靜脈注射聯(lián)合口服給藥方案的建模與仿真

張 燕 ，王東云，王子龍 ，龐留勇 ，趙 中

(1. 黃淮學(xué)院 a. 化學(xué)與制藥工程學(xué)院; b. 智能制造學(xué)院；c. 數(shù)學(xué)與統(tǒng)計學(xué)院，河南 駐馬店 463000；2. 西交利物浦大學(xué) 理學(xué)院， 江蘇 蘇州 215000)

0 引言

靜脈注射具有生物利用率高、起效快和吸收迅速等優(yōu)點，但長期靜脈注射容易造成血管局部循環(huán)障礙，并導(dǎo)致組織缺氧，產(chǎn)生水腫和靜脈炎等副作用?？诜o藥方式簡便、安全，且價格比較低廉，但口服給藥具有起效慢、生物利用率低等缺點。臨床上為了發(fā)揮兩種給藥方式的優(yōu)點，醫(yī)療工作者已經(jīng)進(jìn)行了口服聯(lián)合靜脈注射給藥方式臨床效果的研究。劉哲[1]研究了胺碘酮靜脈注射聯(lián)合口服用藥治療惡性心律失常的臨床效果，結(jié)果表明：口服給藥和靜脈注射兩種不同的給藥方式在治療惡性心律失常時,其臨床療效無明顯差異，但靜脈注射聯(lián)合口服用藥能夠減少并發(fā)癥的發(fā)生,降低疾病的復(fù)發(fā)率。楊漢杰[2]研究了靜脈注射聯(lián)合口服胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)陣發(fā)性心房纖顫的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：靜脈注射聯(lián)合口服小劑量胺碘酮胺碘酮可明顯提高陣發(fā)性心房纖顫轉(zhuǎn)復(fù)率，且具有較高的安全性。趙歡歡[3]研究了高齡胃腸道惡性腫瘤患者口服聯(lián)合靜脈注射化療藥物對不良反應(yīng)發(fā)生率的影響，結(jié)果表明：口服聯(lián)合靜脈注射化療藥物，可以在治療高齡胃腸道惡性腫瘤患者時起到降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高治療效果的作用。

目前已經(jīng)有許多學(xué)者進(jìn)行了給藥方案設(shè)計的研究，周吉欽等[4]綜述了萬古霉素在不同人群中的藥代/藥效學(xué)(PK/PD)，為萬古霉素臨床給藥方案的優(yōu)化指明了方向。李賀等[5]基于PK/PD理論，應(yīng)用蒙特卡洛模擬方法，評價及優(yōu)化了不同病原菌感染時帕珠沙星的給藥方案，為帕珠沙星臨床最佳給藥方案的制定提供依據(jù)。 COOK等[6]基于早期臨床實驗評估模型和劑量遞增策略，確定了藥物的最優(yōu)劑量和毒性評估。 YU等[7]采用蒙特卡羅模擬法研究了雙氯西林口服給藥方案 的設(shè)計問題，并給出了可用于臨床的具體給藥劑量方案。 然而，對于聯(lián)合給藥方案設(shè)計的研究文獻(xiàn)較為少見，蘇銀法等[8]給出了靜脈滴注和口服聯(lián)合用藥的Excel給藥方案設(shè)計方法，但沒有給出具體的理論分析。

本文利用脈沖微分方程，建立靜脈注射聯(lián)合口服給藥方式的一房室藥代動力學(xué)模型，給出靜脈注射聯(lián)合口服給藥方案的理論分析，并借助計算機(jī)技術(shù)給出給藥方案設(shè)計的具體方法，確?；颊叩难帩舛忍幱谟盟幇踩闹委煷翱谥畠?nèi)。進(jìn)一步地，通過具體的算例驗證該方法的可行性和合理性。

1 建模與分析

為了便于討論，靜脈注射聯(lián)合口服給藥方式為:同時靜脈注射劑量為d1的藥物和口服劑量為d2的藥物，經(jīng)過時間間隔τ后，再次同時靜脈注射劑量為d1的藥物和口服劑量為d2的藥物，依次進(jìn)行，此聯(lián)合給藥方式和文獻(xiàn)[2]的給藥方式是一致的。

