胸部CT二維與三維特征對(duì)肺磨玻璃結(jié)節(jié)浸潤(rùn)性的診斷效能對(duì)比

王鴻亞 楊赫 劉子成 陳亮 徐心峰 朱全

目前肺癌是全球發(fā)病率第二、死亡率第一的腫瘤[1,2]，在國(guó)內(nèi)，肺癌發(fā)病率逐年上升[3]。隨著人們健康意識(shí)的提高及薄層胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）的普及，越來(lái)越多的以磨玻璃結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)的早期非小細(xì)胞肺癌被發(fā)現(xiàn)及被干預(yù)。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）2021年肺腫瘤分類將非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH）和原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS）單獨(dú)歸為前驅(qū)性腺體病變（precursor glandular lesion, PGL），微浸潤(rùn)性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）與浸潤(rùn)性腺癌（invasive adenocarcinoma cancer, IAC）屬于浸潤(rùn)性病變[4,5]。研究[6-8]表明，PGL與MIA患者術(shù)后5年生存率達(dá)到或接近100%，IAC則預(yù)后相對(duì)較差。不同時(shí)期的肺腺癌手術(shù)治療措施也不相同[9]，例如PGL與MIA通過(guò)肺楔形切除術(shù)或肺段切除術(shù)即可達(dá)到很好的治愈效果，而IAC更適合選擇肺葉切除術(shù)[7]。因此，術(shù)前通過(guò)胸部CT預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)的病理類型以指導(dǎo)治療方法的選擇是很重要的。

目前我們通過(guò)胸部CT預(yù)測(cè)病理結(jié)果主要依靠肺窗結(jié)節(jié)最大徑、結(jié)節(jié)實(shí)性成分最大徑、縱隔窗結(jié)節(jié)最大徑、實(shí)性成分占比（consolidation tumor ratio, CTR）、腫瘤消失率（tumor disappearance ratio, TDR）以及形態(tài)學(xué)特征如分葉征、毛刺征、支氣管充氣征、空泡征、胸膜牽拉等二維層面CT特征[10-12]。實(shí)性成分的存在被認(rèn)為對(duì)肺腺癌的浸潤(rùn)性具有重要預(yù)測(cè)價(jià)值，如日本JCOG系列研究根據(jù)CTR的大小為≤2 cm的肺結(jié)節(jié)制定合適的手術(shù)方式，這在一定程度上肯定了二維特征對(duì)肺結(jié)節(jié)良惡性診斷價(jià)值。隨著CT讀片軟件的完善與發(fā)展，我們可以在三維層面上測(cè)量肺結(jié)節(jié)的總體積、實(shí)性成分體積以及實(shí)性成分體積占比、肺結(jié)節(jié)平均CT值，根據(jù)研究，它們對(duì)肺結(jié)節(jié)病理同樣有良好的預(yù)測(cè)效果[13-15]。然而，目前對(duì)比二維及三維特征對(duì)診斷肺結(jié)節(jié)浸潤(rùn)性診斷價(jià)值的研究較少，本文通過(guò)采用受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線比較二者對(duì)肺浸潤(rùn)性腺癌的診斷的能力，希望在臨床工作中對(duì)診斷肺腺癌使用指標(biāo)的選擇提供幫助。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者術(shù)后病理提示為AAH、AIS、MIA、IAC；②患者術(shù)前未行新輔助治療；③患者手術(shù)肺葉肺結(jié)節(jié)單發(fā)，多發(fā)肺結(jié)節(jié)時(shí)僅研究浸潤(rùn)程度最高者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并有其他影響測(cè)量準(zhǔn)確性的肺部疾病，例如：肺炎、肺間質(zhì)性疾病、肺結(jié)核等；②病灶最大徑＞3 cm；③肺結(jié)節(jié)為純實(shí)性（我們將肺結(jié)節(jié)實(shí)性成分體積占比大于95%視作純實(shí)性）；④既往患側(cè)肺手術(shù)史；⑤胸部CT模糊；⑥患者病歷資料或影像學(xué)資料保存不完整。本研究回顧性分析2019年1月-2019年12月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科接受手術(shù)治療的肺腺癌患者1,045例，排除影像學(xué)資料丟失84例，合并肺部炎癥10例，纖維增生1例，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2例，轉(zhuǎn)移癌7例，同側(cè)肺術(shù)后25例，CT成像模糊患者1例，結(jié)節(jié)最大徑＞3 cm患者94例，純實(shí)性結(jié)節(jié)35例，剩余786例患者納入研究。其中男性患者78例，女性患者708例，年齡23歲-86歲，平均年齡（55.15±11.62）歲。PGL患者95例（AAH 15例，AIS 80例），MIA患者221例，IAC患者470例。

