中醫(yī)藥預(yù)防冠狀動脈微血管疾病大有可為

劉紅旭，邢文龍

隨著心臟病學和循證醫(yī)學的迅速發(fā)展，冠狀動脈微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)日益受到重視。2020年，一項納入6 631例非阻塞性心肌缺血病人，采用冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)判斷有無CMVD的薈萃分析結(jié)果顯示，與無CMVD病人比較，CMVD病人的死亡率增加3.93倍，不良心血管事件的發(fā)生率增加5.16倍[1]。另一項納入37項研究涉及7 212例非阻塞性心肌缺血病人的薈萃分析結(jié)果顯示，CMVD患病率約為41%，且與男性病人相比，女性病人出現(xiàn)CMVD的風險更高[2]。因此，積極加強CMVD的診斷和治療具有重要的臨床意義。

1 目前對于CMVD的認識還在逐步深入中

2017年，張運院士等制定了《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》[3]，這是國內(nèi)外首部CMVD的專家共識，將CMVD定義為在多種致病因素的作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結(jié)構(gòu)和/或功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血的臨床綜合征，統(tǒng)一了“心臟X綜合征”“微血管性心絞痛”“冠狀動脈微循環(huán)功能障礙”等名稱，目前我國國際疾病分類-10(ICD-10)也沿用了“冠狀動脈微血管病”這一疾病命名。

此后，國內(nèi)外先后推出了6部指南/共識涉及CMVD。在2018年，國際冠狀動脈舒縮障礙研究組(COVADIS)提出了CMVD的國際診斷標準[4]；2019年，歐洲心臟病學會(ESC)將CMVD歸納為慢性冠狀動脈綜合征的一個重要類型[5]，美國心臟病協(xié)會(AHA)指出CMVD是冠狀動脈非阻塞性心肌梗死(MINOCA)的重要病因[6]；2020年，歐洲經(jīng)皮心血管介入?yún)f(xié)會(EAPCI)和ESC聯(lián)合提出CMVD和/或心外膜下冠狀動脈痙攣是冠狀動脈非梗阻性缺血性心臟病(INOCA)的主要病因[7]，ESC將CMVD劃分為6種類型，其中冠狀動脈介入治療(PCI)圍術(shù)期的CMVD被認為是PCI術(shù)后心絞痛或心力衰竭的重要原因[8]，我國PCI例數(shù)每年超過100萬例，排在全球首位，PCI圍術(shù)期CMVD應(yīng)引起臨床重視。2020年，中國老年醫(yī)學會發(fā)布《中國多學科微血管疾病診斷與治療專家共識》[9]，探討了多器官微血管疾病的病理特征和共同防控策略。國內(nèi)外學會/團體接連發(fā)布指南或共識性文件，體現(xiàn)了心血管病學界對CMVD的關(guān)注，循證醫(yī)學證據(jù)逐漸增多，也反映了解決CMVD的臨床需求急迫性。對冠狀動脈粥微血管疾病認識的時間圖見圖1。

圖1 CMVD認識的時間圖

2 現(xiàn)階段CMVD的診查手段仍然有限

目前，尚無直接顯示冠狀動脈微血管的影像學技術(shù)，仍依靠血管擴張藥物聯(lián)合有創(chuàng)或無創(chuàng)的影像學/功能學檢查間接評價冠狀動脈微血管的功能，主要指標是CFR和微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR)。評價冠狀動脈微血管功能的無創(chuàng)傷性技術(shù)包括經(jīng)胸超聲冠狀動脈血流顯像(TTDE)、心肌聲學造影(MCE)、單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(SPECT)、正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET)、心臟磁共振成像(CMR)，目前，PET被認為是無創(chuàng)性CMR測量的金標準，但這些無創(chuàng)性檢查在我國的普及還需要一個過程。評價冠狀動脈微血管功能的有創(chuàng)傷性技術(shù)包括冠狀動脈造影、多普勒血流導絲、冠狀動脈內(nèi)壓力導絲等[3，10]。無論是有創(chuàng)性還是無創(chuàng)性檢查手段，都存在一定局限性，其中冠狀動脈內(nèi)壓力導絲測量CFR、IMR被認可度較高，2019年ESC《慢性冠脈綜合征診斷和治療指南》指出，對于持續(xù)存在心絞痛癥狀、冠狀動脈造影正?；蜉p度狹窄、無血流受限的病人，建議采取基于導絲的CFR和/或IMR測量來評估CMVD[5]。