以時間間隔τ把整個給藥過程分成若干個小區(qū)間[0,τ],(τ,2τ],…,(nτ,(n+1)τ],…，這里n為非負(fù)整數(shù)，則多個治療周期的靜脈注射聯(lián)合口服給藥方式的一房室模型如下：

(1)

其中:x=x(t)表示t時刻吸收位的藥量，y=y(t)表示t時刻體液內(nèi)的藥量，k0表示藥物的吸收率，k1表示藥物的代謝率，f為口服藥物的生物利用率。

系統(tǒng)(1)可以看成吸收位和體液兩個藥代系統(tǒng)的耦合。其中吸收位藥量變化可以描述為：

(2)

體液藥量的變化可以描述為：

(3)

先考慮吸收位藥量的變化情況。在區(qū)間t∈(nτ,(n+1)τ]上求解式(2)可得

x(t)=x(nτ+)e-k0(t-nτ),

則有

x((n+1)τ)=x(nτ+)e-k0τ,

進(jìn)而

x((n+1)τ+)=x(nτ+)e-k0τ+fd2。

(4)

由于e-k0τ<1，則易知式(4)存在一個穩(wěn)定的不動點為

也即是系統(tǒng)(2)存在一個穩(wěn)定的周期解。進(jìn)而可知，穩(wěn)態(tài)的情況下吸收位的藥量將呈現(xiàn)周期性變化，變化規(guī)律為

x*(t)=x*e-k0(t-nτ),t∈(nτ,(n+1)τ],

n=0,1,…。

下面討論在吸收位處于穩(wěn)態(tài)的情況下，體液藥量的變化情況。系統(tǒng)(3)的第一個方程可以變?yōu)?/p>

在區(qū)間t∈(nτ,(n+1)τ]上求解上式可得

y(nτ)e-k1(t-nτ),

進(jìn)而有

則有

y(nτ+)e-k1τ+d1。

(5)

由e-k1τ<1，易知式(5)存在一個穩(wěn)定的不動點

進(jìn)而系統(tǒng)(3)存在一個穩(wěn)定的周期解

(6)

這表明，體液藥量也將呈現(xiàn)周期性變化。進(jìn)一步地，還可以得到一個給藥時間間隔的平均穩(wěn)態(tài)藥量水平為

當(dāng)d2=0時(也即是單獨的靜脈注射的情況)，可得

當(dāng)d2≠0時，令dy*(t)/dt=0，可得藥量的達(dá)峰時間為

此時對應(yīng)的最大藥量為

(7)

而穩(wěn)態(tài)的最小藥量為

(8)

2 給藥方案設(shè)計

一般藥物都有一個安全治療窗口，指血藥濃度所維持的有效范圍，即介于最低有效濃度(MTL)和最低有毒濃度(MtoL)之間的區(qū)域。給藥方案的設(shè)計是尋找合適的維持藥量和給藥的時間間隔使得MTL≤cmin

ymax=vcmax，ymin=vcmin。

假定一級吸收率k0、一級消除率k1和表觀分布容積v已知。從式(7)和式(8)易知，僅從固定ymax和ymin上確定靜脈注射和口服給藥的維持劑量及給藥的時間間隔，則靜脈注射聯(lián)合口服給藥方案是不唯一的。為了便于聯(lián)合給藥方案的設(shè)計，先固定y*的值，且使其滿足y*∈(ymin,ymax)，不妨令

y*=αymin+(1-α)ymax,

這里α∈(0,1)，則可得靜脈注射的維持劑量為

d1=y*-ymin=(1-α)(ymax-ymin)。

(9)

從式(9)可以看出，α的取值越大，需要的靜脈注射的維持劑量d1的值越小，再由ymin的表達(dá)式(8)，可得

(10)

