濤，潘衛(wèi)東，張?jiān)圃?/p>

缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)是指因腦部血液循環(huán)障礙及缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化的一種致殘性疾病。據(jù)《中國腦卒中防治報告2019》統(tǒng)計，我國腦卒中每年新發(fā)病例數(shù)超過200萬人，而缺血性腦卒中占70%以上。缺血性腦卒中發(fā)病率高、患病率高、死亡率高和致殘率高，其所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)呈爆發(fā)性增長[1]。恒清Ⅲ號方是本課題組經(jīng)過長期臨床實(shí)踐總結(jié)出來的對缺血性腦卒中臨床療效確切的經(jīng)驗(yàn)方。本研究觀察恒清Ⅲ號方治療缺血性腦卒中的臨床療效及其安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 缺血性腦卒中診斷參考中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會發(fā)布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性起病；②局灶神經(jīng)功能缺損，少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；③影像學(xué)檢查顯示出現(xiàn)責(zé)任病灶或癥狀/體征持續(xù)24 h以上；④排除非血管性病因；⑤經(jīng)腦CT或磁共振成像(MRI)檢查排除腦出血。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡40～75歲；③發(fā)病7 d以內(nèi)；④美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)[3]評分為3～20分；⑤病人或法定代理人簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往有腦卒中病史并遺留嚴(yán)重后遺癥，改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，MRS)>2分；②合并其他影響肢體活動功能的疾??；③合并嚴(yán)重肝、腎功能不全；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤正參加其他藥物臨床試驗(yàn)者；⑥對治療藥物過敏或?qū)χ兴幗M方中已知成分過敏者；⑦存在意識障礙者。

1.4 臨床資料 依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，選取2019年6月—2021年6月上海市第六人民醫(yī)院收治的缺血性腦卒中病人270例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組、金納多(銀杏葉提取物片)組、恒清Ⅲ號方組，每組90例。對照組脫落3例，金納多組脫落1例，恒清Ⅲ號方組脫落2例，最終共納入病人264例，其中，男139例，女125例；最小年齡46歲，最大年齡75歲。3組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。本研究經(jīng)上海市第六人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 3組一般資料比較

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予基礎(chǔ)治療，即基于《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》[2]、《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南 2014》[4]制定治療方案。具體包括口服抗血小板聚集藥阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊證號：H20160684，國藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格：每片100 mg)，每次100 mg，每日1次；調(diào)脂藥阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格：每片20 mg)，每次20 mg，每晚1次；降壓藥苯磺酸氨氯地平片(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20093660，規(guī)格：每片5 mg)，每次5 mg，每日1次。如伴有糖尿病，則予以鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20023371，規(guī)格：每片0.5 g)，每次0.5 g，每日3次。

1.5.2 金納多組 在對照組治療的基礎(chǔ)上給予金納多[Dr.Willmar Schwabe GmbH & Co.KG(德國)生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字HJ20140768，批號：0650521，規(guī)格：每片40 mg]，每次80 mg，每日3次，口服，連續(xù)服用8周。

1.5.3 恒清Ⅲ號方組 在對照組治療的基礎(chǔ)上給予恒清Ⅲ號方。恒清Ⅲ號方組方：肉蓯蓉10 g，熟地黃10 g，丹參10 g，川芎10 g，當(dāng)歸 10 g，石菖蒲 10 g，瓜蔞子10 g，水蛭3 g(研末沖服)，地龍 10 g(研末沖服)，天麻10 g，鉤藤10 g。由上海市第六人民醫(yī)院中藥房提供，每日1劑，水煎服，分早晚兩次口服，連續(xù)服用8周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]，制定中醫(yī)證候評分表，根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度分為無、輕度、中度、重度4級，其中主癥分別計為 0分、2分、4分、6 分，次癥分別計為 0分、1分、2分、3分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中有關(guān)中風(fēng)病的療效評定標(biāo)準(zhǔn)，即根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況來評定療效。計算公式采用尼莫地平法：[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。

