基于數(shù)據(jù)挖掘的古代醫(yī)家使用桂枝湯加減治療心系疾病的用藥規(guī)律

陳 淼，安冬青

心系疾病嚴重威脅人類健康，目前我國心血管疾病患病人數(shù)逐年增加，對社會及家庭造成了一定的負擔。心系疾病常以多種病證同時出現(xiàn)，如胸痛、心慌、氣喘、失眠等。心血管疾病的常規(guī)用藥副作用較多，因此，心血管疾病治療方案的安全性是預后良好的關鍵。中醫(yī)藥有多路徑、多靶點的優(yōu)勢，在防治心血管疾病方面具有積極作用[1]。桂枝湯為調(diào)和營衛(wèi)的重要方劑，歷代醫(yī)家在其基礎上創(chuàng)立了一系列桂枝湯類方，在心系疾病的防治中發(fā)揮重要作用。心主血脈，心之營衛(wèi)失和即為心的陰陽失衡、氣血虛損，心出現(xiàn)不仁不用的情況，導致心主血脈的功能受損，從而變生出心氣虧虛、心陰不足、心陽不振、心血瘀阻等病理變化，出現(xiàn)心系疾病的各種病證。因此，桂枝湯加減利用調(diào)和營衛(wèi)的方法治療心系疾病意義重大。本研究旨在通過對古籍醫(yī)案的研究，利用數(shù)據(jù)挖掘的方法，探索歷代醫(yī)家應用桂枝湯加減治療心系疾病的用藥規(guī)律，發(fā)掘調(diào)和營衛(wèi)法在治療心系疾病中的意義，為臨床治療新血管疾病用藥提供借鑒參考。

1 資料與方法

1.1 醫(yī)案來源 本研究醫(yī)案主要來源于飛熊軟件科技出品的《中華醫(yī)典》(電子版，序列號：KHW3J5V5U94T8QER)中桂枝湯加減治療心系疾病的相關醫(yī)案。

1.2 診斷標準 根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學》(新世紀第4版)[2]將心悸、胸痹、心力衰竭、不寐納入本課題研究的心系疾病范圍。

1.3 醫(yī)案篩選標準

1.3.1 納入標準 ①符合心系疾病診斷標準的醫(yī)案；②醫(yī)案中記載癥狀完整，方劑記載藥物完整，且方劑屬于桂枝湯加減方；③若多次就診的醫(yī)案，選擇符合標準的最早使用桂枝湯加減的醫(yī)案；④醫(yī)案中方劑使用方法為口服，湯劑、丸劑、散劑、膏方等劑型均可。

1.3.2 排除標準 ①心系疾病相關癥狀非主癥而為伴隨癥狀的醫(yī)案；②若不同古籍記載同一醫(yī)案，選其一，其余排除；③醫(yī)案或按語中注明方劑不是桂枝湯加減方，或方劑雖屬于桂枝湯加減，但藥物記載不完整，且古籍中無可查證。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范處理

1.4.1 癥狀標準化 根據(jù)《中醫(yī)診斷學》[3](新世紀第4版)統(tǒng)一癥狀名稱，若無對應名稱的，則按原資料記錄。

1.4.2 中藥名稱標準化 依據(jù)《中華人民共和國藥典(2020年版)》[4]進行標準化、規(guī)范化。①中藥名稱標準化：一藥多名者統(tǒng)一為同一名稱、合寫藥物拆分，藥物炮制后功效改變者視為不同藥物，用藥部位不同功效不同者亦視為不同藥物；②規(guī)范統(tǒng)一中藥四氣、五味、歸經(jīng)、功效。

1.5 數(shù)據(jù)庫建立和數(shù)據(jù)分析

1.5.1 建立數(shù)據(jù)庫 人工檢索《中華醫(yī)典》醫(yī)案古籍部分，3人檢索3次后匯總，嚴格按照納入與排除標準整理納入醫(yī)案，將醫(yī)案中癥狀及中藥進行標準化后錄入Excel表建立數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)庫內(nèi)容包括：古籍書名，疾病名稱，癥狀描述，中藥處方，中藥類別，四氣、五味、歸經(jīng)，中藥功效。

