超聲引導(dǎo)下射頻消融與外科手術(shù)治療甲狀腺微小乳頭狀癌療效的系統(tǒng)評價(jià)

易福周 李愛玲 賈娟 劉慧

近年來甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）在全球范圍內(nèi)發(fā)病率激增［1］。PTMC被定義為最大徑＜10 mm的甲狀腺乳頭狀癌，大多生長緩慢，預(yù)后良好。目前國內(nèi)外學(xué)者針對其治療策略仍存在較大分歧，其中超聲引導(dǎo)下射頻消融和外科手術(shù)是PTMC的主要治療方式。射頻消融術(shù)具有微創(chuàng)、便捷、恢復(fù)快、并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用廣泛。我國《甲狀腺良性結(jié)節(jié)、微小癌及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)熱消融治療專家共識(shí)（2018版）》對PTMC熱消融術(shù)的適應(yīng)證和禁忌癥進(jìn)行了明確規(guī)定［2］。目前射頻消融術(shù)對PTMC病灶的要求較高，如不能位于甲狀腺峽部或鄰近包膜，且頸部無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。隨著射頻消融相關(guān)設(shè)備和技術(shù)的發(fā)展，如水分離技術(shù)、動(dòng)脈優(yōu)先消融技術(shù)等，其在甲狀腺疾病治療中的應(yīng)用范圍隨之?dāng)U大［3］。已有多項(xiàng)研究證實(shí)了超聲引導(dǎo)下射頻消融治療PTMC的安全性和有效性，但其與外科手術(shù)治療PTMC的隨機(jī)對照試驗(yàn)較少?；诖?，本研究系統(tǒng)評價(jià)超聲引導(dǎo)下射頻消融與外科手術(shù)治療PTMC的療效和安全性，以期為PTMC的臨床治療提供循證學(xué)依據(jù)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，收集超聲引導(dǎo)下射頻消融與外科手術(shù)治療PTMC的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為建庫至2021年11月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索以避免遺漏文獻(xiàn)。英文檢索詞包括：papillary thyroid cancer、papillary thyroid microcarcinoma、RFA、radiofrequency ablation；中文檢索詞包括：甲狀腺微小乳頭狀癌、甲狀腺乳頭狀微小癌、甲狀腺微小癌、射頻消融。

二、文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的超聲引導(dǎo)下射頻消融與外科手術(shù)治療PTMC的臨床研究；②研究對象為術(shù)前經(jīng)病理學(xué)活檢證實(shí)為PTMC，首次進(jìn)行射頻消融或外科手術(shù)的患者；③干預(yù)措施為試驗(yàn)組行超聲引導(dǎo)下射頻消融治療，對照組行外科手術(shù)治療；④結(jié)局指標(biāo)包括術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量及術(shù)后住院時(shí)間。排除標(biāo)準(zhǔn)：①樣本量＜10例的文獻(xiàn)；②無法獲取全文的文獻(xiàn)；③信件、病例報(bào)告、綜述等。

三、文獻(xiàn)篩選及資料提取

兩名研究者嚴(yán)格按照制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并對結(jié)果進(jìn)行交叉核對，出現(xiàn)爭議時(shí)則討論協(xié)商。提取的資料包括：①納入研究的基本資料，包括第一作者姓名、發(fā)表年份、研究類型等；②研究對象的基線資料，包括患者的平均年齡、性別、結(jié)節(jié)平均最大徑、隨訪時(shí)間等；③結(jié)局指標(biāo)資料，包括術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等。

四、納入研究的質(zhì)量評價(jià)

隊(duì)列研究采用NOS量表進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。隨機(jī)對照試驗(yàn)采用Cochrane手冊5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行評估［4］。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用RevMan 5.4統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）作為效應(yīng)指標(biāo)；計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)指標(biāo)，并計(jì)算各效應(yīng)指標(biāo)的95%可信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗(yàn)計(jì)算各研究結(jié)果間的異質(zhì)性，并結(jié)合I2定量評估異質(zhì)性的大小，若I2＜50%，P＞0.1時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共納入568篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)的文獻(xiàn)后，再仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)的題目及摘要，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，最終納入8篇文獻(xiàn)［5-12］。

二、納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價(jià)

納入的8篇文獻(xiàn)中，英文文獻(xiàn)4篇［5-8］，中文文獻(xiàn)4篇［9-12］，共1932例PTMC患者，其中行超聲引導(dǎo)下射頻消融治療患者972例（射頻消融組），行外科手術(shù)治療患者960例（外科手術(shù)組）。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