中醫(yī)臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：臨床痊愈為中醫(yī)臨床癥狀及體征消失，或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效為中醫(yī)臨床癥狀及體征明顯改善，證候積分減少70%～<95%；有效為中醫(yī)臨床癥狀及體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～<70%；無效為中醫(yī)臨床癥狀及體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

1.6.2 西醫(yī)臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照1995年發(fā)布的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)(1995)》[6]中的臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)?；救荷窠?jīng)功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度為0級；顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級；進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評分減少18%～45%；無變化：神經(jīng)功能缺損評分減少在17%左右；惡化：神經(jīng)功能缺損評分減少<18%或增多。

1.6.3 中醫(yī)癥狀量化評分 由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)生在治療前后分別進(jìn)行“中風(fēng)病癥狀分級量化評分表”評分。

1.6.4 NIHSS評分 采用NIHSS評分來評估病人的神經(jīng)功能缺損程度，分值越高，表明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重[7]。

1.6.5 Bathel指數(shù)(BI)量表評分 BI是指對病人日常生活活動的功能狀態(tài)進(jìn)行測量，個體得分取決于對一系列獨(dú)立行為的測量，總分范圍在0～100分[8]。

1.6.6 改良Rankin量表(mRS)評分[9]mRS是用來衡量腦卒中病人神經(jīng)功能恢復(fù)的狀況。分別于治療前后進(jìn)行MRS量表評估。

1.6.7 腦動脈血流速度 分別于治療前后采用以色列RIMED公司Digi-Lite型經(jīng)顱多普勒血流分儀析，檢測3組病人椎動脈(VA)、基底動脈(BA)的收縮峰血流速度(peak velocity，Vp)、舒張末期血流速度(end of diastolic velocity，Vd)、平均血流速度(mean velocity，Vm)。

1.6.8 安全性評價 分別于治療前后對病人進(jìn)行肝腎功能檢查，試驗(yàn)期間注意觀察病人出現(xiàn)的并發(fā)癥及不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 3組中醫(yī)臨床療效比較 恒清Ⅲ號方組總有效率高于金納多組、對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 3組中醫(yī)臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 3組西醫(yī)臨床療效比較 恒清Ⅲ號方組總有效率高于金納多組、對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表3。

表3 3組西醫(yī)臨床療效比較 單位：例(%)

2.3 3組治療前后中醫(yī)癥狀量化評分比較 治療前，3組中醫(yī)癥狀量化評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，金納多組、恒清Ⅲ號方組治療后中醫(yī)癥狀量化評分均下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。與對照組組比較，金納多組、恒清Ⅲ號方組治療后中醫(yī)癥狀量化評分均下降，與金納多組比較，恒清Ⅲ號方組治療后中醫(yī)癥狀量化評分下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表4。

表4 3組治療前后中醫(yī)癥狀量化評分比較() 單位：分

2.4 3組治療前后NIHSS評分、BI評分及mRS評分比較 治療前，3組NIHSS評分、BI評分及mRS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，金納多組、恒清Ⅲ號方組治療后NIHSS評分、mRS評分均下降，BI評分均升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。與對照組比較，金納多組、恒清Ⅲ號方組治療后NIHSS評分、mRS評分均下降，BI評分均升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。與金納多組比較，恒清Ⅲ號方組治療后NIHSS評分、mRS評分均下降，BI評分均升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 3組治療前后NIHSS評分、BI評分及mRS評分比較() 單位：分

2.5 3組治療前后大腦動脈Vp、Vd、Vm比較 治療前，3組Vp、Vd、Vm比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，恒清Ⅲ號方組治療后VA、BA的Vp、Vd、Vm均增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。與金納多組比較，恒清Ⅲ號方組治療后VA、BA的Vp、Vd、Vm均增加(P<0.05)；與對照組比較，恒清Ⅲ號方組治療后VA、BA的Vp、Vm均增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 3組治療前后大腦動脈Vp、Vd、Vm比較() 單位：cm/s