由式(10)可以看出， 靜脈注射的維持劑量d1的值越小，則需要口服藥物的劑量d2的值就越大，也即是α的取值決定了靜脈注射聯(lián)合口服給藥方案藥物維持劑量的大小。α取值的多樣性為在臨床進(jìn)行給藥方案的設(shè)計帶來很大的靈活性，可以結(jié)合不同患者的具體情況，進(jìn)行個性化給藥方案的設(shè)計。

通過式(9)可以求出靜脈注射給藥的劑量，但是式(7)和式(8)是關(guān)于口服藥量d2和給藥的時間間隔τ的非線性方程組，得到d2和τ的精確解存在困難。因此，可以借助計算機(jī)技術(shù)，采用一維搜索的計算方法， 得到合適的給藥間隔τ，使得

|ymax-vMtoL|≤ε,

這里ε為控制精度所設(shè)置的一個非常小的正數(shù)。

為了保證口服劑量的值d2>0，則必然要求

ymin(1-e-k1τ)-d1e-k1τ>0

成立，也即是

(11)

這也就說明了τ的搜索起點應(yīng)從τ*開始，進(jìn)而最終確定一種可行的靜脈注射聯(lián)合口服給藥方案。

由于y*的值選擇具有多樣性，這給臨床上進(jìn)行聯(lián)合給藥方案的設(shè)計帶來更大的靈活性，有利于依據(jù)患者的實際情況制定更加合理的個性化給藥方案。

3 模擬與仿真

依據(jù)理論分析和算法的設(shè)計原理，下面給出靜脈注射聯(lián)合口服給藥方案的算法流程，并對具體的算例進(jìn)行模擬仿真，進(jìn)而給出具體的給藥方案。

3.1 算法流程

1)運(yùn)用試驗數(shù)據(jù)對藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行估計，也即是確定k0、k1和v。

2)選擇合適的α值，可以先確定y*的值，

y*=αymin+(1-α)ymax,

其中α∈(0,1)，此時y*∈(ymin,ymax)。這里α的取值越大，口服給藥的維持劑量越高，其值的選取要根據(jù)患者個體化的差異來進(jìn)行設(shè)定。對于胃腸系統(tǒng)耐受較好的患者，α的取值可以稍大一些，而對于胃腸系統(tǒng)耐受較差的患者，α的取值可以稍小一些。

3) 由式(9)可得靜脈注射給藥劑量

d1=(1-α)(ymax-ymin)。

4)設(shè)定精度控制參數(shù)ε的值和搜索的步長h，其中步長越小精度越高，但是搜索的次數(shù)越多，具體一維搜索程序如下：

初始τ=τ*，將τ代入式(7)計算ymax的值；

while abs(ymax-vMtoL)>ε

τ=τ+h；

再次將τ代入式(7)計算ymax的值；

end

返回的τ值即為給藥的時間間隔。

5)將求得的給藥時間間隔τ的值代入式(10)即可得到口服給藥的劑量d2。

6)結(jié)合模型(1)，運(yùn)用Matlab中微分方程數(shù)值解的函數(shù)ode45，求出模型(1)的數(shù)值解，并給出藥量隨時間變化的圖形。

3.2 算例分析

利用文獻(xiàn)[9]中的血藥濃度時序數(shù)據(jù)來印證本文算法的合理性。假定口服某種溶液劑555.6 mg，定時取樣，測得不同時間t的血藥濃度c，如表1所示。

表1 血藥濃度時序數(shù)據(jù)Tab. 1 Time series data of blood drug concentration

已知口服該藥物的生物利用率f=0.9，最低有效濃度和最低有毒濃度分別為10.0 mg/L和22.6 mg/L，則可以給出具體的聯(lián)合給藥方案的設(shè)計流程。

血藥濃度隨時間變化的半對數(shù)圖如圖1所示。由圖1可以看出，12 h以后的數(shù)據(jù)點基本在一條直線上。按照文獻(xiàn)[8]中介紹的殘數(shù)法來求該藥物的動力學(xué)參數(shù)，可以得到藥物的一級吸收率k0=0.252 h-1，一級消除率k1=0.068 h-1，患者的表觀分布容積v=9.8 L。

