基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討郭勇教授治療肝癌的用藥規(guī)律

葉文怡 郭勇

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 杭州 310006

郭勇教授是浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院國(guó)家重點(diǎn)?？啤嗅t(yī)腫瘤病學(xué)學(xué)科帶頭人、浙江省重點(diǎn)學(xué)科中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學(xué)學(xué)科帶頭人、第六批全國(guó)名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師、浙江省名中醫(yī)。郭師從醫(yī)近四十載，博采眾家之長(zhǎng)，尊古而不泥古，診治腫瘤經(jīng)驗(yàn)獨(dú)到，總結(jié)并提出了腫瘤“四階段”學(xué)說，即腫瘤的診治過程分為圍手術(shù)期、輔助治療期、隨訪期、姑息治療期，并針對(duì)“四階段”的不同特征進(jìn)行辨證施治，療效顯著[1-2]。本研究通過收集、整理郭師治療肝癌的處方用藥相關(guān)數(shù)據(jù)，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，分析處方中藥物的使用頻次以及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則、處方規(guī)律，以探討郭師治療肝癌的用藥經(jīng)驗(yàn)。

1 資料和方法

1.1 處方來源 以2016年1月至2019年12月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院郭勇教授門診的處方為對(duì)象進(jìn)行篩選，數(shù)據(jù)直接來源于醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) （1）在郭師門診就診的肝癌患者；（2）符合原發(fā)性肝癌西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）就診信息完整；（4）中醫(yī)病歷資料含有詳細(xì)的四診信息、治則治法，有完整的中藥處方。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn) （1）繼發(fā)性肝癌患者；（2）合并有心血管、腎臟、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病及精神病的患者；（3）妊娠期或哺乳期女性；（4）因各種因素導(dǎo)致資料不完整者。

1.4 方法

1.4.1 數(shù)據(jù)采集與預(yù)處理 運(yùn)用HIS對(duì)用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行采集，應(yīng)用結(jié)構(gòu)化電子病歷模板，以中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)錄入臨床資料。

1.4.2 數(shù)據(jù)分類處理 癥候描述及療效判定參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Microsoft Excel 2007軟件，對(duì)用藥頻次進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)。基于關(guān)聯(lián)規(guī)則，采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，挖掘郭師治療肝癌的用藥配伍規(guī)律。采用SPSS Clementine 12.0軟件的Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，設(shè)置支持度≥50.00%，置信度≥80.00%，基于關(guān)聯(lián)、聚類等規(guī)則，挖掘郭師治療肝癌的核心處方。

2 結(jié)果

共納入166例患者，患者平均年齡（60.54±12.80）歲，其中男性138例，占83.13%；女性28例，占16.87%。166張?zhí)幏街?，其中春季?～5月）處方41張，占比24.70%；夏季（6～8月）處方34張，占比20.48%；秋季（9～11月）處方30張，占比18.07%；冬季（12～2月）處方61張，占比36.75%。

2.1 用藥分析 對(duì)于郭師治療肝癌中的166首方劑中的藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，使用頻次≥70的中藥見表1，其中使用頻次前6位的中藥為白芍、郁金、預(yù)知子、貓爪草、貓人參、太子參。

表1 使用頻次≥70的藥物

2.2 藥性、藥味、歸經(jīng)分析 藥性統(tǒng)計(jì)中頻率最高的是寒（34.46%），其次是溫（29.94%）、平（27.12%），累計(jì)頻率達(dá)91.52%。見圖1。藥味統(tǒng)計(jì)中頻率最高的是甘（37.09%），其次是苦（23.64%）、辛（17.45%），累計(jì)頻率達(dá)78.18%。見圖2。藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中頻率最高的是肝（19.61%），其次是脾（15.50%）、肺（15.25%）、胃（14.29%），累計(jì)頻率達(dá)64.65%。見圖3。

