基于sirtuins探討卵巢早衰的發(fā)生機(jī)制*

李佳妮， 馬 堃， 范曉迪， 張 涵， 馬林納

（1中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；2中國中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700；3中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100091；4天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性40 歲之前出現(xiàn)卵巢功能減退，臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)、促性腺激素水平升高，伴有雌激素降低及圍絕經(jīng)期癥狀。目前POF 全球發(fā)病率約為1%，而中國為1%～3.8%，有逐漸上升趨勢［1］。POF 不僅影響患者受孕率，還會增加女性心血管和骨質(zhì)疏松等患病風(fēng)險(xiǎn)。POF 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與原始卵泡池儲存不足、卵泡成熟障礙和閉鎖加速有關(guān)，涉及遺傳、免疫和線粒體異常等因素。sirtuins 能夠調(diào)控原始卵泡發(fā)育，增加卵巢儲備，應(yīng)對氧化應(yīng)激和促進(jìn)線粒體生物合成，有望成為生殖醫(yī)學(xué)中新型診斷標(biāo)記和治療靶點(diǎn)。本文對sirtuins改善卵巢功能和預(yù)防卵巢衰老的研究進(jìn)展綜述如下。

1 sirtuins概述

sirtuins是一類依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）的脫乙酰酶，主要通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白的乙酰化修飾水平，參與許多重要的生物學(xué)過程。哺乳動物sirtuins 包括SIRT1～SIRT7，具有不同的亞細(xì)胞定位和酶活性。SIRT1、SIRT6 和 SIRT7 主要存在細(xì)胞核中，SIRT3、SIRT4 和 SIRT5 主要定位于線粒體，SIRT2 則存在細(xì)胞質(zhì)中，但它們在細(xì)胞活動過程中可以重新定位［2］。sirtuins 可催化多種NAD+依賴性反應(yīng)，包括去乙?；?、脫?；虯DP-核糖基化，其功能及酶活性受細(xì)胞內(nèi)NAD+濃度或NAD+/NADH 比值變化調(diào)節(jié)。sirtuins 不僅能夠使組蛋白 H3、H4 和 H1 的賴氨酸殘基去乙?；?，也對非組蛋白進(jìn)行去乙?；揎?，包括轉(zhuǎn)錄因子p53、核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ co-activator-1α，PGC-1α），以及DNA 修復(fù)蛋白Werner 解螺旋酶、Ku70 和聚 ADP-核糖聚合酶 1［poly（ADP-ribose）polymerase 1，PARP1］等。

2 sirtuins參與POF發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

2.1 sirtuins 延緩原始卵泡激活和閉鎖 原始卵泡數(shù)量反映了卵巢的壽命，原始卵泡過度激活和閉鎖會加速卵泡耗竭，導(dǎo)致卵巢衰老，從而可能誘發(fā)POF。熱量限制（calorie restriction，CR）可以增加原始卵泡數(shù)量，延緩成年小鼠卵巢功能衰竭［3］。相反，高脂飲食大鼠原始卵泡數(shù)目明顯減少，閉鎖卵泡數(shù)量增加，其卵巢中內(nèi)源性SIRT1和SIRT6蛋白表達(dá)水平降低［4］。CR 增加卵巢儲備的分子機(jī)制與上調(diào)sirtuins 表達(dá)有關(guān)［5］。在老齡和 POF 小鼠模型中，原始卵泡數(shù)量明顯減少且SIRT1、SIRT3 和SIRT6 表達(dá)下調(diào)，而在CR小鼠中卵泡數(shù)量增加且這些sirtuins表達(dá)上調(diào)，表明sirtuins與原始卵泡數(shù)量呈正相關(guān)。因此，臨床上可將SIRT1、SIRT3 和SIRT6 作為評估卵巢儲備和生育力水平的潛在指標(biāo)［6］。