1.5.2 數(shù)據(jù)分析 利用古今醫(yī)案云平臺的數(shù)據(jù)挖掘功能對數(shù)據(jù)庫中古籍書名、癥狀、中藥分別進行頻數(shù)分析，對中藥及癥狀進行關聯(lián)分析及聚類分析，通過數(shù)據(jù)挖掘的方法探索心系疾病的共同特點及桂枝湯加減治療心系疾病的用藥規(guī)律。

2 結 果

2.1 古代醫(yī)案分布情況 共收集古代醫(yī)案105則，涉及古籍40本。詳見表1。

表1 古籍心系疾病醫(yī)案分布(n=105)

2.2 癥狀分析結果

2.2.1 頻數(shù)分析 對古代醫(yī)案的癥狀進行頻數(shù)分析，獲得排名前12位的高頻癥狀(見圖1)，常見癥狀有胸痛、心悸、胸悶、胸痛徹肩背、水腫、喘息、不能平臥、咳喘、小便不利、氣短、不寐、腹脹等。其中，胸痹癥狀多為胸痛、胸悶、胸痛徹肩背等；心悸癥狀多為心悸、胸痛等；心力衰竭癥狀多為喘息、水腫、心悸、不能平臥、咳喘、氣短等；不寐癥狀多為不寐、煩躁等，詳見圖2。

圖1 心系疾病高頻癥狀餅狀圖

圖2 心系疾病不同病證高頻癥狀餅狀圖

2.2.2 聚類分析 利用古今醫(yī)案云平臺中數(shù)據(jù)挖掘模塊中的聚類分析，對心系疾病中出現(xiàn)頻次前12位的癥狀進行分析，距離類型選擇歐氏距離，距離方法選用最長距離法，獲得橫向樹狀聚類圖(見圖3)，圖片上方為距離值，右方為癥狀聚類排列。設置界限為距離≥5，可將心系疾病癥狀分為5組，第1組：胸痛；第2組：心悸；第3組：胸悶；第4組：胸痛徹肩背；第5組：喘息、不能平臥、水腫、小便不利、咳喘、不寐、氣短、腹脹。

圖3 心系疾病高頻癥狀聚類分析

2.3 中藥分析結果

2.3.1 頻數(shù)分析 105則心系疾病醫(yī)案共涉及中藥156味，總用藥頻次894次。

2.3.1.1 中藥性味分析 中藥性味頻數(shù)分析結果顯示，桂枝湯加減治療心系疾病的用藥中，以溫性藥物偏多，使用頻次達389次；其次是平性藥物，為177次；微溫、微寒藥物的使用頻次分別為83次、81次；大寒、大熱之品的使用頻次僅為7次和3次。用藥五味分析結果顯示，桂枝湯加減治療心系疾病中辛味及甘味藥物使用頻次最多，分別為484次及411次，苦味藥物頻次為280次，淡味為91次，酸味為69次，澀味僅為8次。詳見圖4。

圖4 治療心系疾病藥物性味分布雷達圖

分別對胸痹、心悸、心力衰竭、不寐方劑的藥物性味進行分析，藥物四氣結果見圖5，藥物的五味結果見圖6。治療不寐的方劑中，以溫性藥物使用頻次最多，其次是微寒藥物，用藥多為辛、甘、苦之品；治療心悸的方劑中，以溫性藥物最多，其次是平性藥物，用藥多為甘味，亦有辛味之品；治療心力衰竭的方劑中，以溫性、平性藥物為主，用藥多為辛、甘制品；治療胸痹的方劑中，溫性藥物使用頻次最多，用藥多為辛、甘、苦之品。

