放療聯(lián)合免疫治療對肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效和安全性的meta分析

徐利娟 陳應泰 王梅

在我國，肺癌發(fā)病率和死亡率居各類惡性腫瘤首位[1]。其中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占肺癌的80%以上。超過一半的肺癌患者首診時被診斷為晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌[2]。腦同肺、肝和骨骼均為NSCLC的常見轉(zhuǎn)移部位[3]，大部分NSCLC患者最終會發(fā)展為腦轉(zhuǎn)移（brain metastases, BM）。BM是NSCLC常見且具有破壞性的并發(fā)癥，極大程度降低了患者的生活質(zhì)量，NSCLC BM患者的5年生存率約為2.9%[4]。目前針對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的主流療法為局部治療，如手術(shù)和放射治療（radiotherapy, RT），后者包括立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）、立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy, SBRT）和全腦放射治療（whole brain radiotherapy, WBRT），但效果并非十分理想。近年來應用于肺癌治療的免疫藥物逐步增多，程序性死亡受體-1（programmed death protein-1, PD-1）和程序性死亡受體配體-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抑制劑也被推薦為晚期NSCLC一線免疫治療藥物[5]。免疫系統(tǒng)在RT的抗癌功效中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，二者聯(lián)合使用可以改善黑色素瘤患者BM預后，但在NSCLC BM的應用上仍處于探索階段。目前，免疫療法與RT聯(lián)合使用對患者總生存期及安全獲益程度仍存在爭議。本研究旨在通過對RT+IT與單獨RT比較的相關(guān)結(jié)局進行meta分析，以探討兩者之間的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、萬方、PubMed、EMBASE、Cochrane等，檢索時限為2022年5月1日以前發(fā)表的相關(guān)研究。英文檢索詞：“NSCLC”“brain metastasis”“radiotherapy”“immunotherapy”“immune checkpoint inhibitors”“PD-1”“PD-L1”采用主題詞與自由詞結(jié)合方法檢索，中文檢索詞：“非小細胞肺癌”、“腦轉(zhuǎn)移”、“放射療法”和“免疫療法”。同時，手工檢索相關(guān)文獻以確保納入研究盡可能全面。語言限制為英文和中文。

1.2 納入標準 ①研究對象為有1個或多個BM的NSCLC患者；②所有患者均接受腦部放療；③至少一組患者使用PD-L1、PD-1或細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）免疫藥物治療；④研究結(jié)果包括OS、顱內(nèi)局部控制（intracranial local control, LC）或顱內(nèi)遠距離的比例大腦控制（intracranial distant brain control, DBC）和放射性壞死/治療相關(guān)影像學改變（radiation necrosis/treatment related imaging change,RN/TRIC）。排除無法獲取原始數(shù)據(jù)的文獻、會議摘要和病例報告等。

1.3 提取數(shù)據(jù) 由兩名研究者獨立提取納入研究的相關(guān)信息：第一作者、發(fā)表年份、國別、組別、患者人數(shù)、原位癌類型、腦放療類型、免疫治療藥物、中位隨訪時間、各組別發(fā)生結(jié)局人數(shù)及總數(shù)或各結(jié)局風險效應值HR及95%CI等。效應值從納入文獻直接提取或通過Kaplan-Meier曲線計算[6]。若納入文獻同時計算了單因素和多因素HR值，則提取包含信息較多的多因素結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學方法 結(jié)果采用HR及95%CI進行評估。異質(zhì)性采用I2檢驗和P值進行判斷，當P≤0.1或I2≥50%時認為存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型；反之，采用固定效應模型。比較RT+IT組與單獨RT治療組的療效和安全性，并根據(jù)RT與IT治療時間間隔，將RT+IT組分為同步治療組和序貫治療組，同步治療組時間間隔為1周-3個月。對于文獻≥3篇的組別按照國別和是否調(diào)整做亞組分析。發(fā)表偏倚采用漏斗圖評價，并進行敏感性分析評估結(jié)果穩(wěn)定性。采用評價隊列研究質(zhì)量的紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）評估納入研究的質(zhì)量[7]。NOS表包含9個項目，滿分9分，6分及以上認為質(zhì)量較高可納入分析。所有分析均采用 Stata 16.0軟件進行分析，除特殊說明外，雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 通過中國知網(wǎng)、萬方、PubMed、EMBASE、Cochrane共檢索中英文文獻1,980篇，排除重復、不相關(guān)、會議摘要、數(shù)據(jù)不全及綜述性文獻后，最終共納入17篇文獻。具體檢索過程見圖1。