1.2 影像學(xué)方法

1.2.1 圖像采集 采用Siemens Sensation 64層螺旋CT機(jī)，MEDRAD STELLANT高壓注射器。掃描參數(shù)：管電壓120kV，采用自動(dòng)管電流調(diào)制技術(shù)，準(zhǔn)直0.625 mm，掃描范圍：肺尖至膈頂部。采用1.0 mm層厚、0.5 mm層距對(duì)掃描數(shù)據(jù)進(jìn)行重建后傳至工作站進(jìn)行后處理。

1.2.2 圖像處理 二維圖像處理：調(diào)整肺窗窗寬為1,600Hu，窗位為-600 Hu；縱隔窗窗寬為400 Hu，窗位為40 Hu。由兩名從事胸部讀片的放射科醫(yī)生與一名胸外科醫(yī)生共同讀片，并在讀片前對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行匿名處理。其中肺窗結(jié)節(jié)最大徑、結(jié)節(jié)實(shí)性成分最大徑、縱隔窗結(jié)節(jié)最大徑由三名醫(yī)生分別測(cè)量后取平均值。CTR=肺窗實(shí)性成分最大徑/肺窗結(jié)節(jié)最大徑，TDR=1-縱隔窗結(jié)節(jié)最大徑/肺窗結(jié)節(jié)最大徑（圖1，圖2）。

三維圖像處理：重建薄層C T圖像，并將其導(dǎo)入Synapse 3D軟件（日本東京富士醫(yī)療公司）。兩名胸部放射科醫(yī)生和一名胸部外科醫(yī)生獨(dú)立觀察這些3D圖像，標(biāo)記出感興趣區(qū)域后由軟件自動(dòng)計(jì)算出肺結(jié)節(jié)的總體積、實(shí)性成分體積以及實(shí)性成分體積占比、肺結(jié)節(jié)平均CT值，在分析前對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了匿名處理，標(biāo)記感興趣區(qū)域時(shí)注意剔除肺血管對(duì)實(shí)性成分的干擾。

圖 1 MIA患者CT表現(xiàn)?；颊撸?，43歲。結(jié)節(jié)最大徑9.0 mm，實(shí)性成分最大徑1.7 mm，CTR 18.89%，縱隔窗最大徑0，TDR 0。術(shù)后病理為MIA。Fig 1 CT of patients with MIA. The patient was a 43-year-old woman. The diameter of the nodule was 9.0 mm. The diameter of the solid component was 1.7 mm. CTR was 18.89%. The diameter of mediastinal window nodule was 0. TDR was 0. The postoperative pathology was MIA. CT: computed tomography; MIA: minimally invasive adenocarcinoma; CTR: consolidation tumor ratio; TDR: tumor disappearance ratio.

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1, Q3）表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；同時(shí)將P＜0.05的定量資料分別按二維與三維分類納入進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，將獨(dú)立危險(xiǎn)因素的計(jì)量資料繪制為ROC曲線，計(jì)算曲線下面積（area under the curve, AUC），并求得cut-off值，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 邏輯回歸分析結(jié)果 IAC組與非IAC組（MIA和PGL）比較，除性別外，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1），將有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的定量資料分別按二維與三維分類納入多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)二維因素組多元邏輯回歸中：年齡（OR=1.024, 95%CI：1.006-1.043,P=0.009）、結(jié)節(jié)最大徑（OR=1.195, 95%CI: 1.137-1.256,P＜0.001）、實(shí)性成分最大徑（OR=1.196, 95%CI: 1.102-1.298,P＜0.001）、縱隔窗結(jié)節(jié)最大徑（OR=1.167, 95%CI: 1.044-1.304,P=0.007）是預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)IAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。三維因素多元邏輯回歸中，由于結(jié)節(jié)總體積與結(jié)節(jié)實(shí)性成分體積組內(nèi)變異大，以cm3為單位納入回歸，年齡（OR=1.035, 95%CI: 1.018-1.052,P＜0.001）、結(jié)節(jié)總體積（OR=1.855, 95%CI: 1.346-2.556,P＜0.001）、實(shí)性部分體積（OR=1.458, 95%CI: 1.270-1.674,P＜0.001）、平均CT值（OR=1.439, 95%CI: 1.337-1.550,P＜0.001）均是預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)IAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

