治療偏頭痛新型非口服藥物研究進(jìn)展 *

耿 彪 于煥君 黨和勤 李振山 周國(guó)慶 張顏波△

（1 山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)室，泰安 271000；2 山東省東阿縣人民醫(yī)院藥學(xué)部，聊城 252200；3 山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，泰安 271000）

偏頭痛 (migraine) 是一種常見致殘性的原發(fā)性頭痛，其特征是反復(fù)發(fā)作、中重度、一側(cè)或雙側(cè)搏動(dòng)性疼痛，一般持續(xù)4～72 h（偏頭痛持續(xù)狀態(tài)發(fā)作持續(xù)72 h 以上[1]），可伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙如惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀[2,3]。全球范圍內(nèi)，偏頭痛在人群中的發(fā)病率為12%～15%[4]，我國(guó)患病率為9.3%，男女比例為3:1[2]。偏頭痛往往伴隨腦卒中、精神障礙等多種疾病風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示按照傷殘損失健康生命年 (years lived with disability, YLDs) 計(jì)算偏頭痛是排名第六位的致殘性疾病[5]。

偏頭痛治療目的是緩解頭痛癥狀、預(yù)防頭痛復(fù)發(fā)。急性發(fā)作治療藥物包括對(duì)乙酰氨基酚、非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥和阿片類藥物、曲普坦類等；預(yù)防性藥物包括鈣離子拮抗劑（氟桂利嗪）、β 受體阻滯劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥（阿米替林）和抗高血壓藥等[2]。近年來，新型的偏頭痛藥物5-羥色胺1F受體激動(dòng)劑 (Ditans)、降鈣素基因相關(guān)肽 (calcitonin gene related peptide, CGRP) 的受體拮抗劑及單克隆抗體等藥物逐漸用于臨床。由于偏頭痛病人的發(fā)病特點(diǎn)導(dǎo)致口服藥物治療有以下局限性：①偏頭痛發(fā)作時(shí)常伴隨惡心、嘔吐癥狀，導(dǎo)致口服藥物吸收困難，無法達(dá)到有效血藥濃度；②口服藥物吸收、起效慢，對(duì)于急性發(fā)作病人不能立即起效，且某些口服藥物可能加重胃腸道癥狀；③偏頭痛需長(zhǎng)期預(yù)防用藥，口服藥導(dǎo)致病人用藥依從性差。長(zhǎng)效注射劑、鼻腔給藥等非口服劑型可彌補(bǔ)上述口服劑型的局限性，提高病人的依從性和有效性，但國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)師對(duì)上述劑型的臨床特點(diǎn)了解不夠，且未見偏頭痛非口服制劑的相關(guān)綜述。本文主要對(duì)目前上市的治療偏頭痛新型非口服藥物的特點(diǎn)、安全性、有效性及等效性方面進(jìn)行綜述，為臨床醫(yī)師了解相關(guān)藥品特性提供參考依據(jù)，為臨床提供更新、更優(yōu)的偏頭痛治療方案，以期提高病人的治療效果、降低治療成本。

一、曲普坦類藥物

曲坦類藥物是選擇性5-羥色胺 (5-HT) 受體激動(dòng)劑，對(duì)5-HT1B/1D受體具有高親和力。其作用主要是刺激血管平滑肌細(xì)胞5-HT1B受體引起顱外血管收縮；激動(dòng)存在于脊髓背角、黑質(zhì)、蒼白球、腦干等中樞系統(tǒng)的5-HT1B/1D受體參與疼痛和傷害性感受通路，進(jìn)而抑制三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活，減少炎癥性和血管擴(kuò)張性神經(jīng)肽的釋放[6]，達(dá)到鎮(zhèn)痛目的，為特異地治療偏頭痛首選藥物（I 級(jí)證據(jù)，A 級(jí)推薦）[2]。來自艾美仕數(shù)據(jù)庫(kù) (IMS) 的信息表明目前已經(jīng)上市的曲坦類藥物包括：舒馬曲普坦、利扎曲普坦等7種，非口服制劑主要為舒馬曲普坦注射劑、鼻噴劑，佐米曲普坦鼻噴劑等（見表1）。

表1 已上市不同曲坦類藥物相關(guān)信息匯總

1. 舒馬曲普坦鼻噴霧劑

2019 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 批準(zhǔn)舒馬曲普坦鼻腔噴霧劑用于成人（有或無先兆）偏頭痛治療。該藥采用新型賦形劑Intravail 增強(qiáng)了藥物的滲透能力，使其迅速進(jìn)入血液，達(dá)到與皮下注射劑類似的藥動(dòng)學(xué)特征。鼻噴霧劑在吸收過程中一部分被鼻黏膜吸收，另有部分通過胃腸道吸收，所以該劑型存在雙峰吸收曲線，10 mg 鼻噴劑用藥后10 min 達(dá)到最大血藥濃度，半衰期約為2.4 h，總體療效在4 h 時(shí)達(dá)到65%的峰值[7]。