此外，隨著“大數(shù)據(jù)”“人工智能”時代的來臨，醫(yī)學數(shù)據(jù)呈指數(shù)級積累，各類算法也在不斷更新迭代，計算醫(yī)學應(yīng)運而生并且高速發(fā)展，可能成為CMVD檢查和診斷的重要補充，阜外醫(yī)院徐波教授團隊開發(fā)的實時定量血流分數(shù)(QFR)(FAVOR研究)[11]及基于冠狀動脈造影的血流儲備分數(shù)(CA-FFR)和基于冠狀動脈CT的血流儲備分數(shù)(CT-FFR)等相繼開展了大量臨床研究[12]也取得了較為滿意的結(jié)果。與檢查手段同步，評價冠狀動脈微血管功能的參數(shù)也在被不斷認識，除了CFR(thermo/doppler)和IMR外，絕對CFR、微血管阻力比(MRR)、校正的微血管阻力指數(shù)(IMRcorr)、充血性微血管阻力(HMR)、阻力儲備比(RRR)等也正在被引入到微循環(huán)功能評價體系中[13]。CMVD的檢查技術(shù)比較見表1。

表1 CMVD的檢查技術(shù)比較

3 中醫(yī)藥防治CMVD大有可為

目前，CMVD的西藥治療進展較為緩慢，尚無針對CMVD的治療藥物，仍集中在尼可地爾、他汀類、鈣離子拮抗劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)阻滯劑等傳統(tǒng)心血管藥物[14]，而目前進行的WARRIOR研究[15]和ENDOFIND研究[16]也是觀察傳統(tǒng)藥物聯(lián)合應(yīng)用對CMVD的干預(yù)作用。中醫(yī)藥在防治CMVD領(lǐng)域的研究正快速開展，并取得了一定成績，2019年，吳以嶺院士和中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院楊躍進教授牽頭的“中醫(yī)脈絡(luò)學說構(gòu)建及其指導微血管病變防治研究”獲國家科技進步一等獎。鑒于相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)越來越豐富，2022年，本團隊承擔了中華中醫(yī)藥學會團體標準《冠狀動脈微血管疾病中醫(yī)診療指南》的制定工作，希望能進一步挖掘中醫(yī)藥這座寶庫，為我國中醫(yī)藥防治CMVD提供臨床參考。

根據(jù)CMVD常見臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)“胸痹”“心痛”的范疇。目前，多認為其因胸陽不振，陰寒、痰濁、血瘀等留踞胸廓；或心氣不足，鼓動乏力，致使氣血痹阻、心失血養(yǎng)所致，臨床以胸悶、氣短及發(fā)作性心胸疼痛為特征。也有學者認為中醫(yī)學“絡(luò)脈”與冠狀動脈微血管可以類同，CMVD屬絡(luò)病范疇[17]。CMVD雖病位在心，但與肝、脾、腎三臟功能的失調(diào)密切相關(guān)，其基本病機為本虛標實，虛實夾雜，虛者以臟腑氣血陰陽虧虛為主，實者不外氣滯、寒凝、痰濁、血瘀，并可交互為患；虛實均以心脈痹阻不暢，不通則痛或不榮而痛為病機關(guān)鍵。

中醫(yī)藥在防治CMVD方面的研究在不斷深入。對國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行檢索發(fā)現(xiàn)，目前已發(fā)表的中醫(yī)藥防治CMVD領(lǐng)域的文獻已接近1 000篇，尤其在近幾年數(shù)量高速增長。天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院毛靜遠教授團隊也對中醫(yī)藥防治CMVD領(lǐng)域的研究進行了梳理[18]，總結(jié)了71項具有代表性的隨機對照試驗，涉及了34種口服中成藥、11種中藥注射劑和26種中藥煎劑。