圖1 藥物藥性分布

圖2 藥物藥味分布

圖3 藥物歸經(jīng)分布

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律研究 藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，前3位分別是“貓人參→貓爪草、貓人參+白芍→貓爪草、貓爪草+預(yù)知子→郁金香”。見表2。

表2 處方中藥物組合頻次

2.4 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 在核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法得到新處方，為貓爪草、貓人參、太子參、白芍、郁金、預(yù)知子、蘆根、玉竹。見圖4。

圖4 治療肝癌新方藥物網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，在我國(guó)癌癥致死性疾病中居第2位；我國(guó)新發(fā)肝癌占全球發(fā)病總數(shù)的55%，目前原發(fā)性肝癌的治療方法包括內(nèi)科綜合治療、介入治療、放射治療、手術(shù)治療等[3-8]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一般根據(jù)患者的身體狀況、肝功能儲(chǔ)備能力、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤部位、數(shù)量和體積以及有無血管侵犯等情況，采用相應(yīng)的治療方案[5，7]。但是目前肝癌預(yù)后并不理想，患者總體5年生存率僅為7%～10%[3]。

隨著對(duì)傳統(tǒng)中醫(yī)藥的深入研究，目前中醫(yī)藥治療在肝癌的內(nèi)科綜合治療方面取得了一定效果[9]。通過回顧性觀察研究，本研究總結(jié)了郭師治療肝癌的證治用藥規(guī)律，進(jìn)一步分析了“四階段”理論在肝癌治療中的作用，為中醫(yī)治療肝癌提供了新的理論依據(jù)。

郭師認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生與中醫(yī)的正邪勝負(fù)有關(guān)，邪氣盛是腫瘤發(fā)生的病因病機(jī)，正如《內(nèi)經(jīng)》所云“正氣存內(nèi)，邪不可干”。肝癌的發(fā)生以臟腑氣血虧虛為本，肝郁、氣滯、瘀血、痰濕熱毒與外來毒邪或內(nèi)生病理產(chǎn)物的相互膠結(jié)為標(biāo)。郭師總結(jié)了多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展可分為圍手術(shù)期、輔助治療期、隨訪期和姑息治療期四個(gè)不同階段，并首次提出了中醫(yī)腫瘤的“四階段”理論[2]。

郭師在使用核心藥物貓爪草、貓人參、太子參、白芍、郁金、預(yù)知子、蘆根、玉竹的基礎(chǔ)上，再根據(jù)腫瘤所處的階段進(jìn)行辨證論治。對(duì)于圍手術(shù)期的肝癌患者，術(shù)前正虛邪實(shí)，以邪實(shí)為主，此時(shí)治療當(dāng)扶正祛邪，改善患者一般情況，為手術(shù)作準(zhǔn)備。術(shù)后患者以正虛為主，應(yīng)以補(bǔ)氣養(yǎng)血、健脾扶正為主，常用炒黨參、白術(shù)、茯苓、白芍、大棗、當(dāng)歸、郁金、薏苡仁等促進(jìn)機(jī)體康復(fù)，其中黨參、白術(shù)、茯苓、薏苡仁等益氣健脾，當(dāng)歸、大棗養(yǎng)血補(bǔ)血，郁金、預(yù)知子理氣行氣，補(bǔ)而不滯。隨訪期應(yīng)根據(jù)患者體質(zhì)，辨病與辨證相結(jié)合，降低腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的概率，如痰濕重者，加用厚樸、蒼術(shù)祛濕化痰；氣滯者，多用柴胡、郁金、預(yù)知子、佛手片等調(diào)暢氣機(jī)。姑息治療期，根據(jù)患者所接受的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方式，如放療、化療等，進(jìn)行對(duì)癥治療，如接受放療之后為熱毒所傷，常用炒黃芩、焦山梔等清熱解毒祛濕，用蘆根、玉竹養(yǎng)陰潤(rùn)燥、清熱生津止渴，用荷葉、青蒿、淡竹葉等養(yǎng)陰，減輕放化療帶來的不良反應(yīng)；同時(shí)扶正，增加機(jī)體抵抗力，使患者更能耐受西醫(yī)治療。在肝癌的中晚期，患者已無法手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)，導(dǎo)致邪盛正衰，除氣虛之外，多半伴有腎虛，此時(shí)可在四君子湯的基礎(chǔ)上，加用溫陽(yáng)之藥，如淫羊藿、仙茅、桂枝等，并酌情加入滋陰類藥物防止溫燥傷陰。

