染色體平衡易位致不良孕產(chǎn)史3例報(bào)道

鄒甜甜， 費(fèi)安興， 魏莉平， 柯海燕， 方欣怡， 李 勝

（鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市婦幼保健院 湖北理工學(xué)院附屬婦幼保健院兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，湖北 黃石 435000）

染色體平衡易位是指染色體片段發(fā)生位置改變，但遺傳物質(zhì)無變化的現(xiàn)象。染色體平衡易位攜帶者由于本身遺傳物質(zhì)無變化，大多數(shù)表型正常，但在生殖細(xì)胞配子生成過程中，通過細(xì)胞減數(shù)分裂，染色體發(fā)生交換和分離，形成不同比例的不平衡配子，再生育就可能發(fā)生反復(fù)流產(chǎn)以及胎兒出生缺陷等不良孕產(chǎn)事件，遺傳咨詢門診需關(guān)注這類生育健康問題的臨床咨詢。本研究報(bào)道3例染色體平衡易位的異常染色體核型。

1 病例資料

1.1 病例1

病例1，女，26歲，表型正常，自訴此次懷孕為首次妊娠，既往無流產(chǎn)史，此次孕16周行無創(chuàng)胎兒游離DNA（noninvasive prenatal testing，NIPT）檢測，附加報(bào)告提示1號染色體異常，B超顯示胎兒發(fā)育異常，呈顱面部畸形，發(fā)育遲緩，胎兒先天性心臟病等表型特征。行羊水穿刺，胎兒染色體核型分析結(jié)果為46，XN，add（15）（q26），染色體微陣列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）結(jié)果顯示1號染色體有68.3 Mb的重復(fù)，位置在1號染色體q25.3q44區(qū)域；同時(shí)在15號染色體q26.3區(qū)域有1.2 Mb的缺失，查詢孟德爾遺傳疾?。╫nline mendelian inheritance in man，OMIM）數(shù)據(jù)庫，染色體重復(fù)和缺失區(qū)域包含大量基因，如WNT9A、WNT3A、ALDH1A3、LRRK1、CHSY1、VIMP、SNRPA1、PCSK6、TM2D3，可能導(dǎo)致發(fā)育遲緩、認(rèn)知障礙、馬蹄內(nèi)翻、先天性心臟病、視力異常等。經(jīng)患者及家屬同意，于孕24+3周時(shí)終止妊娠。患者平時(shí)健康狀況良好，無不良嗜好，否認(rèn)遺傳病家族史，未接觸有毒、有害物質(zhì)及放射線。入院后血液檢查結(jié)果顯示：肝功能、腎功能、心肌酶譜、血糖、血脂均正常，甲型肝炎、丙型肝炎、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）和梅毒抗體均為陰性，乙型肝炎表面抗體陽性?；颊咦栽V還有一姐姐，表型正常，已育有一子，無流產(chǎn)史?；颊吒改附】禒顩r良好。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：在簽署《染色體核型檢查知情同意書》后，采集患者夫婦外周血，患者核型為46，XX，t（1；15）（q25；q26.1），見圖1；其丈夫外周血染色體核型正常，為46，XY。

圖1 病例1染色體核型分析

1.2 病例2

病例2，女，22歲，表型正常，自訴首次妊娠16周左右，B超檢查發(fā)現(xiàn)胎兒先天性心臟病伴結(jié)構(gòu)畸形，后選擇終止妊娠，2個月后再次來黃石市婦幼保健院就診。常規(guī)檢查結(jié)果示：白帶常規(guī)Ⅱ級，肝功能、甲狀腺功能（促甲狀腺激素、甲狀腺素、三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸）、腫瘤標(biāo)志物5項(xiàng)[甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9、CA125、CA72-4]、凝血功能、血常規(guī)均正常，其他感染性疾病指標(biāo)（HIV、梅毒和乙型肝炎表面抗原等）均為陰性。患者自訴還有一姐、一弟，表型均正常，姐姐育有一子，表型、智力正常，曾經(jīng)人工流產(chǎn)1次，弟弟尚未婚配，母親表型正常，曾自然流產(chǎn)2次，父親身體狀況良好。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：在簽署《染色體核型檢查知情同意書》后，采集患者夫婦外周血，患者核型為46，XX，t（5；14）（ q22；q32.1），見圖2；其丈夫外周血染色體核型正常，為46，XY。CMA結(jié)果示，患者5號染色體q22區(qū)域存在78 Mb重復(fù)，14號染色體q23.1存在17 Mb缺失，查詢OMIM數(shù)據(jù)庫，染色體重復(fù)和缺失區(qū)域涉及KCNN2、CALM1、RTN1等基因，可能導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)先天性心臟病、發(fā)育遲緩等。