口服中成藥中以通心絡(luò)、麝香保心丸等研究較為豐富。急性心肌梗死介入治療后無復流屬于CMVD范疇，中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院楊躍進教授牽頭完成的“通心絡(luò)膠囊防治急性心肌梗死(AMI)介入治療后心肌無復流循證醫(yī)學研究”顯示，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊可改善AMI心肌血流灌注，無復流發(fā)生率明顯降低，由葛均波院士和復旦大學附屬華山醫(yī)院范維琥教授領(lǐng)銜MUST研究顯示，在服用阿司匹林和他汀類藥物的基礎(chǔ)上加用麝香保心丸的穩(wěn)定型冠心病病人，心血管病事件發(fā)生風險降低26.9%，對女性和體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)<24 kg/m2的人群獲益更多[19]。一項納入11項隨機對照試驗，涉及1 075例CMVD病人的薈萃分析結(jié)果顯示，麝香保心丸可以顯著增加CFR，降低冠狀動脈微血管阻力指數(shù)，升高血清一氧化氮、降低血清C反應(yīng)蛋白水平[20]。此外，參元益氣活血膠囊、腦心通膠囊、銀丹心腦通軟膠囊、心通口服液、復方丹參滴丸、芪參益氣滴丸、冠心丹參滴丸、麝香通心滴丸、養(yǎng)心氏片、心可舒片、冠心寧片等也開展了相關(guān)臨床研究，并取得了一定成果[18]。

中藥靜脈制劑中以具有活血化瘀作用的丹紅注射液防治CMVD的研究較有代表性。王永炎院士、中國中醫(yī)科學院王忠教授及解放軍總醫(yī)院陳韻岱教授牽頭的一項適應(yīng)性、多中心、隨機、雙盲實驗，納入了920例穩(wěn)定型心絞痛病人，結(jié)果顯示，丹紅注射液能夠明顯改善病人心絞痛癥狀，其作用機制可能與改善冠狀動脈微循環(huán)有關(guān)[21]。陳韻岱教授與本團隊合作的一項首發(fā)基金聯(lián)合攻關(guān)項目，采用心臟核磁共振結(jié)果作為評價指標，結(jié)果顯示丹紅注射液具有改善急診PCI圍術(shù)期病人心肌梗死面積和心功能的作用[22]；這一結(jié)果與本團隊此前合作的另一項以超聲速度向量成像技術(shù)(VVI)為評價指標的首發(fā)聯(lián)合攻關(guān)項目的結(jié)果相似[23]。中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院吳永健教授與本團隊合作了首發(fā)基金聯(lián)合攻關(guān)項目和國家自然科學基金項目，使用有創(chuàng)壓力導絲觀察PCI術(shù)后病人早期應(yīng)用丹紅注射液后的IMR變化，吳永健團隊報告丹紅注射液在PCI術(shù)后的早期應(yīng)用能夠改善PCI術(shù)后CMVD[24]；本團隊對不穩(wěn)定型心絞痛擇期PCI術(shù)CMVD作用的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗結(jié)果顯示，丹紅可降低PCI圍術(shù)期心肌損傷的發(fā)生率，并具有潛在改善PCI圍術(shù)期CMVD的臨床作用[25]。此外，丹參類注射液、疏血通注射液、參附注射液等中藥靜脈制劑也開展了防治CMVD的臨床與基礎(chǔ)研究，但應(yīng)用IMR作為評價指標的研究尚少。

本團隊近期正在進行的另一項中藥干預(yù)PCI圍術(shù)期心肌損傷的初步研究結(jié)果顯示，具有芳香開竅作用的噴霧劑型中藥寬胸氣霧劑應(yīng)用于PCI圍術(shù)期，具有明確的微循環(huán)保護作用，顯示出在CMVD中良好的潛在應(yīng)用前景。

綜上所述，國內(nèi)外對于CMVD的認識正在逐漸深入，檢查手段也在不斷豐富和完善，現(xiàn)階段還缺少針對性藥物，而相關(guān)藥物的療效也還需要大樣本的臨床試驗驗證。國內(nèi)外多部指南/共識都將CMVD置于重要位置，并指出未來冠心病治療的突破，取決于對CMVD的理解和干預(yù)，而中醫(yī)藥具有多靶點、多途徑的治療特色，目前也取得了一定成果，相信隨著研究的不斷深入，中醫(yī)藥在CMVD防治領(lǐng)域大有可為。