圖5 治療心系疾病不同病證藥物四氣分布雷達圖

圖6 治療心系疾病不同病證藥物五味分布雷達圖

2.3.1.2 中藥歸經(jīng)分析 中藥歸經(jīng)頻數(shù)分析結果顯示，桂枝湯加減治療心系疾病中藥物歸經(jīng)以肺經(jīng)最多，用藥頻次達616次，其次是脾經(jīng)，用藥頻次為513次，胃經(jīng)用藥頻次為404次，心經(jīng)用藥頻次為378次。詳見圖7。

圖7 治療心系疾病藥物歸經(jīng)分布柱狀圖

分別對胸痹、心悸、心力衰竭、不寐方劑的藥物歸經(jīng)進行頻數(shù)分析。其中治療不寐的藥物歸經(jīng)主要為肺、脾、心、胃；治療心悸的藥物歸經(jīng)主要為脾、肺、心、胃；治療心力衰竭及胸痹的藥物歸經(jīng)主要為肺、脾、胃、心。詳見圖8。

圖8 治療心系不同病證藥物歸經(jīng)分布柱狀圖

2.3.1.3 中藥功效分析 中藥功效頻數(shù)分析前10位見圖9。桂枝湯加減治療心系疾病中藥物的主要功效為燥濕化痰、助陽化氣、溫通經(jīng)脈、平?jīng)_降氣、發(fā)汗解肌、降逆止嘔、消痞散結、利水滲濕、寧心、健脾。

圖9 治療心系疾病藥物功效餅狀圖

分別對胸痹、心悸、心力衰竭、不寐方劑的藥物功效進行頻數(shù)分析(見圖10)。治療不寐藥物的主要功效為溫通經(jīng)脈、助陽化氣、發(fā)汗解肌、平?jīng)_降氣；治療心悸藥物的主要功效為溫通經(jīng)脈、助陽化氣、發(fā)汗解肌、平?jīng)_降氣；治療心力衰竭藥物的主要功效為燥濕化痰、助陽化氣、溫通經(jīng)脈、平?jīng)_降氣；治療胸痹藥物的主要功效為助陽化氣、燥濕化痰、平?jīng)_降氣、溫通經(jīng)脈。

圖10 治療心系疾病不同病證藥物功效餅狀圖

2.3.1.4 中藥使用頻次分析 涉及的156味中藥總用藥頻次為894次，按照使用頻次從高到低排列，使用頻次前19位見表2。治療胸痹方劑53首，涉及中藥87味，總用藥頻次415次；治療心悸方劑13首，涉及中藥34味，總用藥頻次107次；治療心力衰竭方劑33首，涉及中藥103味，總用藥頻次327次；治療不寐方劑6個，涉及中藥23味，總用藥頻次45次。治療不寐、心悸、心力衰竭、胸痹的中藥使用頻次前11位見表3。

表2 桂枝湯加減治療心系疾病中藥使用頻次(n=105)

表3 桂枝湯加減治療心系不同病證中藥使用頻次

2.3.2 關聯(lián)規(guī)則分析

2.3.2.1 心系疾病中藥與中藥的關聯(lián)規(guī)則分析 采取關聯(lián)規(guī)則分析法對105個方劑進行用藥規(guī)律分析，其中置信度表示前者中藥出現(xiàn)的情況下，后者同時出現(xiàn)的概率，例如茯苓、桂枝-半夏的置信度為0.736，表示在茯苓、桂枝出現(xiàn)的情況下，半夏出現(xiàn)的概率為73.6%；支持度表示兩味中藥同時出現(xiàn)的概率，例如茯苓、桂枝-半夏的支持度為0.371，表示茯苓、桂枝和半夏同時出現(xiàn)的概率為37.1%；提升度代表藥物之間的關聯(lián)性，提升度>1代表藥物之間呈正相關，提升度=1代表藥物之間無關聯(lián)，提升度<1代表藥物之間呈負相關；設置置信度為0.4，支持度為0.2，提升度>1，按照共現(xiàn)度排序獲得中藥-中藥關聯(lián)規(guī)則分析，常用藥物組合有桂枝-茯苓-半夏、桂枝-薤白-半夏、瓜蔞-桂枝-半夏、白芍-桂枝-甘草。詳見表4。