2.2 ROC曲線分析結(jié)果 將年齡、結(jié)節(jié)最大徑、實(shí)性成分最大徑、縱隔窗結(jié)節(jié)最大徑、CTR、結(jié)節(jié)總體積、實(shí)性部分體積、平均CT值、實(shí)性成分體積占比、1-TDR進(jìn)行ROC曲線分析。IAC與非IAC二維層面鑒別的年齡cut-off值約為55.50（敏感度為64.7%，特異度為67.7%），結(jié)節(jié)最大徑cutoff值為12.55 mm（敏感度為74.0%，特異度為77.8%），實(shí)性成分最大徑cut-off值為5.65 mm（敏感度為62.6%，特異度為89.9%），縱隔窗最大徑cut-off值為2.05 mm（敏感度為64.3%，特異度為84.5%），CTR的cut-off值為25.77%（敏感度為78.3%，特異度為61.1%），1-TDR（即縱隔窗結(jié)節(jié)最大徑/肺窗結(jié)節(jié)最大徑）的cut-off值為6.71%（敏感度為67.7%，特異度為79.1%）；三維層面結(jié)節(jié)總體積cut-off值為681.25mm3（敏感度為74.5%，特異度為79.1%），實(shí)性部分體積cut-off值為49.10 mm3（敏感度為80.4%，特異度為79.7%），實(shí)性成分體積占比cut-off值為9.05%（敏感度為73.4%，特異度為73.7%），平均CT值cut-off值為-515.95 Hu（敏感度為58.3%，特異度為79.7%）（表4）。通過(guò)約登指數(shù)（敏感度+特異度-1）將各項(xiàng)指標(biāo)診斷效能由大到小排序：實(shí)性部分體積（0.601）＞結(jié)節(jié)總體積（0.536）＞實(shí)性成分最大徑（0.525）＞結(jié)節(jié)最大徑（0.518）＞縱隔窗結(jié)節(jié)最大徑（0.488）＞實(shí)性成分體積占比（0.471）＞1-TDR（0.468）＞CTR（0.394）＞平均CT值（0.380）＞年齡（0.324）。二維與三維對(duì)應(yīng)參數(shù)對(duì)比時(shí)，三維均優(yōu)于二維（結(jié)節(jié)總體積優(yōu)于結(jié)節(jié)最大徑，實(shí)性成分體積優(yōu)于實(shí)性成分最大徑，CTR優(yōu)于實(shí)性成分體積占比）（圖3）。

圖 2 IAC患者CT表現(xiàn)?；颊?，女，67歲。結(jié)節(jié)最大徑18.9 mm，實(shí)性成分最大徑9.8 mm，CTR 51.85%，縱隔窗最大徑3.8 mm，TDR 20.11%。術(shù)后病理為IAC。Fig 2 CT of patients with IAC. The patient was a 67-year-old woman.The diameter of the nodule was 18.9 mm, the diameter of the solid component was 9.8 mm, CTR was 51.85%, the diameter of mediastinal window nodule was 3.8 mm. TDR was 20.11%. The postoperative pathology was IAC. IAC: invasive adenocarcinoma.

