黃芪桂枝五物湯聯(lián)合心寶丸對緩慢性心律失常病人心率變異性、內(nèi)源性孤啡肽及趨化因子CCL4、CXCL8水平的影響

張成成，王 娜，王慶凱

緩慢性心律失常是竇性緩慢性心律失常，多見于急性心肌梗死、心肌炎、冠心病等疾病，指心房內(nèi)傳導(dǎo)、房室傳導(dǎo)、竇房傳導(dǎo)等產(chǎn)生阻滯，主要特征為心率減慢，多由心臟退行性改變導(dǎo)致[1-2]。緩慢性心律失常在老年群體中多見，心動過緩會導(dǎo)致病人心臟代償能力不足，影響機(jī)體血液循環(huán)，主要臨床表現(xiàn)為胸悶、心悸、乏力、疲勞、氣短等，嚴(yán)重影響病人生命質(zhì)量[3]。緩慢性心律失常在中醫(yī)學(xué)中屬“心悸”“胸痹”范疇，多由勞累過度、情志失調(diào)、寒邪侵襲等因素導(dǎo)致腎臟虛弱，無以鼓動五臟之陽，致使心氣不足、心陽不振，血液運(yùn)行不暢，痹阻心脈所致，治療需益氣升陽、活血通痹[4]。黃芪桂枝五物湯具有益氣升陽、溫經(jīng)活血、和營通痹之功效。本研究觀察黃芪桂枝五物湯聯(lián)合心寶丸對緩慢性心律失常病人心率變異性、內(nèi)源性孤啡肽(N/OFQ)及CXC趨化因子 8(CXCL8)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1β(CCL4)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年4月—2021年4月于我院治療的100例緩慢性心律失常病人為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為3組。聯(lián)合組34例，男18例，女16例；年齡41～78(58.37±5.34)歲；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級：Ⅱ級20例，Ⅲ級14例；病程(5.37±1.14)年。黃芪桂枝五物湯組33例，男17例，女16例；年齡43～79(58.61±5.45)歲；心功能分級：Ⅱ級19例，Ⅲ級14例；病程(5.45±1.21)年。心寶丸組33例，男15例，女18例；年齡43～80(59.14±5.56)歲；心功能分級：Ⅱ級18例，Ⅲ級15例；病程(5.61±1.30)年。3組病人年齡、性別等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得我院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《內(nèi)科學(xué)》[5]中緩慢性心律失常診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)《中醫(yī)病證診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]標(biāo)準(zhǔn)，分型為心陽虛弱證；②有心臟基礎(chǔ)疾病史，NYHA心功能分級為Ⅱ級或Ⅲ級；③年齡40～80歲；④病人及家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①阿-斯綜合征、高度房室傳導(dǎo)阻滯、癥狀性心動過緩需要安裝起搏器者；②因電解質(zhì)紊亂或藥物導(dǎo)致慢性心律失常者；③伴有嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重感染、瓣膜病變、造血系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、急性肺栓塞、惡性腫瘤者；④對本研究所用藥物存在用藥禁忌或過敏者；⑤近2周服用抗心律失常藥物者；⑥精神障礙及無法正常溝通者。

1.4 治療方法

1.4.1 心寶丸組 充分休息，飲食需清淡，忌食辛辣、刺激食物，戒煙戒酒，給予抗血小板、擴(kuò)張血管等西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療，給予心寶丸(廣東太安堂藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：Z44022728)治療，心功能Ⅱ級病人服用240 mg，心功能Ⅲ級病人服用360 mg，每日3次，連續(xù)治療4周。

1.4.2 黃芪桂枝五物湯組 西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療同時給予黃芪桂枝五物湯治療，組方：黃芪35 g，桂枝14 g，白芍12 g，生姜12 g，大棗8 g。藥物由本院中藥制劑室統(tǒng)一煎制，每日1劑，每劑煎制400 mL，分2次口服，連續(xù)治療4周。

1.4.3 聯(lián)合組 西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療同時給予心寶丸、黃芪桂枝五物湯治療，治療劑量與方法同心寶丸組及黃芪桂枝五物湯組，連續(xù)治療4周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 實(shí)驗(yàn)檢查 分別于治療前后抽取空腹肘靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫法吸附試驗(yàn)法(試劑盒由睿信生物科技有限公司提供)檢測病人N/OFQ、CXCL8、CCL4、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平；采用雙抗體夾心法檢測兩組病人心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平；采用流式細(xì)胞儀(上海土森視覺科技有限公司，BD FACSAria Ⅲ)檢測抗溶酶體相關(guān)膜蛋白(TSD)、抗血小板α顆粒膜蛋白(CD62)、抗血小板溶酶體完整膜蛋(CD63)水平。

1.5.2 心率變異性 采用動態(tài)心電圖儀[力新儀器(上海)有限公司生產(chǎn)，型號：TLC5000]檢測相鄰NN間期差值的均方根(RMSSD)、每5 min NN間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、全部竇性心搏NN間期(SDNN)水平，記錄病人24 h 平均心率。