表4 治療心系疾病中藥-中藥關聯(lián)規(guī)則分析

2.3.2.2 心系疾病臨床癥狀與藥物的關聯(lián)規(guī)則分析 采取關聯(lián)規(guī)則分析法進行用藥規(guī)律分析，設置參數(shù)置信度為 0.4，支持度為0.1，結果見圖11。對心力衰竭設置參數(shù)為：置信度為 0.4，支持度為0.2；對胸痹設置參數(shù)為：置信度為 0.4，支持度為0.2；對心悸設置參數(shù)為：置信度為 0.4，支持度為0.1。結果見圖12。

圖11 心系疾病癥狀-中藥關聯(lián)分析圖

圖12 心系不同病證癥狀-中藥關聯(lián)分析圖

2.3.3 聚類分析 對用藥頻次排名前19位的中藥進行聚類分析，距離類型選擇歐氏距離，距離方法選用最長距離法，獲得橫向樹狀聚類圖(見圖13)。設置界限為距離≥7，可將中藥分為4組，第1組：甘草；第2組：桂枝、半夏、茯苓；第3組：生姜、白芍、大棗、當歸；第4組：陳皮、薤白、瓜蔞、干姜、五味子、白術、橘紅、厚樸、枳實、苦杏仁、薏苡仁。設置界限為距離≥6，可將第4組藥物繼續(xù)細分為4類，第1類：陳皮；第2類：薤白、瓜蔞；第3類：干姜、五味子；第4類：白術、橘紅、厚樸、枳實、苦杏仁、薏苡仁。

圖13 治療心系疾病高頻中藥聚類分析

對53則治療胸痹醫(yī)案的用藥頻次排名前14位的中藥進行聚類分析，設置界限為距離≥5，可將中藥分為5組，第1組：桂枝、茯苓；第2組：半夏、薤白、瓜蔞；第3組：生姜；第4組：甘草、白芍、當歸；第5組：陳皮、干姜、白術、厚樸、枳實。詳見圖14。

圖14 治療胸痹高頻中藥聚類分析

對13則治療心悸醫(yī)案的用藥頻次排名前14位的中藥進行聚類分析。設置界限為距離≥2.5，可將中藥分為4組，第1組：人參、半夏、茯苓、白術、干姜；第2組：桂枝、甘草；第3組：白芍、茯神；第4組：生姜、大棗、阿膠、麥冬、生地黃。詳見圖15。

圖15 治療心悸高頻中藥聚類分析

對33則治療心力衰竭醫(yī)案的用藥頻次排名前12位的中藥進行聚類分析。設置界限為距離≥4，可將中藥分為4組，第1組：半夏、茯苓、桂枝；第2組：白術、橘紅、陳皮、生姜；第3組：苦杏仁；第4組：甘草、白芍、干姜、五味子。詳見圖16。

圖16 治療心力衰竭高頻中藥聚類分析

對6則治療不寐醫(yī)案的用藥頻次排名前11位的中藥進行聚類分析。設置界限為距離≥1.8，可將中藥分為4組，第1組：生姜、大棗；第2組：半夏、苦杏仁、薏苡仁；第3組：柴胡、牡丹皮、梔子；第4組：甘草、桂枝、白芍。詳見圖17。

圖17 治療不寐高頻中藥聚類分析

3 討 論

整體觀念和辨證論治為中醫(yī)學治病的特點，因此可將心血管疾病看作一個整體，這類似于西醫(yī)學中心血管事件鏈的概念。早在秦漢時期，《難經(jīng)·十四難》就提出“損其心者，調(diào)其營衛(wèi)”。桂枝湯是調(diào)和營衛(wèi)的代表方劑，歷代醫(yī)家在桂枝湯的基礎上進行加減形成了多種方劑，豐富了心系疾病的治療方法。本研究搜集歷代醫(yī)家醫(yī)案中桂枝湯加減治療心系疾病的醫(yī)案105則，對心系疾病的癥狀進行頻數(shù)分析及聚類分析，對105則醫(yī)案中桂枝湯加減的藥物進行頻數(shù)分析、關聯(lián)分析和聚類分析，發(fā)現(xiàn)心系疾病的癥狀多以一種以上病證同時出現(xiàn)，以胸痛、心悸為主，同時伴隨喘息、腹脹等，歷代醫(yī)家使用桂枝湯加減治療心系疾病用藥主要以辛溫為主，多歸肺、脾、胃、心經(jīng)，以調(diào)和營衛(wèi)為主，輔以助陽化氣、溫通經(jīng)脈、平?jīng)_降氣、利水滲濕、寧心健脾等為治法。