圖 3 二維與三維因素對(duì)比Fig 3 Comparison of two-dimensional and three-dimensional factors

表 1 IAC與非IAC組患者各因素對(duì)比Tab 1 Comparison of factors between IAC and non IAC patients

表 2 CT二維特征的多因素邏輯回歸結(jié)果Tab 2 Multivariate Logistic regression analysis of CT two-dimensional factors

表 3 CT三維特征的多因素邏輯回歸結(jié)果Tab 3 Multivariate Logistic regression analysis of CT three-dimensional factors

3 討論

現(xiàn)有研究[16]表明，AAH、AIS、MIA三種病理類型預(yù)后良好，而IAC患者則相對(duì)預(yù)后較差，將IAC與其他三種病理類型的肺腺癌區(qū)分對(duì)患者手術(shù)方式的選擇以及預(yù)后的判斷具有一定的臨床意義。已有很多研究對(duì)胸部CT的二維特征進(jìn)行分析，隨著讀片軟件的進(jìn)步，也出現(xiàn)了一些對(duì)CT的三維特征進(jìn)行比較的研究，但對(duì)比二維與三維特征對(duì)IAC診斷能力的研究仍然較少。本文從二維層面的測(cè)量指標(biāo)如肺窗結(jié)節(jié)最大徑、結(jié)節(jié)實(shí)性成分最大徑、縱隔窗結(jié)節(jié)最大徑、CTR、TDR等特征以及三維層面的肺結(jié)節(jié)的總體積、實(shí)性成分體積以及實(shí)性成分體積占比、肺結(jié)節(jié)平均CT值以及患者的基線特征幾個(gè)方面對(duì)比了二維及三維特征對(duì)IAC的診斷價(jià)值。其中，針對(duì)結(jié)節(jié)三維特征進(jìn)行測(cè)量的實(shí)性部分體積與結(jié)節(jié)總體積擁有最佳的IAC診斷能力，測(cè)量結(jié)節(jié)二維特征的實(shí)性成分最大徑與結(jié)節(jié)最大徑次之，計(jì)算實(shí)性成分相對(duì)結(jié)節(jié)整體比例的指標(biāo)實(shí)性成分體積占比以及CTR稍差。在結(jié)節(jié)整體特征、結(jié)節(jié)實(shí)性成分特征、CTR三類指標(biāo)中，三維層面均優(yōu)于二維層面。實(shí)性成分體積具有最大的敏感度（81.6%），實(shí)性成分最大徑特異度最大（89.7%），實(shí)性成分的大小較結(jié)節(jié)總體大小更能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)性質(zhì)。雖然目前CTR被廣泛用于作為評(píng)估肺結(jié)節(jié)良惡性以及選擇手術(shù)方式的指標(biāo)[17]，但在我們的研究中，實(shí)性成分體積占比較CTR有更優(yōu)的檢驗(yàn)?zāi)芰Α？v隔窗最大徑與TDR以及平均CT值也可作為鑒別IAC的標(biāo)準(zhǔn)。

表 4 各計(jì)量資料ROC曲線結(jié)果Tab 4 ROC curve factors

對(duì)于本文得出三維指標(biāo)優(yōu)于二維指標(biāo)的結(jié)論，我們認(rèn)為可能是由于以下原因：①三維的指標(biāo)相較于二維指標(biāo)更能反映結(jié)節(jié)整體特征，目前測(cè)量的大部分二維指標(biāo)均在水平面上獲得，而結(jié)節(jié)向各個(gè)方向生長(zhǎng)，并不會(huì)局限于某一個(gè)特定方向或?qū)用?；②三維指標(biāo)更不易受到結(jié)節(jié)形狀或?qū)嵭猿煞址植嫉挠绊懀绠?dāng)結(jié)節(jié)實(shí)性成分分散時(shí)，二維測(cè)量實(shí)性成分最大徑會(huì)出現(xiàn)很大的誤差，測(cè)算三維層面的結(jié)節(jié)實(shí)性體積則不會(huì)受此影響。

本研究分析的數(shù)據(jù)中，女性患者（n=708）顯著多于男性患者（n=78），這可能預(yù)示著女性患者肺腺癌發(fā)病率顯著高于男性患者，但就診斷IAC而言，性別并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。年齡是診斷IAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，55.5歲以上的患者更傾向于診斷IAC。