2.6 3組肝腎功能指標(biāo)比較 治療前，3組肝腎功能指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，3組治療后肝腎功能指標(biāo)均未有明顯變化，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后各組肝腎功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表7。

表7 3組治療前后肝腎功能水平比較()

2.7 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過程中，對照組、金納多組及恒清Ⅲ號方組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.90%、5.62%和4.55%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表8。

表8 3組不良反應(yīng)比較

3 討 論

缺血性腦卒中是由血流量減少或完全阻塞所致腦組織損害，是世界第3位常見失能原因，也是世界第2位常見死因[10]。缺血性腦卒中屬于中醫(yī)學(xué)中的“中風(fēng)”范疇。對于缺血性中風(fēng)的病機(jī)，大多數(shù)中醫(yī)醫(yī)家認(rèn)為是本虛標(biāo)實(shí)。本虛指腎虛，而標(biāo)實(shí)主要指血瘀痰阻絡(luò)脈。因此，缺血性腦卒中的主要病機(jī)是腎虛血瘀、痰阻絡(luò)脈[11-15]。缺血性腦卒中的主要病機(jī)以腎虛血瘀痰阻為主，貫穿于缺血性腦卒中的發(fā)病過程，故補(bǔ)腎化瘀、祛痰通絡(luò)為其治療大法。本課題組根據(jù)補(bǔ)腎化瘀、祛痰通絡(luò)法臨床不斷篩選和總結(jié)出治療缺血性腦卒中療效顯著的經(jīng)驗(yàn)方——恒清Ⅲ號方，目前，已經(jīng)申請了專利(專利號：201911262798.6)。恒清Ⅲ號方由肉蓯蓉、熟地黃、丹參、川芎、當(dāng)歸、石菖蒲、瓜蔞子、水蛭、地龍、天麻、鉤藤等組成。其中肉蓯蓉補(bǔ)腎陽、益精血、潤腸道，熟地黃補(bǔ)腎陰、補(bǔ)血、益精填髓，兩者共為君藥。丹參活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰；川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛；當(dāng)歸活血止痛、補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、潤腸通便；石菖蒲祛痰開竅、化濕開胃、寧神益智；瓜蔞子清熱化痰、寬胸散結(jié)、潤腸通便。五藥共為臣藥。水蛭破血逐瘀；地龍清熱息風(fēng)、平喘、通絡(luò)、利尿；天麻息風(fēng)止痙、平抑肝陽；鉤藤息風(fēng)止痙、清熱平肝。此4藥共為佐使藥。以上諸藥聯(lián)用，共奏補(bǔ)腎化瘀、祛痰通絡(luò)之功，從而治療缺血性腦卒中。

本研究結(jié)果顯示，恒清Ⅲ號方組中醫(yī)、西醫(yī)臨床療效總有效率均高于金納多組、對照組(P<0.05或P<0.01)。金納多組、恒清Ⅲ號方組治療后中醫(yī)癥狀量化評分均較對照組下降(P<0.05或P<0.01)，且恒清Ⅲ號方組中醫(yī)癥狀量化評分較金納多組下降(P<0.05)。與對照組比較，金納多組、恒清Ⅲ號方組治療后NIHSS、mRS評分均下降，BI評分均升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；與金納多組比較，恒清Ⅲ號方組治療后NIHSS、mRS評分均下降(P<0.05)，BI評分均升高(P<0.05)。與對照組比較，恒清Ⅲ號方組治療后Vp、Vm均增加(P<0.05)；與金納多組比較，恒清Ⅲ號方組治療后Vp、Vd、Vm均增加(P<0.05)。3組安全性指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，恒清Ⅲ號方對缺血性腦卒中具有顯著的臨床療效，其療效優(yōu)于金納多，且安全性較好，其作用機(jī)制可能與其增加缺血性腦卒中病人腦血流速度有關(guān)。