卵泡發(fā)育成熟受抑制性和刺激性因子的雙重調(diào)節(jié)，處于一個精密的動態(tài)平衡狀態(tài)。研究表明，sirtuins 通過調(diào)控哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、叉頭框蛋白O3a（forkhead box O3a，F(xiàn)OXO3a）和p53 在原始卵泡激活和閉鎖中發(fā)揮重要作用。敲除小鼠Tsc1和Tsc2基因，mTOR 復(fù)合物 1（mTOR complex 1，mTORC1）呈現(xiàn)高表達(dá)同時原始卵泡過度激活，表明mTORC1 是促進(jìn)卵泡發(fā)育的刺激性因子之一。高脂飲食能夠抑制SIRT1 信號傳導(dǎo)，進(jìn)而上調(diào)mTOR 的表達(dá)，促使卵泡丟失，導(dǎo)致POF的發(fā)生。SIRT1激活劑SRT1720能夠通過下調(diào)卵巢中mTOR 表達(dá)水平，增加原始卵泡數(shù)，改善卵巢儲備［7］。FOXO3a 作為卵泡激活的抑制因子，在卵泡生長的早期發(fā)揮作用，減少原始卵泡的消耗［8］。研究顯示CR 可能是通過上調(diào)SIRT1-FOXO3a-核因子E2 相關(guān)因子1（nuclear factor E2-related factor 1，NRF1）-SIRT6 信號來抑制卵泡激活，維持原始卵泡的休眠狀態(tài)［5］。Sirt1基因敲入小鼠的陰道開口時間和第一次動情期均晚于野生型小鼠，免疫組織化學(xué) 顯 示 SIRT1 和 FOXO3a 的 表 達(dá) 增 加［9］。 此 外 ，SIRT2 和SIRT3 也能夠正向調(diào)節(jié)FOXO3a，增加卵巢儲備。相反，sirtuins表達(dá)缺陷會減少卵泡數(shù)量，加速原始卵泡的耗竭［10］。

p53作為調(diào)控細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵分子，誘導(dǎo)卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞過度凋亡，促進(jìn)原始卵泡閉鎖。在POF大鼠卵巢組織中，觀察到p53的mRNA 和蛋白表達(dá)上調(diào)［11］。通過瞬時轉(zhuǎn)染過表達(dá)p53 能夠增加卵母細(xì)胞凋亡率，表明p53 參與了原始卵泡閉鎖的發(fā)生［12］。乙酰化是p53 介導(dǎo)發(fā)揮效應(yīng)的重要修飾，可調(diào)節(jié) p53 活性與穩(wěn)定。SIRT1、SIRT2 和 SIRT3 表達(dá)的增加能夠降低p53 乙?；?，抑制p53 功能，減少卵泡凋亡與閉鎖，維持卵巢儲備［13-15］。SIRT1 降低p53 轉(zhuǎn)錄活性是通過去乙?；痯53 C 端Lys382 位點(diǎn)，間接下調(diào)p53 下游細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控因子p21 和p53上調(diào)的凋亡調(diào)節(jié)因子（p53 up-regulated modulator of apoptosis，PUMA）的表達(dá)［16］。p53是誘導(dǎo)凋亡的關(guān)鍵介導(dǎo)者，上調(diào)sirtuins 能夠抑制p53 依賴的細(xì)胞周期阻滯和凋亡，減少卵泡閉鎖。

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B通路也是啟動原始卵泡激活的關(guān)鍵信號，sirtuins 和 PI3K 是否同時調(diào)控 mTOR 和FOXO3的表達(dá)尚未闡明。卵泡發(fā)育是一個高度協(xié)調(diào)且精密調(diào)控的生理過程，卵泡閉鎖不僅只有凋亡參與，自噬也參與其中。盡管以上研究證實(shí)sirtuins 可通過調(diào)控卵巢衰老的關(guān)鍵基因及通路影響原始卵泡的激活與閉鎖，但sirtuins、PI3K 及自噬之間如何共同調(diào)節(jié)原始卵泡池的數(shù)量，還需深入研究，為揭示POF的發(fā)生機(jī)制提供基礎(chǔ)。