1.5.3 中醫(yī)證候評分 根據(jù)病人胸悶氣短、心悸動則為甚、面色蒼白、頭暈、畏寒肢冷的無、輕、中、重嚴(yán)重程度，依次計(jì)為0分、2分、4分、6分。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]，病人實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖恢復(fù)正常，心律失常消失、臨床癥狀消失為痊愈；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善，病人癥狀明顯改善或發(fā)作間歇時間延長為好轉(zhuǎn)；病人臨床癥狀、心律失常無改善為無效。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床療效比較 聯(lián)合組總有效率高于心寶丸組(P<0.05)，聯(lián)合組、黃芪桂枝五物湯組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 3組臨床療效比較

2.2 3組治療前后MMP-9、ET-1、cTnI水平比較 治療前，3組MMP-9、ET-1、cTnI水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，3組MMP-9、ET-1、cTnI水平均較治療前降低(P<0.05)，且聯(lián)合組MMP-9、ET-1、cTnI水平低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組治療前后MMP-9、ET-1、cTnI水平比較()

2.3 3組治療前后TSD、CD62、CD63水平比較 治療前，3組TSD、CD62、CD63水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，3組TSD、CD62、CD63水平均較治療前降低(P<0.05)，且聯(lián)合組TSD、CD62、CD63水平低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組(P<0.05)。詳見表3。

表3 3組治療前后TSD、CD62、CD63水平比較() 單位：%

2.4 3組治療前后RMSSD、SDANN、SDNN水平比較 治療前，3組RMSSD、SDANN、SDNN水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，3組RMSSD、SDANN水平均較治療前降低(P<0.05)，且聯(lián)合組RMSSD、SDANN水平低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組(P<0.05)，3組治療后SDNN水平較治療前升高(P<0.05)，且聯(lián)合組SDNN水平高于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組(P<0.05)。詳見表4。

表4 3組治療前后RMSSD、SDANN、SDNN水平比較() 單位：ms

2.5 3組治療前后中醫(yī)證候評分、24 h 平均心率比較 治療前，3組中醫(yī)證候評分、24 h 平均心率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，3組24 h 平均心率較治療前增加(P<0.05)，且聯(lián)合組24 h 平均心率高于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組(P<0.05)，3組治療后中醫(yī)證候評分較治療前降低(P<0.05)，且聯(lián)合組中醫(yī)證候評分低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組(P<0.05)。詳見表5。

表5 3組治療前后中醫(yī)證候評分、24 h 平均心率比較()

2.6 3組治療前后N/OFQ、CXCL8、CCL4水平比較 治療前，3組N/OFQ、CXCL8、CCL4水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，3組N/OFQ、CXCL8、CCL4水平降低(P<0.05)，且聯(lián)合組N/OFQ、CXCL8、CCL4水平低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組(P<0.05)。詳見表6。

表6 3組治療前后N/OFQ、CXCL8、CCL4水平比較()

3 討 論

緩慢性心律失常是臨床常見心血管疾病，指在靜息狀態(tài)下病人心率小于60次/min，在器質(zhì)性心臟疾病中多見[7]。緩慢性心律失常的主要原因?yàn)樾募∨d奮傳導(dǎo)減慢及心肌細(xì)胞沖動形成異常，最終原因?yàn)槭鎻埰诔龢O化速度減慢，產(chǎn)生舒張期除極化速度減慢的因素包括：機(jī)體中鈣離子及鉀離子相互拮抗，當(dāng)鉀離子水平逐漸升高，可導(dǎo)致細(xì)胞中鉀離子外流，致使鈣離子內(nèi)流速度受到抑制；機(jī)體中交感神經(jīng)受到抑制，導(dǎo)致血液中兒茶酚胺素水平降低，鈣離子內(nèi)流速度受到抑制；在上述因素影響下，機(jī)體中鈣離子缺乏，產(chǎn)生低鈣血癥，進(jìn)一步減少鈣離子內(nèi)流，而鈣離子是心肌細(xì)胞收縮及維持心率的關(guān)鍵離子，細(xì)胞內(nèi)外鈣離子活動狀態(tài)很大程度上影響著心率，鈣離子異常進(jìn)一步導(dǎo)致心肌起搏細(xì)胞激動異常，心肌起搏開始，竇房結(jié)細(xì)胞主動去極化，激動其他心肌細(xì)胞，將電生理信號傳遞至各組織，完成規(guī)律的周期性舒張-收縮-舒張過程，在此期間，任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，均會導(dǎo)致傳導(dǎo)節(jié)律及速度產(chǎn)生改變；除內(nèi)在因素外，蛋白質(zhì)、受體、各離子及其通道發(fā)生改變，均可誘發(fā)心律失常[8]。心肌缺血、心肌纖維化、心肌重構(gòu)、心肌退行性改變、自主神經(jīng)功能紊亂等均是緩慢性心律失常的誘發(fā)因素[9]。自主神經(jīng)功能紊亂也與緩慢性心律失常密切相關(guān)，心交感神經(jīng)纖維末梢可釋放去甲腎上腺素，增加心肌收縮力，加速房室及心率傳導(dǎo)，促進(jìn)機(jī)體血液循環(huán)，當(dāng)交感神經(jīng)受到抑制，可抑制傳導(dǎo)心肌興奮，誘發(fā)心律失常；當(dāng)迷走神經(jīng)興奮，可釋放乙酰膽堿，并作用于心肌細(xì)胞膜上相應(yīng)受體，減弱心肌收縮力，減慢房室傳導(dǎo)及心率，誘發(fā)心律失常[10]。