目前有研究[18]得出結(jié)論：病灶直徑≥1.39 cm、平均CT值-597.45 Hu作為鑒別IAC與MIA的分割點(diǎn)，這與本研究結(jié)果相近；丁寧等[19]的研究納入了120例患者，結(jié)節(jié)直徑≥19.22 mm、實(shí)性成分直徑≥5.23 mm作為診斷IAC的分割點(diǎn)，與本研究結(jié)果有差異，可能是由于其納入病例均為混合磨玻璃結(jié)節(jié)，而本文并未排除純磨玻璃結(jié)節(jié)；顧鑫蕾等[20]的研究中，肺窗最大徑≥14.5 mm、實(shí)性成分比例≥5%時(shí)，診斷IAC的可能性更大，其中結(jié)節(jié)最大徑的結(jié)論與我們的研究結(jié)果相近，CTR與我們的結(jié)論相差較大，這可能是由于作者納入研究純磨玻璃結(jié)節(jié)比例較大；在Ding等[21]的研究中，混合磨玻璃區(qū)分AIS及MIA組與IAC組的結(jié)節(jié)直徑cutoff值為15.4 mm，實(shí)性成分直徑cut-off值為5.8 mm，皆與本文結(jié)論相近；Suzuki等[10]將結(jié)節(jié)最大徑≥2 cm、CTR≥0.25定義為放射學(xué)IAC，其中CTR值與我們的研究接近，但其僅針對(duì)0.25、0.5、0.75三個(gè)截?cái)帱c(diǎn)對(duì)比了其檢驗(yàn)效能，并未進(jìn)行進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)學(xué)分析尋找最佳截?cái)帱c(diǎn)。

代平等[22]的研究中，結(jié)節(jié)體積無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于作者納入IAC患者數(shù)量較少（n=36），樣本量不足導(dǎo)致數(shù)據(jù)分布存在較大誤差。Saeki等[23]的研究中，實(shí)性成分體積診斷IAC的cut-off值為75 mm3，與我們的49.10 mm3差距較大，可能是由于作者分析了直徑≤2 cm的結(jié)節(jié)，而本文納入了直徑≤3 cm的結(jié)節(jié)，直徑為2 cm-3 cm的結(jié)節(jié)即使實(shí)性成分較低，浸潤(rùn)程度也會(huì)上升。

我們的研究通過(guò)縝密的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法證實(shí)了胸部CT的三維特征檢驗(yàn)肺結(jié)節(jié)浸潤(rùn)性效能高于二維特征。臨床醫(yī)生更多依靠肺結(jié)節(jié)三維特征預(yù)測(cè)肺腺癌浸潤(rùn)性是一種新的趨勢(shì)。

本文尚存在一定局限性，首先我們只分析了單個(gè)中心的數(shù)據(jù)，并不能代表其他中心情況，可能與其他中心結(jié)論有所差異。其次由于手術(shù)患者的選擇具有一定傾向性，CT特征傾向于早期病變的部分患者尚處于隨訪中，且本文刪除了直徑＞3 cm的肺腺癌患者，這可能導(dǎo)致了數(shù)據(jù)偏倚，且PGL患者數(shù)量較少。對(duì)比二維與三維CT特征時(shí)沒(méi)有匹配同質(zhì)特征，僅統(tǒng)計(jì)了常見(jiàn)的幾種CT特征，可以在此基礎(chǔ)上補(bǔ)充二維層面的結(jié)節(jié)面積、實(shí)性成分面積；三維上的最大徑[4]、實(shí)性成分最大徑、縱隔窗肺結(jié)節(jié)最大徑等，這有待于進(jìn)一步的研究完善。此外，已有研究[14,24,25]表明通過(guò)組合兩種或以上的CT特征可以得到更優(yōu)的診斷結(jié)果，將各項(xiàng)現(xiàn)有的CT特征結(jié)合，找出更優(yōu)的綜合評(píng)估肺結(jié)節(jié)浸潤(rùn)程度的指標(biāo)也是一種新的研究方向。

Author contributions

Zhu Q and Chen L conceived and designed the study.Wang HY performed the experiments. Yang H, Liu ZC and Wang HY analyzed the data. Xu XF contributed analysis tools.Wang HY, Yang H and Zhu Q provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.