8篇文獻(xiàn)提取的資料中，射頻消融組與外科手術(shù)組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。2篇文獻(xiàn)［7-8］納入的數(shù)據(jù)為傾向評分匹配后的數(shù)據(jù)。2篇文獻(xiàn)［6，12］的研究對象比較特殊，Song等［6］研究納入的PTMC均位于甲狀腺峽部；馮娜等［12］研究納入的PTMC均為美國放射學(xué)會(huì)發(fā)布的甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)4、5類結(jié)節(jié)，且射頻消融組和外科手術(shù)組中分別有4例和5例患者同時(shí)患有橋本氏甲狀腺炎。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)見表2。其中杜軻鋒和董剛［11］研究采用隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生隨機(jī)序列，結(jié)果數(shù)據(jù)記錄完整，但未詳細(xì)描述分配隱藏方案和盲法的實(shí)施，選擇性報(bào)告研究結(jié)果的偏倚風(fēng)險(xiǎn)無法評估，其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)不詳，故偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估為不確定。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 分

三、Meta分析結(jié)果

1.術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率：7篇文獻(xiàn)［5-9，11-12］共納入1761例患者，其中射頻消融組888例，外科手術(shù)組873例。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果表明，射頻消融組與外科手術(shù)組的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.14，95%CI：0.52～2.51，P=0.74）。見圖1。

2.術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率：8篇文獻(xiàn)［5-12］共納入1932例患者，其中射頻消融組972例，外科手術(shù)組960例。隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果表明，射頻消融組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較外科手術(shù)組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.28，95%CI：0.12～0.63，P=0.002）。見圖2。

3.手術(shù)時(shí)間：7篇文獻(xiàn)［5-8，10-12］共納入1784例患者，其中射頻消融組897例，外科手術(shù)組887例。隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，射頻消融組手術(shù)時(shí)間較外科手術(shù)組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-54.65，95%CI：-65.83～-43.46，P＜0.05）。見圖3。

4.術(shù)中失血量：5篇文獻(xiàn)［5-7，10-11］共納入1301例患者，其中射頻消融組662例，外科手術(shù)組639例。隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，射頻消融組術(shù)中失血量較外科手術(shù)組少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-25.15，95%CI：-29.10～-21.20，P＜0.05）。見圖4。

5.術(shù)后住院時(shí)間：7篇文獻(xiàn)［5-8，10-12］共納入1784例患者，其中射頻消融組897例，外科手術(shù)組887例。隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，射頻消融組術(shù)后住院時(shí)間較外科手術(shù)組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-2.48，95%CI：-3.00～-1.95，P＜0.05）。見圖5。

討 論

近年來PTMC在全球范圍內(nèi)發(fā)病率呈迅速增長趨勢，但其管理方式尚存在爭議。傳統(tǒng)治療策略是在確診后盡快進(jìn)行手術(shù)，但由于大多PTMC具有惰性生物學(xué)特征，總體預(yù)后良好，故并非所有的患者均應(yīng)進(jìn)行手術(shù)。2010年日本甲狀腺腫瘤臨床實(shí)踐指南首次將主動(dòng)監(jiān)測作為低危型PTMC的管理選擇之一，隨后美國甲狀腺協(xié)會(huì)和韓國甲狀腺協(xié)會(huì)也將其作為手術(shù)的替代方案［13-14］。但有研究［15］指出主動(dòng)監(jiān)測仍會(huì)引起患者的焦慮，并可能影響生活質(zhì)量。目前包括中國在內(nèi)的多國均已發(fā)布相關(guān)臨床指南，提出射頻消融術(shù)是甲狀腺良性結(jié)節(jié)的一種替代性治療手段［16-19］。超聲引導(dǎo)下射頻消融是一項(xiàng)新興的治療方法，雖然既往研究普遍缺乏接受射頻消融治療后患者的長期隨訪資料，但目前隨訪時(shí)間超過5年的研究［5］已進(jìn)一步證實(shí)了射頻消融術(shù)的安全性和有效性，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

