病毒性疫苗研究進(jìn)展及展望

曾明，尹健

（1. 上海君拓生物醫(yī)藥科技有限公司，上海 201203；2. 江南大學(xué)生物工程學(xué)院，江蘇 無錫 214122）

2019年底突如其來的新型冠狀病毒（SARSCoV-2）引起的疫情暴發(fā)，其大流行一直持續(xù)至今，在世界范圍內(nèi)造成深遠(yuǎn)的影響，相關(guān)疫苗的研發(fā)和應(yīng)用顯示出極為重要的意義。目前已有7種疫苗被世界衛(wèi)生組織（WHO）批準(zhǔn)緊急使用，涉及多條技術(shù)路線，極大地緩解嚴(yán)峻的疫情形勢，此外還有超過153種候選疫苗進(jìn)入臨床階段。另一方面，新的SARS-CoV-2變異株不斷出現(xiàn)，如奧密克戎株具有高傳染性和高免疫逃逸能力，現(xiàn)有疫苗策略很難有效預(yù)防其引起的感染，也給新疫苗研發(fā)提出了新挑戰(zhàn)。

疫苗接種是人類主動(dòng)預(yù)防、控制傳染性疾病最主要、最有效、最經(jīng)濟(jì)的手段，是防控重大和新發(fā)傳染病的需要，對(duì)保障人民生命健康、經(jīng)濟(jì)發(fā)展、社會(huì)穩(wěn)定和國家安全具有重要意義。人類對(duì)疫苗的開發(fā)和使用已有200多年歷史，通過疫苗的使用，人類消滅了天花，消除了脊髓灰質(zhì)炎，控制了白喉和麻疹，乙肝病例大幅度下降?？v觀人類與傳染病斗爭的歷史，一直都是在制約與反制約中前行的，可以肯定人類將打破與SARS-CoV-2病毒之間的僵局，疫苗一定會(huì)在其中扮演重要角色。隨著知識(shí)的積累、技術(shù)的進(jìn)步，疫苗研發(fā)的創(chuàng)新大踏步向前，為疫苗的安全性、有效性、質(zhì)量可控和可及性提供了重要保障。

目前新冠病毒大流行已超過兩年半了，這期間新冠病毒持續(xù)變異，出現(xiàn)多個(gè)更加適應(yīng)環(huán)境的變異株，造成一波接一波的疫情，對(duì)人類的生產(chǎn)、生活持續(xù)造成重大影響。當(dāng)代社會(huì)科技如此發(fā)達(dá)，為什么在控制新冠病毒流行上如此步履艱難呢？本期“聚焦病毒性疫苗新進(jìn)展”專題邀請了疫苗研究領(lǐng)域的5名專家領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)，分別就病毒疫苗研究進(jìn)展、新型冠狀病毒的演化和新冠疫苗的免疫保護(hù)、mRNA疫苗的質(zhì)量控制、抗病毒納米顆粒疫苗的研究進(jìn)展、慢性乙型肝炎治療性疫苗研究進(jìn)展等國際上最新的研究成果進(jìn)行綜述，從多角度多方面詮釋當(dāng)前病毒性疫苗研究的熱點(diǎn)、重點(diǎn)和難點(diǎn)，為當(dāng)前新冠病毒突變株頻出及病毒疫苗研發(fā)提供參考。

中國食品藥品檢定研究院疫苗檢定首席專家王佑春研究員，深耕病毒性疫苗質(zhì)量控制領(lǐng)域多年，在乙肝疫苗、戊肝疫苗、HIV疫苗等的研究和質(zhì)量控制方面取得突出貢獻(xiàn)，其團(tuán)隊(duì)撰寫的《病毒疫苗的研究進(jìn)展》一文從作用機(jī)制、抗原選擇、不同技術(shù)路線制備的疫苗等方面對(duì)既往已上市或在研疫苗進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)及系統(tǒng)梳理，同時(shí)對(duì)新技術(shù)、新平臺(tái)在創(chuàng)新性疫苗或已上市疫苗改造方面的應(yīng)用方向進(jìn)行探討，對(duì)于可能影響疫苗成藥性的免疫反應(yīng)類型、強(qiáng)度及持久性的各種因素深入討論，涉及路線選擇、抗原設(shè)計(jì)、工藝開發(fā)、制劑等各個(gè)維度，并列舉了典型的開發(fā)案例。同時(shí)，提出了未來病毒疫苗研究難點(diǎn)、瓶頸及突破方向，得出高難度病毒疫苗的研制應(yīng)綜合考慮病原、免疫、技術(shù)路線等多種因素考慮：基于病原體、機(jī)體免疫反應(yīng)的深入理解，充分考慮不同疫苗類型特點(diǎn)，使用新技術(shù)、新佐劑予以綜合突破。對(duì)于今后疫苗創(chuàng)新研發(fā)、應(yīng)急疫苗研發(fā)及傳統(tǒng)疫苗改造提出了策略性意見，具有很好的借鑒意義。