圖1 血藥濃度時間序列半對數(shù)圖形Fig. 1 Time series of semilog graph about blood drug concentration

為了驗證算法的合理性和可行性，取α=0.1，則

y*=0.1ymin+0.9ymax=209.312 0。

由式(18)可得靜脈注射的維持劑量為

d1=y*-ymin=209.312 0-98=111.312 0。

同樣取ε=0.1，步長h=0.1，由式(11)可得τ*=11.20，對τ的搜索從11.2開始，步長h，直到

η=|ymax-vMtoL|=

為止，可得給藥的時間間隔τ=18.70 h，將給藥時間間隔τ的值代入到式(10)中可得口服給藥的藥量為d2=116.460 3,則穩(wěn)態(tài)情況下患者體內(nèi)藥量的達(dá)峰時刻為

tmax=nτ+2.26，

一個給藥時間間隔的平均穩(wěn)態(tài)藥量水平為

此時血藥濃度的變化情況如圖2所示。圖2顯示，經(jīng)過3次口服給藥后血藥濃度趨于穩(wěn)定，且穩(wěn)態(tài)的血藥濃度處于安全用藥窗口之內(nèi)。

可以發(fā)現(xiàn)，該聯(lián)合給藥方案采用靜脈注射和口服給藥的藥量都是小劑量的給藥方式，這與文獻(xiàn)[2]中的靜脈注射聯(lián)合小劑量的口服給藥方式是一致的。

為了進(jìn)一步得到α的取值對給藥方案設(shè)計影響，下面通過數(shù)值計算的方法給出靜脈注射維持劑量、口服藥物維持劑量和給藥的時間間隔隨α變化情況，分別見圖3和圖4。

圖2 當(dāng)d1=111.31，d2=116.40，τ=18.70時，聯(lián)合給藥下的血藥濃度時間序列圖Fig. 2 Time series of drug concentration under combined administration when d1=111.31，d2=116.40 and τ=18.70

圖3 維持劑量隨α的變化情況Fig. 3 The maintenance dose changes with respect to α

從圖3可以看出,α的取值越大，口服給藥的維持劑量越高，而靜脈注射的維持劑量越小，這與前面的理論分析結(jié)果是一致的。從圖4可以看出，隨著α值的增加，給藥的時間間隔也在增加。同時也表明，每給定一個α值，就可以得到一種可行的給藥方案，對于不同的患者，應(yīng)該結(jié)合患者的具體情況，選擇合適的α值，為患者制定個體化的給藥方案，以期取得最佳的治療效果。

圖4 給藥時間間隔隨α的變化情況Fig. 4 Dosing interval changes with respect to α

4 結(jié)論與討論

通過計算機(jī)輔助設(shè)計的方法，運(yùn)用一房室模型研究了靜脈注射聯(lián)合口服給藥方案的設(shè)計問題，首先從理論上導(dǎo)出了最小血藥濃度和最大血藥濃度的具體表達(dá)式和藥物的達(dá)峰時間; 然后結(jié)合藥物的安全窗口范圍，詳細(xì)地給出了靜脈注射聯(lián)合口服給藥方案設(shè)計的算法原理和算法的具體流程；最后通過算例分析，驗證了設(shè)計的算法的合理性和有效性。理論分析過程中發(fā)現(xiàn)，α的取值越大，口服給藥的維持劑量就越高。因此，可以根據(jù)患者的實際情況選擇合適的α值，具有針對性地設(shè)計個性化的治療方案。比如，有些患者胃腸系統(tǒng)對口服藥物的耐受是不相同的，對于腸胃功能差、對藥物耐受較差的患者，可以采用小劑量口服給藥方式，取小的α值;而對于腸胃功能好的、對藥物耐受性較好的患者，可以采用大劑量的口服給藥方式。因此，聯(lián)合給藥方式具有更多的靈活性，對患者進(jìn)行臨床個性化給藥方案設(shè)計具有一定的參考價值。