Yan等［20］對414例PTMC患者進(jìn)行超聲引導(dǎo)下射頻消融治療并隨訪，平均隨訪時(shí)間（42.15±11.88）個(gè)月，共14例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，發(fā)生率僅3.4%；Lim等［21］對152例PTMC患者行超聲引導(dǎo)下射頻消融治療并進(jìn)行了平均39個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示均無局部復(fù)發(fā)，也無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究經(jīng)Meta分析顯示，射頻消融組與外科手術(shù)組術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較低，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述研究結(jié)果一致。但PTMC具有惰性生物學(xué)特征，納入研究的術(shù)后隨訪時(shí)間過短可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)偏倚。此外，Song等［6］研究納入的PTMC病灶位于甲狀腺峽部，不符合《甲狀腺良性結(jié)節(jié)、微小癌及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)熱消融治療專家共識(shí)（2018版）》［2］的消融指征，且存在術(shù)前超聲提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，這也可能引起結(jié)果有一定偏差?？傊?，超聲引導(dǎo)下射頻消融治療PTMC的術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率雖較低，但仍有少數(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，這可能與射頻消融術(shù)無法干預(yù)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)及少數(shù)PTMC自身生物學(xué)性質(zhì)密切相關(guān)。因此，臨床操作時(shí)應(yīng)對消融指征嚴(yán)格把控。

本研究經(jīng)Meta分析顯示，射頻消融組并發(fā)癥發(fā)生率低于外科手術(shù)組（P＜0.05），且大多并發(fā)癥程度較輕，如聲嘶、疼痛等。馮娜等［12］報(bào)道了1例行外科手術(shù)治療的PTMC患者術(shù)后出現(xiàn)永久性聲嘶，這是由于術(shù)中切除整個(gè)腺葉時(shí)，神經(jīng)剝離的容錯(cuò)率低，對醫(yī)師操作要求較高；而射頻消融術(shù)采用“液體隔離帶”等方法可以有效保護(hù)病灶周圍重要組織結(jié)構(gòu)并減少損傷，故并發(fā)癥發(fā)生率低。其次，射頻消融組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量和住院時(shí)間均低于外科手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。納入的文獻(xiàn)中，Zhang等［5］、Song等［6］和Yan等［7］研究中射頻消融組手術(shù)時(shí)間均顯著低于外科手術(shù)組，且患者術(shù)后均未住院，提示射頻消融術(shù)對患者日常生活影響較小，具有安全、便捷的特點(diǎn)。此外，有4項(xiàng)研究［9-12］指出，外科手術(shù)組患者促甲狀腺激素水平較射頻消融組顯著升高（P＜0.05）；2項(xiàng)研究［10-11］通過術(shù)后血清C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α等指標(biāo)客觀反映患者應(yīng)激反應(yīng)程度，結(jié)果顯示射頻消融組各指標(biāo)均顯著低于外科手術(shù)組（均P＜0.05）。由此可見，射頻消融術(shù)對PTMC患者甲狀腺功能影響小，應(yīng)激刺激強(qiáng)度更小。這使得患者免于長期服用甲狀腺類激素藥物且恢復(fù)更快，對提高生活質(zhì)量具有積極意義。

患者的自身感受也是評估一項(xiàng)技術(shù)的重要參考要素。馮娜等［12］在術(shù)后對患者進(jìn)行了問卷調(diào)查，結(jié)果顯示射頻消融組患者的滿意度高于外科手術(shù)組，但由于該研究按照患者意愿進(jìn)行分組且為自制問卷，故結(jié)果可靠性不足。Zhang等［5］采用甲狀腺癌特異性生命質(zhì)量量表對患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評估，結(jié)果顯示射頻消融組患者自我感覺生活質(zhì)量更優(yōu)，但該結(jié)果可能也受分組標(biāo)準(zhǔn)的影響。總之，自愿選擇射頻消融治療的患者可能對其療效更滿意。

本研究的局限性：①納入研究多為隊(duì)列研究，隨機(jī)對照試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)較少；②各研究之間異質(zhì)性較大，這可能與各研究中心的醫(yī)師技術(shù)水平、射頻消融術(shù)采用的醫(yī)療設(shè)備及外科手術(shù)方式存在差異有關(guān)。

綜上所述，超聲引導(dǎo)下射頻消融與外科手術(shù)在PTMC治療中的術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率相當(dāng)，但射頻消融術(shù)較外科手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率低、手術(shù)時(shí)間短、術(shù)中失血量少、術(shù)后住院時(shí)間短，經(jīng)嚴(yán)格評估后患者行超聲引導(dǎo)下射頻消融可能是一個(gè)更好的選擇；而對于少數(shù)高危型PTMC，射頻消融術(shù)仍具有較高的臨床價(jià)值，但該結(jié)論需要更多臨床研究尤其是隨機(jī)對照試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。