用藥頻次統(tǒng)計結果顯示，心系疾病的用藥以溫性、平性為主，大熱、大寒之品使用甚少，藥物多屬于辛、甘、苦之品，用藥歸經(jīng)以肺、脾、胃、心經(jīng)為主。其中胸痹、心力衰竭、心悸用藥以溫性、平性為主；不寐用藥以溫性、微寒為主。五味方面，胸痹、心力衰竭、不寐用藥均以辛、甘、苦為主，心悸用藥以辛、甘為主。歸經(jīng)方面，胸痹、心力衰竭、不寐、心悸用藥均多歸于肺、脾、心、胃經(jīng)。溫既能溫通散寒又能補火助陽，作用于心系疾病，以振奮心陽、溫通心脈為主。甘能緩急、能補虛、能調(diào)和，作用于心系疾病，以緩急止痛、補益心血、調(diào)和營衛(wèi)為主?？嗄芮鍩嵩餄?、瀉火存陰，作用于心系疾病，以清心火、存心陰、下氣利水為主。辛能發(fā)散、能行氣血，作用于心系疾病，以散寒通脈、行氣活血為主。胸痹的主要病機為心脈痹阻，寒凝、痰阻、氣滯、血瘀均能導致心脈不通，不通則痛，氣血不足、陰陽虧虛均能導致心脈不榮，不榮則痛。溫、辛、甘、苦之藥能溫陽通脈、緩急止痛、補益心血、調(diào)和營衛(wèi)，祛邪與扶正兼顧共湊通脈止痛之功。心悸的主要病機為心失所養(yǎng)、心神不寧，分虛實論治。溫、辛、甘之藥既能補益心血，又能行氣活血，攻補兼施共奏養(yǎng)心安神定悸之功。心力衰竭的主要病機為心氣心陽虛衰無以推動氣血運行，以本虛為主，因本虛而致標實。溫、辛、甘、苦之藥能溫陽利水、振奮心陽，兼行氣活血之功，標本兼顧，溫補心氣心陽以推動氣血水的運行。不寐的主要病機為陰陽不交，陰虛無以攝陽、陽盛不能入陰，治療以調(diào)和陰陽為主。溫、微寒、辛、甘、苦之藥能陰陽兼顧、調(diào)和營衛(wèi)、和中安神，以和為主要治法，以平衡為治療目的。用藥頻次統(tǒng)計結果顯示，在心系疾病中桂枝、半夏、茯苓、甘草、生姜、薤白、白芍、干姜、陳皮、瓜蔞頻次較高。其中桂枝、白芍配伍調(diào)和營衛(wèi)，是桂枝湯的基礎藥對，多項研究表明，桂枝湯對心系疾病的治療有積極作用[5-7]。藥理學研究表明，桂枝有保護心肌細胞、調(diào)節(jié)血壓、抑制血管內(nèi)皮損傷、緩解焦慮等作用；白芍能抑制動脈粥樣硬化進展；桂枝、薤白、瓜蔞溫通心陽；陳皮、薤白行氣通痹；半夏、瓜蔞化痰寬胸；茯苓、干姜溫陽利水；甘草、白芍酸甘化陰滋養(yǎng)心液[8-12]。治療心系疾病中藥功效分析結果顯示，心系疾病的治療方法以溫陽宣痹、利水降逆、寧心安神為主。其中治療胸痹的高頻藥物為桂枝、半夏、茯苓、薤白、瓜蔞，取枳實薤白桂枝湯通陽宣痹之意；治療心力衰竭的高頻藥物為桂枝、半夏、茯苓、甘草、苦杏仁、白芍，取桂枝湯加半夏、茯苓通陽利水之意；治療心悸的高頻藥物為桂枝、甘草、生姜、大棗、人參，取炙甘草湯滋陰溫陽之意；治療不寐的高頻藥物為桂枝、白芍，取桂枝湯調(diào)和陰陽之意。