圖2 病例2染色體核型分析

1.3 病例3

病例3，女，28歲，表型正常，自訴4次流產(chǎn)史，行稽留流產(chǎn)術(shù)后至黃石市婦幼保健院婦科門診就診。性激素水平正常，除染色體核型檢查外未進(jìn)行其他分子遺傳學(xué)檢查。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查示：在簽署《染色體核型檢查知情同意書》后，采集患者夫婦外周血，患者核型為46，XX，t（2；14）（p23；q24.2），見圖3；其丈夫染色體核型正常，為46，XY。

圖3 病例3染色體核型分析

2 討論

染色體相互易位包括平衡易位和羅氏易位，染色體平衡異位是發(fā)生反復(fù)流產(chǎn)或死胎的夫婦中常見的染色體結(jié)構(gòu)異常，由于染色體平衡異位攜帶者并無遺傳物質(zhì)丟失，故不會有具體的臨床表現(xiàn)，因而常被忽略，但攜帶者的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂過程中會形成不正常的配子，從而產(chǎn)生不平衡易位[1]。染色體平衡易位在人群中的發(fā)生率為1‰～2‰[2]。理論上，后代遺傳既可能正常，也可能同樣面臨自然流產(chǎn)、死胎、畸形等嚴(yán)重問題。根據(jù)染色體斷裂位點(diǎn)、性別和年齡等因素影響，染色體平衡易位攜帶者生育風(fēng)險(xiǎn)不同，染色體易位自然妊娠風(fēng)險(xiǎn)高，容易導(dǎo)致早孕期流產(chǎn)[3]。

本研究3例染色體平衡易位患者中，1例表現(xiàn)為反復(fù)性流產(chǎn)，2例為胎兒畸形，符合上述規(guī)律。有文獻(xiàn)報(bào)道平衡異位區(qū)段與引產(chǎn)胎兒的臨床表現(xiàn)存在高度關(guān)聯(lián)性[4]。周汝濱等[5]的研究結(jié)果顯示，490例有異常孕產(chǎn)史夫婦染色體核型中，常染色體平衡易位占3.57%（35/980），染色體畸變與孕婦反復(fù)流產(chǎn)或胚胎停育等臨床表現(xiàn)相關(guān)，雖與本研究報(bào)道的染色體核型不同，但本研究3例患者也存在胎兒流產(chǎn)或畸形。陶華娟等[6]報(bào)道了1例染色體平衡易位導(dǎo)致多次流產(chǎn)、胚胎停育的孕婦，G顯帶染色體核型分析結(jié)果顯示，孕婦的染色體核型為46，XX，t（1，15）（p36；q32），1號和15號染色體發(fā)生平衡易位，但與本研究報(bào)道的染色體區(qū)段（1號和15號長臂發(fā)生染色體片段易位）存在差異。王靜[7]報(bào)道了1例復(fù)雜性染色體的不孕患者，染色體核型為45，XX，t（5；14）（q12；q11.2），rob（14；21）（q10；q10），不孕病因?yàn)檩斅压芏氯?號染色體和14號染色體長臂斷裂點(diǎn)與本研究不同。李靜[8]報(bào)道了1例有2次流產(chǎn)史，胚胎停育2次的女性，其丈夫染色體核型為46，XY，t（2；14）（q23；q13），與本研究報(bào)道的染色體核型和染色體區(qū)段不同。染色體平衡易位攜帶者一般推薦通過人類輔助生殖技術(shù)進(jìn)行生育，基于染色體顯微切割技術(shù)和高通量測序技術(shù)，通過胚胎植入前篩查和單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行連鎖分析，可以區(qū)分平衡易位染色體斷裂點(diǎn)遺傳信息，阻斷平衡易位染色體攜帶者的垂直遺傳，能夠有效幫助攜帶有染色體平衡易位的家族獲得健康子代[9-10]。