2.2 sirtuins 調(diào)節(jié)減數(shù)分裂紡錘體的組裝和染色體分離 紡錘體是卵母細(xì)胞減數(shù)分裂過程中重要細(xì)胞器，其結(jié)構(gòu)和功能直接影響染色體的遷移和分離。當(dāng)紡錘體組裝錯誤且不斷積累時，卵母細(xì)胞減數(shù)分裂受阻，逐漸停止發(fā)育，甚至啟動p53 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號通路，導(dǎo)致卵泡閉鎖，加速卵巢衰老。與年齡相關(guān)的卵母細(xì)胞質(zhì)量下降與減數(shù)分裂過程中紡錘體異常和染色體非整倍體增加有關(guān)。研究顯示卵母細(xì)胞中紡錘體缺陷和染色體的錯誤分離是由于sirtuins的表達(dá)降低［17］。組蛋白H4 第 16 位賴氨酸殘基（histone H4 lysine 16，H4K16）低乙?；癄顟B(tài)是維持卵母細(xì)胞中動粒功能的關(guān)鍵，高乙酰化的H4K16 可破壞著絲粒周圍異染色質(zhì)干擾動粒組裝，損害動粒-微管之間的相互作用。敲除卵母細(xì)胞Sirt2將導(dǎo)致H4K16和α-微管蛋白超乙?；忓N體缺陷和染色體分離異常，干擾減數(shù)分裂［18-19］。

在卵母細(xì)胞減數(shù)分裂中若紡錘體結(jié)構(gòu)合成錯誤，紡錘體組裝檢查點(diǎn)（spindle assembly checkpoint，SAC）會阻止染色體與異常紡錘體微管結(jié)合，延長細(xì)胞周期，直到紡錘體組裝完成，保證染色體正確分配。紡錘體組裝檢查點(diǎn)蛋白BubR1（budding uninhibited by benzimidazole-related 1，BubR1）是 SAC 的核心部分，在監(jiān)控微管動力學(xué)結(jié)構(gòu)中發(fā)揮重要作用。小鼠BubR1低水平導(dǎo)致染色體排列紊亂并影響生殖功能，這可能與SAC 未能及時監(jiān)控紡錘體組裝導(dǎo)致減數(shù)分裂異常有關(guān)［20］。BubR1 低乙?；瘜Υ_保紡錘體正確組裝具有重要意義。SIRT2 能夠降低BubR1第243 位賴氨酸殘基（BubR1 lysine 243，BubR1K243）的乙酰化水平，監(jiān)控紡錘體組裝，保證染色體分離，減少非整倍體卵子的發(fā)生［21］。

糖原合酶激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK3）在小鼠卵母細(xì)胞紡錘體極和動粒區(qū)域都有分布，能磷酸化MAP2C、MAP1B和tau等微管相關(guān)蛋白，調(diào)節(jié)微管動力學(xué)和穩(wěn)定性［22］。SIRT3 能夠使 GSK3β第15位賴氨酸殘基（GSK3β lysine 15，GSK3βK15）去乙?；鰪?qiáng)其活性，調(diào)控微管動粒和紡錘體組裝，減少卵母細(xì)胞減數(shù)分裂缺陷的發(fā)生［23］。此外，將來自Sirt3基因缺陷小鼠的卵母細(xì)胞用于體外受精，受精率和成胚率明顯降低，并且胚胎植入率和胎兒生長速率均下降［24］。sirtuins表達(dá)下調(diào)增加了胚胎發(fā)育缺陷和流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，其可能與調(diào)節(jié)微管動粒和紡錘體組裝蛋白乙?；皆黾佑嘘P(guān)。

組蛋白乙?；癄顟B(tài)在卵母細(xì)胞發(fā)育成熟的不同階段是動態(tài)變化的，減數(shù)分裂過程中發(fā)生的去乙?；瘜τ谌旧w的分離、受精及胚胎發(fā)育至關(guān)重要。通過去乙?；?H4K16、BubR1 和 GSK3，sirtuins 調(diào)控細(xì)胞分裂中紡錘體組裝和染色體分離，保護(hù)卵母細(xì)胞發(fā)育成熟，減少染色體非整倍體產(chǎn)生及胚胎發(fā)育異常。與年齡相關(guān)的組蛋白去乙酰化不足導(dǎo)致MII期卵母細(xì)胞呈高乙?；癄顟B(tài)，這可能是高齡女性卵母細(xì)胞發(fā)生高頻染色體非整倍分裂的重要原因。