上海君拓生物的崔長法博士等為本專題撰寫的《新型冠狀病毒的演化和新冠病毒疫苗的免疫保護(hù)研究進(jìn)展》一文，綜述了新冠病毒的變異特點(diǎn)、疫苗預(yù)防效果，并對(duì)新冠疫情的防控前景進(jìn)行展望。作為已知基因最長的單鏈RNA病毒，新冠病毒既有RNA病毒具有的易變性，又具有特定的糾錯(cuò)能力，很好地平衡了變異和基因穩(wěn)定的關(guān)系，從而保持長期穩(wěn)定的適應(yīng)性，這是新冠病毒長久難以消除的一個(gè)主要原因。疫苗的開發(fā)應(yīng)用是人類與新冠病毒戰(zhàn)斗的主要武器，世界各國開發(fā)并獲批應(yīng)用的多種技術(shù)路線的新冠病毒疫苗均被證實(shí)安全有效，在預(yù)防病毒感染、傳播、致病和致死等各層面發(fā)揮作用。然而真實(shí)世界應(yīng)用的數(shù)據(jù)也顯示，新冠病毒疫苗接種后的抗體水平和保護(hù)效果都有比較快速的下降，尤其是基于體液免疫的中和抗體水平下降更快，加上免疫逃逸能力更強(qiáng)的變異株出現(xiàn)，突破感染越來越多，提示及時(shí)加強(qiáng)免疫的必要性，尤其是在老年人和免疫低下人群。隨著疫苗的廣泛應(yīng)用、不斷改善的治療和管控措施，不管病毒如何變異，新冠病毒感染后的病死率一直是下降趨勢，這種趨勢也提示了人類或終將戰(zhàn)勝新冠病毒。

mRNA疫苗已成為新冠疫情中疫苗產(chǎn)業(yè)的新星，作為一種創(chuàng)新性技術(shù)的代表，已有多種mRNA疫苗在境外上市，我國也有多個(gè)mRNA疫苗在研，中國食品藥品檢定研究院是我國疫苗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立和復(fù)核的權(quán)威機(jī)構(gòu)，徐苗研究員、梁爭論研究員等專家為本專題撰寫了《mRNA疫苗質(zhì)量控制進(jìn)展》一文。該文列舉了與傳統(tǒng)疫苗相比，mRNA疫苗所具備的優(yōu)勢，提出由于缺乏統(tǒng)一的檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，mRNA疫苗的評(píng)價(jià)和研發(fā)面臨挑戰(zhàn)；簡介了mRNA疫苗的成分及制備工藝，通過對(duì)比國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）、WHO以及美國藥典（USP）中對(duì)于mRNA疫苗質(zhì)控的相關(guān)要求，詳細(xì)介紹在疫苗生產(chǎn)過程中包括起始物料、原液、成品在內(nèi)的關(guān)鍵質(zhì)控點(diǎn)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，部分質(zhì)控點(diǎn)的檢測方法及方法學(xué)驗(yàn)證的要求；最后，介紹了目前mRNA疫苗質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)品缺失的困境并提出了對(duì)于mRNA疫苗在質(zhì)量控制方面的一些思考。該文系統(tǒng)性地對(duì)mRNA疫苗質(zhì)控方面的法規(guī)、要求進(jìn)行了收集、梳理及總結(jié)，為讀者提供了非常直觀和全面的mRNA質(zhì)量控制的要求，為開展mRNA疫苗質(zhì)量評(píng)價(jià)提供了技術(shù)幫助。對(duì)于研發(fā)人員來說，可以參考相關(guān)內(nèi)容，盡快建立能夠客觀、真實(shí)地評(píng)價(jià)mRNA疫苗質(zhì)量的檢測方法；同時(shí)對(duì)于從事疫苗監(jiān)管人員的啟示，應(yīng)當(dāng)盡快統(tǒng)一mRNA疫苗質(zhì)量評(píng)價(jià)過程中的相關(guān)方法和標(biāo)準(zhǔn)，盡快建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，從而加快并優(yōu)化mRNA疫苗的研發(fā)和質(zhì)量評(píng)價(jià)工作。