藥性及藥物歸經(jīng)分析結(jié)果顯示藥性統(tǒng)計(jì)中頻率最高的是寒（34.46%），其次是溫（29.94%）、平（27.12%），累計(jì)頻率達(dá)91.52%；藥味統(tǒng)計(jì)中頻率最高的是甘（37.09%），其次是苦（23.64%）、辛（17.45%），累計(jì)頻率達(dá)78.18%；藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中頻率最高的是肝（19.61%）、其次是脾（15.50%）、肺（15.25%）、胃（14.29%），累計(jì)頻率達(dá)64.65%。肝癌病位在肝，與肺脾腎均相關(guān)，病機(jī)多為肝郁脾虛、熱毒內(nèi)蘊(yùn)、肝腎陰虛，故治療上與肝脾肺胃經(jīng)相關(guān)，以疏肝健脾、解毒散結(jié)、養(yǎng)陰清熱為主導(dǎo)。

166首處方中共使用藥物177味，其中使用頻率≥20%共25味藥物，依次為白芍、郁金、預(yù)知子、貓爪草、貓人參、太子參、玉竹、蘆根、六神曲、荷葉、淡竹葉、炒薏苡仁、麥芽、茯苓、白術(shù)、石斛、蒲公英、陳皮、姜半夏、炒稻芽、柴胡、青蒿、麥冬、五味子、黃芩，這25味藥物以養(yǎng)陰清熱藥為主，還包括補(bǔ)氣健脾藥、利水滲濕藥。郭師從臨床所見，肝癌是在多種病因作用下氣滯、血瘀、濕毒、熱毒結(jié)聚，日久成積，遂在臨床用藥中，針對(duì)痰濕證者，在健脾的基礎(chǔ)上祛濕化痰，多用陳皮、半夏、藿香、佩蘭、蒼術(shù)、川樸等；對(duì)陰虛火旺者，多用炒黃芩、焦山梔清熱解毒祛濕，用蘆根、玉竹養(yǎng)陰潤(rùn)燥、生津止渴，用青蒿、荷葉、淡竹葉養(yǎng)陰清熱；對(duì)于氣滯證，多用四君子湯加理氣藥，如柴胡、郁金、預(yù)知子、佛手片、川楝子、玫瑰花等，理氣健脾、調(diào)暢氣機(jī)；對(duì)于脾腎陽(yáng)虛者，以四君子湯為基礎(chǔ)，加用萸肉、淫羊藿、仙茅、肉蓯蓉、桂枝等。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律研究提示，貓人參、白芍、預(yù)知子、郁金之間的關(guān)聯(lián)配伍為郭師治療肝癌的常用藥物。貓人參味苦、澀，性涼，入肝經(jīng)，具有清熱解毒、消腫散結(jié)之功效；白芍可柔肝止痛、平抑肝陽(yáng)；預(yù)知子可疏肝理氣、活血止痛散結(jié)；郁金可活血止痛、行氣解郁、清心涼血、利膽退黃，以上諸藥相互為用，則解毒散結(jié)、活血止痛之效倍增?；緩?fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析提示，郭師治療肝癌多從熱、毒、瘀論治，基本處方由貓人參、貓爪草、郁金、白芍、預(yù)知子組成。處方用藥規(guī)律提示，治療肝癌最重要、最基本的法則是養(yǎng)陰清熱、疏肝健脾、解毒散結(jié)，臨床處方用藥時(shí)以此為中心思想，根據(jù)患者癥狀進(jìn)行辨病辨證，方能取得滿意療效。