2.3 sirtuins 參與DNA 損傷修復(fù) 卵母細(xì)胞DNA 損傷修復(fù)能力在減數(shù)分裂和卵泡發(fā)育的過程中維持基因組的穩(wěn)定。當(dāng)DNA 損傷得不到及時有效修復(fù)，將導(dǎo)致減數(shù)分裂聯(lián)會過程受阻，卵泡數(shù)目下降，從而可能誘發(fā)POF的發(fā)生。特異性Sirt7敲除小鼠的胚胎在發(fā)育后期或出生后的第一個月死亡，表現(xiàn)出早衰表型，這可能與SIRT7缺失導(dǎo)致DNA 雙鏈斷裂修復(fù)受損有關(guān)［25］。DNA 雙鏈斷裂時，SIRT7 以依賴 PARP1的方式被募集到DNA 損傷位點(diǎn)，使組蛋白H3 第18位賴氨酸殘基（histone H3 lysine 18，H3K18）乙?；浇档?，增加DNA 損傷反應(yīng)因子p53 結(jié)合蛋白1（p53-binding protein 1，53BP1）在受損部位的聚集，募集DNA 損傷修復(fù)蛋白，增加非同源末端連接（nonhomologous end-joining，NHEJ）DNA 修復(fù)效率［26］。在DNA 修復(fù)過程中，SIRT6 也被募集到損傷位點(diǎn)，使組蛋白 H3 第 56 位賴氨酸殘基（histone H3 lysine 56，H3K56）和組蛋白 H3 第 9 位賴氨酸殘基（histone H3 lysine 9，H3K9）去乙?；?，募集ATP 依賴的染色質(zhì)重塑因子SNF2H（sucrose nonfermenting 2 homolog），穩(wěn)定DNA 雙鏈斷裂修復(fù)因子DNA 依賴性蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase，DNA-PK），促進(jìn)損傷修復(fù)［27-28］。此外，SIRT1 和 SIRT6 還可以調(diào)節(jié)端粒延伸所需的端粒逆轉(zhuǎn)錄酶的表達(dá)，保持端粒的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和基因完整性［29-30］。SIRT4 通過調(diào)節(jié)線粒體谷氨酰胺代謝在DNA損傷中發(fā)揮作用［31］。

在卵母細(xì)胞發(fā)育過程中，sirtuins 通過選擇性去乙?；M蛋白H3K18、H3K56和H3K9參與染色質(zhì)重構(gòu)，促進(jìn)53BP1、PARP-1、Ku70 和Werner 蛋白募集至DNA 損傷位點(diǎn)發(fā)揮修復(fù)作用，同時調(diào)控修復(fù)蛋白，抑制端粒磨損，維護(hù)卵母細(xì)胞基因組的穩(wěn)定性。在DNA 損傷修復(fù)過程中，sirtuins 的研究有利于深入探討卵巢衰老及POF 基因突變的機(jī)制和原因。然而，組蛋白乙酰化修飾在卵母細(xì)胞發(fā)育成熟過程中是動態(tài)變化的，改變卵母細(xì)胞的乙?；瘜ζ浜蟠硇偷挠绊懸彩俏粗模@些因素增加了sirtuins 在卵巢衰老領(lǐng)域開發(fā)藥物的難度和復(fù)雜性。

2.4 sirtuins 拮抗卵母細(xì)胞氧化應(yīng)激 維持自由基-抗氧化體系的動態(tài)平衡是卵巢行使內(nèi)分泌和生殖功能的保障，在卵巢中適量的氧自由基能夠促進(jìn)卵泡發(fā)育，長期過度的氧化應(yīng)激會導(dǎo)致卵泡閉鎖［32］，降低卵母細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量，加速卵巢衰老。sirtuins 能夠調(diào)控抗氧化酶的活性，清除過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），提高卵母細(xì)胞抗氧化能力。褪黑素是一種非酶類抗氧化物質(zhì)，研究顯示褪黑素通過增加SIRT1的表達(dá)降低老齡鼠中ROS水平，提高卵母細(xì)胞總抗氧化能力，增加ATP 含量，改善卵母細(xì)胞發(fā)育［33］。相反，使用 SIRT1 選擇性抑制劑 Ex527 處理后，卵母細(xì)胞中的ROS水平升高，且減數(shù)分裂后期紡錘體和染色體錯位異常增加［34］。在不孕女性患者中觀察到，SIRT1基因變異（rs10509291 和 rs12778366）的頻率明顯升高，SIRT1表達(dá)下調(diào)降低了錳超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）水平［35］。在氧化應(yīng)激刺激下，SIRT1通過去乙?；せ頕OXO3a，活化的FOXO3a易位進(jìn)入細(xì)胞核，通過直接與MnSOD啟動子結(jié)合增加MnSOD 蛋白的表達(dá)來抵抗ROS，從而保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激［36］。