有效性：在一項(xiàng)針對(duì)舒馬曲普坦鼻噴霧劑的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，納入1086 名受試者（6 個(gè)月內(nèi)因中到重度偏頭痛發(fā)作最多進(jìn)行3 次治療）。研究顯示應(yīng)用不同劑量舒馬曲普坦鼻噴霧劑（20 mg 組、10 mg 組和5 mg 組）在緩解疼痛的方面相對(duì)于對(duì)照組均有明顯改善(60%、54%、44%vs.32%)；另外實(shí)驗(yàn)組在改善偏頭痛相關(guān)的畏光、畏聲及惡心等癥狀方面較對(duì)照組有明顯提高[8]。

安全性：一項(xiàng)納入107 名偏頭痛病人的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中觀察到舒馬曲普坦鼻噴霧劑的不良反應(yīng)少而輕，共有9.7% (9/93)的受試者在研究期間報(bào)告了不良事件，最常見的是味覺障礙[9]。

等效性：一項(xiàng)在健康成年受試者中開展的開放、隨機(jī)、三臂交叉試驗(yàn)，評(píng)價(jià)空腹條件下單次使用舒馬曲普坦鼻噴劑10 mg 與皮下注射劑6 mg、4 mg的生物等效性、安全性、耐受性。結(jié)果顯示10 mg鼻噴劑與4 mg 皮下注射液具有生物等效性，但與6 mg 皮下注射液不具有生物等效性[10]。

2. 佐米曲普坦鼻噴霧劑

有效性：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑對(duì)照、平行組、多中心、劑量范圍研究的臨床試驗(yàn)納入1547 名（18～65 歲）確診為有或無先兆偏頭痛的病人被隨機(jī)分為佐米曲坦鼻噴霧劑組（5.0、2.5、1.0 或0.5 mg）、佐米曲普坦口服片劑組(2.5 mg)或安慰劑組。主要結(jié)局指標(biāo)是治療后2 小時(shí)的頭痛反應(yīng)，結(jié)果顯示與安慰劑相比，佐米曲普坦鼻噴霧劑的2 小時(shí)頭痛緩解率更高（鼻噴霧劑 5.0、2.5、1.0 和0.5 mg 分別為 70.3%、58.6%、54.8% 和 41.5%vs.安慰劑30.6%）[11]。2015 年佐米曲普坦鼻噴霧劑為FDA 首個(gè)批準(zhǔn)通過鼻腔給藥治療12 歲及以上兒童急性偏頭痛的藥物，建議首劑量2.5 mg，可基于病人個(gè)體化調(diào)整劑量。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、四臂平行試驗(yàn)[12]中納入1653 青少年偏頭痛病人，與對(duì)照組相比，在治療后2、3 和4 小時(shí)內(nèi)達(dá)到無痛狀態(tài)方面，5 mg 佐米曲普坦鼻噴霧劑療效更好。

安全性[12]：上述臨床試驗(yàn)顯示佐米曲普坦鼻噴霧劑耐受性良好，最常見的不良事件是味覺和感覺異常。在青少年實(shí)驗(yàn)結(jié)果中顯示各治療劑量組相比對(duì)照組不良反應(yīng)的發(fā)生率較高(15.2%、11.1%、25.5%vs.9.9%)。大多數(shù)不良事件持續(xù)時(shí)間短，多數(shù)不良反應(yīng)為輕或中度，與成人已知的不良反應(yīng)一致。

等效性：李芳芳等[13]在一項(xiàng)雙周期、開放、隨機(jī)的自身交叉試驗(yàn)中，在健康受試者中分別給予佐米曲普坦鼻噴劑5 mg 或參比制劑佐米曲普坦片劑5 mg，經(jīng)1 周洗脫期后交叉給藥，通過液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)佐米曲普坦的濃度，結(jié)果顯示鼻噴劑與參比制劑佐米曲普坦片劑具有生物等效性，且具有吸收快，臨床上可快速起效緩解病人癥狀的優(yōu)點(diǎn)。