心系疾病用藥的中藥關聯(lián)分析結果顯示，桂枝湯加減治療心系疾病的常用藥物組合為桂枝-茯苓-半夏、桂枝-薤白-半夏、桂枝-瓜蔞-半夏、桂枝-白芍-甘草，方取桂枝茯苓湯、枳實薤白桂枝湯、瓜蔞薤白半夏湯合桂枝湯、桂枝湯，互相形成以調(diào)和營衛(wèi)、通陽宣痹、化痰下氣、利水寧心為主要功效的藥物組合。研究表明，桂枝茯苓湯有抗動脈粥樣硬化的作用[13]，枳實薤白桂枝湯抗心絞痛效果良好且不良反應少[14]，瓜蔞薤白半夏湯有良好的抗動脈粥樣硬化調(diào)節(jié)血脂的功效[15]。心系疾病癥狀與用藥的關聯(lián)分析顯示，與胸痛、胸悶癥狀關聯(lián)性較強的中藥有桂枝、半夏、茯苓、陳皮；與心悸癥狀關聯(lián)性較強的中藥有桂枝、半夏、甘草、茯苓；與喘息、不能平臥關聯(lián)性較強的中藥為桂枝、苦杏仁、干姜、半夏；與水腫癥狀關聯(lián)性較強的中藥有桂枝、茯苓。桂枝、茯苓、半夏、陳皮配伍有振奮心陽、行氣止痛之功，能有效緩解胸悶、胸痛；桂枝、半夏、甘草、茯苓滋陰補陽，寧心安神，能有效緩解心慌、心悸；心系疾病中的喘息、不能平臥為水犯心胸、氣逆心肺所致，桂枝、苦杏仁、干姜、半夏共奏溫陽利水、下氣平喘之功；桂枝、茯苓配伍有溫陽利水消腫之功，有效緩解水腫癥狀。

聚類分析結果顯示，桂枝湯加減治療心系疾病的藥物可以分為5類，第1類藥物的主要功效為溫通心陽、利水滲濕，包括桂枝、半夏、茯苓，其中桂枝溫心陽、通心痹，半夏寬胸散結，茯苓利水寧心，半夏茯苓配伍增強燥濕利水之功，茯苓、桂枝配伍取苓桂主甘湯之意以化痰利水、寧心定悸；第2類藥物的主要功效為調(diào)和營衛(wèi)、滋陰養(yǎng)血，包括生姜、白芍、大棗、當歸，其中生姜、大棗配伍有調(diào)和營衛(wèi)之效，白芍斂陰養(yǎng)血，當歸既能補血又能活血；第3類藥物的主要功效為通陽散結，包括薤白、瓜蔞，其中薤白行氣通陽，瓜蔞散結寬胸；薤白瓜蔞配伍，取瓜蔞薤白白酒湯之意通心陽、宣心痹；第4類藥物的主要功效為通脈化飲、寧心安神，包括干姜、五味子，其中干姜通脈化飲，五味子寧心安神，干姜、五味子配伍取小青龍湯溫化寒飲之意，干姜辛散，五味子收澀，二藥合用散收兼施、陰陽兼顧；第5類藥物的主要功效為利水燥濕、下氣平喘，包括白術、橘紅、厚樸、枳實、苦杏仁、薏苡仁，其中白術健脾利水，橘紅理氣寬胸，厚樸化痰下氣，枳實行氣消痞，苦杏仁降氣平喘，薏苡仁利水消腫，白術、薏苡仁配伍增強健脾利水之功，厚樸、枳實、橘紅、苦杏仁配伍增強下氣平喘之功。