隨著年齡的增長，超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2）乙酰化水平逐漸增加，SOD2抗氧化酶活性與其乙酰化水平呈負(fù)相關(guān)。過量的ROS會增加MII 期卵母細(xì)胞中紡錘體缺陷和染色體排列紊亂，降低細(xì)胞體外成熟率和囊胚形成率。SIRT3能夠通過調(diào)節(jié) SOD2 來調(diào)控抗氧化系統(tǒng)［37-38］。Sirt3敲除的卵母細(xì)胞中ROS 水平明顯增加，SOD2 第68 位賴氨酸殘基（SOD2 lysine 68，SOD2K68）乙?；缴撸纹に赝ㄟ^激活SIRT3 能夠逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象［39］。SIRT3 能夠直接去乙?；疭OD2K68，上調(diào)抗氧化酶活性，平衡卵母細(xì)胞ROS水平，對卵母細(xì)胞成熟和早期胚胎發(fā)育過程中的氧化應(yīng)激起保護(hù)作用。

抗氧化酶表達(dá)水平下降，持續(xù)和/或過量的自由基生成刺激會對卵巢造成累積性損傷，導(dǎo)致卵泡發(fā)育異常，從而加速卵巢功能的衰退，引發(fā)POF。SIRT1 和SIRT3 可通過直接去乙?；险{(diào)抗氧化酶表達(dá)或激活轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)抗氧化程序，增加抗氧化酶活性，加速ROS的清除，平衡卵母細(xì)胞氧化還原狀態(tài)，減輕氧化損傷，保持卵巢內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。sirtuins可作為抗氧化劑清除多余的自由基，保護(hù)女性卵巢儲備和功能，但對于POF患者，sirtuins單藥治療或作為輔助用藥的效果如何仍需要確切的臨床試驗(yàn)證據(jù)。同時，sirtuins的使用須警惕“還原應(yīng)激”的發(fā)生，用藥時機(jī)和劑量的把握也是評估其臨床有效性和安全性需要考慮的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

2.5 sirtuins 促進(jìn)線粒體生物發(fā)生 卵母細(xì)胞成熟和排卵過程中染色體移動需要消耗大量的能量，其能量主要由線粒體產(chǎn)生的ATP 供給。線粒體的結(jié)構(gòu)和數(shù)量并非靜態(tài)不變，而是由線粒體生物發(fā)生和線粒體自噬功能調(diào)控使線粒體數(shù)量達(dá)到動態(tài)平衡，以滿足機(jī)體不同階段的能量需求。線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）拷貝數(shù)下降會引起線粒體數(shù)量減少，導(dǎo)致卵母細(xì)胞線粒體功能障礙，影響染色單體分離，增加非整倍體發(fā)生。PGC-1α 作為線粒體重塑和生物發(fā)生的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，能夠促進(jìn)核基因和mtDNA 轉(zhuǎn)錄來協(xié)調(diào)線粒體生物合成。PGC-1α的活性受翻譯后修飾調(diào)節(jié)，SIRT1能夠去乙酰化上調(diào)PGC-1α 活性［40-41］?；罨蟮腜GC-1α 進(jìn)入細(xì)胞核，激活NRF1和NRF2，誘導(dǎo)編碼線粒體蛋白的基因表達(dá)，繼而激活線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM），增強(qiáng)mtDNA 復(fù)制，調(diào)控線粒體數(shù)量和功能以響應(yīng)機(jī)體能量需求［42-43］。