中國科學(xué)院微生物研究所齊建勛研究員等撰寫的《抗病毒納米顆粒疫苗的研究進(jìn)展》一文，系統(tǒng)地介紹了納米顆粒作為遞送載體在激發(fā)免疫應(yīng)答中的重要作用，以及不同類型納米載體在病毒疫苗設(shè)計(jì)中的具體實(shí)施案例和優(yōu)缺點(diǎn)，尤其是針對(duì)新冠病毒納米顆粒疫苗最新臨床進(jìn)展進(jìn)行闡述。由于納米載體種類及其設(shè)計(jì)多樣，針對(duì)不同病原類型選擇合適的遞送載體，很大程度上決定了下一步研究的成敗。該文從免疫機(jī)制和實(shí)際應(yīng)用2個(gè)方向?qū){米顆粒疫苗進(jìn)行系統(tǒng)闡釋，通過對(duì)納米顆粒疫苗的展望，指出了下一步需要解決的問題，有助于較為全面地了解不同遞送載體在病毒疫苗中的應(yīng)用實(shí)例、把握不同納米遞送載體的優(yōu)缺點(diǎn)，為新型疫苗的有效設(shè)計(jì)及進(jìn)一步改造提供參考，尤其是對(duì)新型抗病毒疫苗的研發(fā)具有重要借鑒意義。相信納米顆粒疫苗在人類健康方面必將發(fā)揮重要積極作用。

德國杜伊斯堡-埃森大學(xué)醫(yī)學(xué)院病毒研究所陸蒙吉教授長期從事通過建立動(dòng)物模型研究慢性乙型肝炎的感染與免疫，對(duì)慢性乙型肝炎的免疫治療認(rèn)識(shí)研究頗深。陸教授撰寫的綜述《慢性乙型肝炎治療性疫苗研究進(jìn)展》，立足于持續(xù)性乙肝病毒（HBV）感染的免疫發(fā)病機(jī)制，對(duì)全球目前處于臨床前研究和臨床研究2個(gè)階段的免疫治療制品進(jìn)行了全面總結(jié)，包括傳統(tǒng)蛋白疫苗、載體疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗，以及針對(duì)乙肝表面抗原的單抗。這些免疫治療制品均在一定程度上誘導(dǎo)了HBV特異性T細(xì)胞免疫，從而達(dá)到不同程度的HBV抑制，但未能實(shí)現(xiàn)病毒的最終清除。慢性乙肝患者體內(nèi)高病毒載量與高乙肝表面抗原（HBsAg）水平是維持HBV特異性免疫耐受的重要因素，通過聯(lián)合小分子化合物以及針對(duì)HBsAg的單抗治療，減少外周血以及肝內(nèi)HBV病毒復(fù)制和蛋白表達(dá)是治療性疫苗重塑有效的HBV特異性T細(xì)胞反應(yīng)的前提條件。提出，實(shí)現(xiàn)慢性乙型肝炎的“功能性治愈”，特異性的細(xì)胞免疫清除體內(nèi)病毒最為關(guān)鍵。

人類與病毒之間的斗爭遠(yuǎn)沒有結(jié)束，除已有疫苗的升級(jí)改造之外，對(duì)于新疫苗（包括針對(duì)尚無疫苗的病毒和新發(fā)傳染病的病毒）的研發(fā)技術(shù)儲(chǔ)備迫在眉睫，當(dāng)前已知有26個(gè)科中的120種病毒可以感染人并具備人傳人的可能性和毒力，約30種病毒的疫苗進(jìn)入Ⅰ期臨床研究，90多種處于實(shí)驗(yàn)室抗原篩選階段。對(duì)于當(dāng)前尚無疫苗的重要病毒，除開發(fā)新疫苗技術(shù)平臺(tái)外，首先應(yīng)加強(qiáng)其免疫保護(hù)、免疫逃逸、免疫病理等相關(guān)機(jī)制研究；而新疫苗研發(fā)的系統(tǒng)生物學(xué)策略應(yīng)用、黏膜免疫的機(jī)制及其應(yīng)用、新型疫苗佐劑、新型疫苗載體、新型重組蛋白疫苗表達(dá)系統(tǒng)、新型細(xì)胞基質(zhì)及細(xì)胞基質(zhì)多樣化、高通量抗原篩選和人工智能輔助抗原設(shè)計(jì)、以mRNA為代表的新型疫苗技術(shù)等，將成為近期疫苗研發(fā)技術(shù)的熱點(diǎn)。新冠疫情的全球暴發(fā)流行給疫苗研發(fā)帶來前所未有的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，期望5位專家及其團(tuán)隊(duì)分享的內(nèi)容能夠提供給大家啟示和借鑒，感謝專家們的重要貢獻(xiàn)！