緩慢性心律失常在中醫(yī)學(xué)中屬“怔忡”“心悸”“胸痹”等范疇，與病人素體虛弱、情志失調(diào)、勞累過度、飲食不當(dāng)、寒邪侵襲等因素有關(guān)，緩慢性心律失常病位在心，心為五臟之陽，病人腎臟虛弱，無以鼓動五臟之陽，致使心氣不足或心陽不振，營衛(wèi)虛弱，血液運(yùn)行不暢，痹阻心脈所致，治療需益氣升陽、活血通痹[11-12]。黃芪桂枝五物湯源自《金匱要略》，常用于治療氣滯陽虛痹阻證，其中黃芪補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表，為君；桂枝溫通經(jīng)脈、活血和營、助陽，為臣；白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、緩急止痛，生姜溫中止痛，為佐；大棗補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血安神、緩和藥性，為使。諸藥合用，共達(dá)益氣升陽、溫經(jīng)活血、和營通痹之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪總苷可改善血液流變性和心功能，也可保護(hù)心肌細(xì)胞缺氧損傷，抑制心肌細(xì)胞凋亡，減輕心肌纖維化程度，保護(hù)心肌細(xì)胞，黃芪中黃芪甲苷可減少機(jī)體釋放活化氧，穩(wěn)定線粒體膜電位，抑制心肌細(xì)胞損傷，其還可激活Toll樣受體(TLR4)/核轉(zhuǎn)因子-κB(NF-κB)p65信號通路，抑制機(jī)體分泌炎性因子，減少炎性損傷[13-14]。

緩慢性心律失常病人多伴隨鈣離子內(nèi)流減緩，導(dǎo)致動作電位時程及有效不應(yīng)期縮短，抑制心肌興奮傳導(dǎo)，N/OFQ是一種17-氨基酸神經(jīng)肽，存在于腦脊液及血液中，N/OFQ與動作電位時程縮短有關(guān)[15]。CXCL8、CCL4均為趨化因子，其中CCL4可誘導(dǎo)合成細(xì)胞因子，活化中性粒細(xì)胞，與心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)及炎癥有關(guān)，CXCL8為炎癥趨化因子，可激活中性粒細(xì)胞，可促進(jìn)心肌再灌注損傷、心律失常[16]。本研究結(jié)果表明，聯(lián)合組N/OFQ、CXCL8、CCL4水平低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組，說明黃芪桂枝五物湯聯(lián)合心寶丸治療緩慢性心律失常病人，可降低病人N/OFQ、CXCL8、CCL4水平。MMP-9是一種蛋白水解酶，具有鈣、鋅依賴性，主要由巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞分泌和表達(dá)，對膠原組織及蛋白有降解作用，在心血管疾病中，MMP-9可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生及斑塊形成，加劇心肌細(xì)胞肥厚及細(xì)胞損傷凋亡進(jìn)程；ET-1可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、心室細(xì)胞，促進(jìn)心肌損傷[17]。cTnI 會經(jīng)受損的心肌細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，彌散進(jìn)入外周血中，反映病人心功能損傷程度[18]。聯(lián)合組MMP-9、ET-1、cTnI水平低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組，說明黃芪桂枝五物湯聯(lián)合心寶丸治療緩慢性心律失常病人，可降低MMP-9、ET-1、cTnI水平，改善心功能。

TSD、CD62、CD63均為血小板活化因子，可縮短動作電位持續(xù)時間，加速鉀離子外流，損傷血管，促進(jìn)血小板聚集，是心肌缺血損傷誘因之一[19]。聯(lián)合組TSD、CD62、CD63水平低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組，說明黃芪桂枝五物湯聯(lián)合心寶丸治療緩慢性心律失常病人，可抑制血小板活化因子。RMSSD、SDANN、SDNN均為心率變異性指標(biāo)，可反映自主神經(jīng)系統(tǒng)活性，評估心臟交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)平衡性及張力，是預(yù)測心律失常的指標(biāo)[20]。聯(lián)合組RMSSD、SDANN水平低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組，聯(lián)合組SDNN水平高于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組，聯(lián)合組中醫(yī)證候評分低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組，聯(lián)合組24 h 平均心率高于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組，聯(lián)合組總有效率高于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組，說明黃芪桂枝五物湯聯(lián)合心寶丸治療緩慢性心律失常病人，可改善心率變異性，提升臨床療效。

綜上所述，黃芪桂枝五物湯治療緩慢性心律失常病人，可降低N/OFQ、CXCL8、CCL4水平，抑制血小板活化因子，改善心率變異性及心功能，提高臨床療效。