因此，sirtuins 能夠去乙?；{(diào)控PGC-1α 活性，促進(jìn)線粒體生物發(fā)生和氧化磷酸化，增加mtDNA 拷貝數(shù)，為卵母細(xì)胞發(fā)育成熟過程中紡錘體分布和染色體排列提供能量。目前僅有少數(shù)研究證明sirtuins激動劑能夠減輕卵母細(xì)胞因能量不足引起的發(fā)育成熟障礙，因此有待更多體內(nèi)體外的研究來充分驗(yàn)證sirtuins 在線粒體功能中的保護(hù)作用，揭示線粒體生物發(fā)生在卵巢中的作用機(jī)制和關(guān)鍵靶點(diǎn)，探尋安全有效的sirtuins 激活劑，為POF 和生育力低下的女性提供新的治療策略。

3 總結(jié)

卵巢是女性重要的生殖內(nèi)分泌器官，卵巢功能衰退直接影響女性多系統(tǒng)的健康。POF 是導(dǎo)致女性不孕癥的主要原因，且發(fā)病呈年輕化趨勢。引起特發(fā)性POF 的原因仍未明確，許多患者與遺傳、自身免疫、醫(yī)源性因素等有關(guān)。POF 的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，未來還需要進(jìn)一步對卵泡發(fā)育成熟的過程進(jìn)行探索，揭示POF 發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，為改善卵母細(xì)胞質(zhì)量和發(fā)育潛能提供新的思路。對于POF，臨床主要采用激素替代治療和輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）。卵母細(xì)胞冷凍是ART中用于女性生育力保存的方法之一，研究顯示玻璃化冷凍會減少 mtDNA 拷貝數(shù)［44］，降低線粒體酶活性［45］，增加ROS水平，損傷卵母細(xì)胞線粒體功能，導(dǎo)致受精和胚胎發(fā)育能力低下［46］。臨床上，接受ART 治療的患者也存在卵巢低反應(yīng)和周期取消情況，其根本原因在于卵母細(xì)胞質(zhì)量的下降。ART 雖一定程度可提高POF 的妊娠率，但無法從根本上改善患者的卵巢功能，即使成功妊娠，后期還會有胚胎停育的風(fēng)險(xiǎn)。

年齡是影響女性生育力及妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著生育年齡的推后，優(yōu)生優(yōu)育是保證國家人口素質(zhì)的關(guān)鍵，目前尚無最佳的用藥方案，缺乏有效藥物和治療方法從根本上改善卵巢功能，因此探尋安全可靠的藥物來提高卵母質(zhì)量是未來的研究方向。多項(xiàng)研究表明，sirtuins能夠改善卵巢功能，保護(hù)女性生殖健康，包括延緩原始卵泡過度激活和閉鎖、調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞成熟過程中紡錘體的組裝和染色體分離等（表1）。另外，sirtuins通過增加卵母細(xì)胞和胚胎中mtDNA 數(shù)量和ATP 含量，提高解凍胚胎的存活率，改善胚胎移植（embryo transplantation，ET）后的妊娠結(jié)局［47-49］。sirtuins 有望成為改善和預(yù)防 POF 的潛在靶點(diǎn)，以sirtuins 為靶點(diǎn)的作用藥物未來可作為ART 預(yù)處理方案，減少因冷凍引起的線粒體損傷，從而提高體外成熟卵母細(xì)胞的低溫耐受性和發(fā)育潛能。目前對卵巢細(xì)胞中sirtuins表達(dá)水平及其精密調(diào)節(jié)機(jī)制的研究尚不深入，未來的研究將進(jìn)一步揭開組蛋白修飾在POF 發(fā)生中的作用。此外，sirtuins 激活藥物大多還停留在細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)，還需進(jìn)一步深入研究，后續(xù)可通過多中心、大樣本、多階段的臨床試驗(yàn)來提供證據(jù)支持，為sirtuins 對卵巢衰老的防治提供更多科學(xué)依據(jù)。

表1 sirtuins在POF形成與發(fā)展的作用Table 1. Roles of sirtuins in the formation and development of POF