二、降鈣素基因相關(guān)肽 (CGRP) 靶向制劑

1. CGRP 注射用單克隆抗體

CGRP 是目前發(fā)現(xiàn)的誘發(fā)偏頭痛的重要的活性多肽，大腦皮質(zhì)、小腦、下丘腦核、腦干核等部位的神經(jīng)元中均有表達(dá)，有較強(qiáng)的舒張血管及神經(jīng)元興奮調(diào)節(jié)能力，在偏頭痛傳遞結(jié)構(gòu)中起到疼痛傳導(dǎo)作用；偏頭痛發(fā)作后，機(jī)體腦脊液、血清中的CGRP 含量上升，進(jìn)一步加重偏頭痛。CGRP 受體拮抗劑等靶向制劑可通過降低三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)活性達(dá)到治療和預(yù)防偏頭痛發(fā)作的作用，且不引起血管收縮，安全性相對(duì)曲坦類更高，由此開發(fā)的藥物包括其受體拮抗劑和單克隆抗體，是目前治療偏頭痛最有前途的靶點(diǎn)。已上市的CGRP 相關(guān)的靶向制劑包括：Atogepant、Remigepant、Ubrogepant、Eptinezumab、Erenumab、Fremanezumab及Galcanezumab[14]。主要的非口服制劑為CGRP 注射用單克隆抗體（見表2、3）和Vazegepant 鼻噴劑。與傳統(tǒng)治療偏頭痛藥物相比，該類藥物具有高選擇性、長(zhǎng)效性及不良反應(yīng)少等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，注射劑進(jìn)一步使達(dá)峰時(shí)間延遲，半衰期長(zhǎng)，每月或每季度給藥1 次，不經(jīng)肝腎代謝，無肝腎毒性[15]。

表2 CGRP 注射用單克隆抗體相關(guān)信息匯總

2. Vazegepant 鼻噴劑

Vazegepant 是目前唯一作為鼻內(nèi)制劑開發(fā)用于急性偏頭痛的CGRP 拮抗劑，鼻內(nèi)給藥具有無創(chuàng)、吸收迅速的特點(diǎn)，目前在美國(guó)處于III 期臨床試驗(yàn)階段。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II/III 期臨床試驗(yàn)[29]對(duì)不同劑量Vazegepant 的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示10 mg、20 mg 組與安慰劑組相比，用藥2 小時(shí)后無疼痛病人比例較對(duì)照組有顯著提高(22.5%、23.1%vs.15.5%)，無嚴(yán)重偏頭痛癥狀病人比例較對(duì)照組有顯著提高(41.9%、42.5%vs.33.7%)。Vazegepant 治療病人在15 min 內(nèi)就可快速緩解疼痛，30 min 可恢復(fù)正常功能，療效持續(xù)48 h，且不良反應(yīng)與對(duì)照組相似，無明顯的心血管安全性或全身毒性問題。

表3 CGRP 注射用單克隆抗體相關(guān)信息匯總

三、甲磺酸雙氫麥角胺鼻噴劑

雙氫麥角胺在1945 年首次用于偏頭痛治療，是非選擇性5HT1受體激動(dòng)劑，因其可產(chǎn)生藥物過量性頭痛等劑量相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致其使用受限[2]。2021 年9 月，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)甲磺酸雙氫麥角胺鼻噴劑用于治療急性偏頭痛，病人可在偏頭痛發(fā)作期間隨時(shí)給藥，效果可持續(xù)數(shù)小時(shí)。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[30]表明甲磺酸雙氫麥角胺鼻噴劑具有良好的療效和耐受性，給藥2 h 后，38.0% (126/332)的病人無疼痛、52.1% (173/332)的病人未出現(xiàn)嚴(yán)重的偏頭痛癥狀、66.3% (167/252)的病人疼痛緩解均明顯優(yōu)于對(duì)照組。試驗(yàn)中未觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，在整個(gè)52 周試驗(yàn)期間，最常見的不良事件為鼻塞(17.8%)、惡心(6.8%)、鼻部不適(6.8%)和嗅覺測(cè)試異常(6.8%)，大多數(shù)輕微且短暫。

四、結(jié)語

偏頭痛病人由于疾病本身存在惡心嘔吐或吞咽困難導(dǎo)致口服藥物治療效果不佳或依從性較差，因此治療偏頭痛的非口服劑型得到廣泛關(guān)注。本文闡述了舒馬曲普坦鼻噴霧劑、佐米曲普坦鼻噴霧劑、Vazegepant 鼻噴劑、甲磺酸雙氫麥角胺鼻噴劑4 種鼻噴霧劑的安全性、有效性及等效性，證明鼻噴劑因其快速起效，方便有效而得到偏頭痛病人的青睞，為臨床治療提供可靠參考；又對(duì)4 種CGRP 受體單克隆抗體為代表的新型預(yù)防性長(zhǎng)效注射劑進(jìn)行闡述，相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)世界研究中顯示出良好的預(yù)防效果和較高的安全性，可用其治療藥物過度使用性頭痛或多種傳統(tǒng)預(yù)防性治療失敗的病人，由于其每月或每季度給藥1 次，大大提高病人的依從性。為上述藥物在國(guó)內(nèi)上市及臨床應(yīng)用提供一定的理論依據(jù)，為臨床偏頭痛病人提供更多的治療策略。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。