圖 1 納入文獻篩選流程圖Fig 1 The studies searching flow chart

2.2 納入文獻基本特征 納入17篇文獻[8-24]共涉及2,636例患者。研究國別主要為美國。10篇文獻研究OS結(jié)局，8篇文獻研究RN/TRIC結(jié)局，6篇文獻關(guān)于DBC結(jié)局，3篇文獻關(guān)于LC結(jié)局。中位隨訪時間跨度為4.4個月-29.9個月。納入文獻NOS評分均高于6分，故納入所有文獻進行分析。見表1。

2.3 RT+IT組和RT組比較的meta分析結(jié)果 共7篇文獻報道了兩組與OS的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示RT+IT治療組的OS與RT治療組無顯著差異（HR=0.85, 95%CI: 0.52-1.38,I2=73.9%,P異質(zhì)性=0.001）；5篇文獻報道了兩組與DBC的關(guān)聯(lián)，未發(fā)現(xiàn)兩組間DBC存在統(tǒng)計學差異（HR=1.04, 95%CI:0.55-1.05,I2=80.5%,P異質(zhì)性＜0.001）；3篇文獻報道了兩組與LC的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示，RT+IT治療組LC優(yōu)于RT治療組（HR=0.46, 95%CI: 0.22-0.94,I2=22.2%,P異質(zhì)性=0.276）；5篇文獻報道了兩組與RN/TRIC的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示RT+IT組發(fā)生R N/TR IC風險高于RT組（HR=1.72, 95%CI:1.12-2.65,I2=40.2%,P異質(zhì)性=0.153）。詳見圖2。

2.4 RT+IT同步治療組和序貫組比較的meta分析結(jié)果 共5篇文獻報道了兩組與OS的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示同步治療組的OS與序貫治療組無顯著差異（HR=0.62, 95%CI: 0.27-1.43,I2=74.7%,P異質(zhì)性=0.003）；3篇文獻報道了兩組與DBC的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示同步治療組DBC優(yōu)于序貫治療組（HR=0.77,95%CI: 0.62-0.96,I2=80.5%,P異質(zhì)性＜0.001）；3篇文獻報道了兩組與RN/TRIC的關(guān)聯(lián)，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)兩組間RN/TRIC具有統(tǒng)計學差異（HR=1.72, 95%CI: 0.85-3.47,I2=0%,P異質(zhì)性=0.388）。詳見圖3。

2.5 發(fā)表性偏倚及敏感性分析 研究數(shù)量＞3篇時采用漏斗圖評估納入研究的發(fā)表偏倚。對于文獻數(shù)≤3篇的結(jié)局不再進行發(fā)表偏倚和敏感性分析評價。RT+ICI和單獨RT組比較中，OS、DBC和RN/TRIC結(jié)局的漏斗圖基本對稱，未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚，其余組也未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。敏感性分析結(jié)果顯示，刪除任一篇文獻對剩余文獻合并效應值均無明顯影響，證實了本研究最終結(jié)果的穩(wěn)定性。見圖4。

圖 2 RT+IT組 vs RT組各結(jié)局的森林圖。A：OS；B：DBC；C：LC；D：RN/TIRC。Fig 2 Forrest of RT+TT vs RT. A: OS; B: DBC; C: LC; D: RN/TIRC.

圖 3 RT+IT同步治療組 vs RT+IT序貫治療組各結(jié)局的森林圖。A：OS；B：DBC；C：RN/TIRC。Fig 3 Forrest plot of synchronous treatment group vs RT+IT sequential treatment group. A: OS; B: DBC; C: RN/TIRC.

圖 4 RT+IT組 vs RT組各結(jié)局的敏感圖 A：OS；B：DBC；C：RN/TIRC。Fig 4 Sensitivity plot of RT+IT vs RT group. A: OS; B: DBC; C: RN/TIRC.

3 討論

本研究納入17篇文獻評價RT聯(lián)合IT對NSCLC BM患者的療效和安全性。就RT+IT組和單獨RT組的比較而言，RT與IT聯(lián)合使用并未顯著改善患者的OS和DBC，但RT+IT組LC優(yōu)于RT組，發(fā)生RN/TRIC的風險高于RT組，說明對于單獨放療組，聯(lián)合治療組局部進展控制得到改善，但是放射性壞死的副作用增加；就RT+IT同步治療組和RT+IT序貫治療組比較而言，兩組間OS與RN/TRIC無顯著差異，但RT+IT同步治療組DBC優(yōu)于序貫治療組。

同Shepard[17]的研究結(jié)果相似，本研究也并未發(fā)現(xiàn)RT聯(lián)合IT可改善患者OS。但有之前一項meta分析[25]顯示RT聯(lián)合IT治療可提高BM患者的生存率，考慮到該meta分析中納入了會議摘要，本研究僅納入已發(fā)表文獻，并更新了相關(guān)文獻，同時，生存率與隨訪時間相關(guān)，不同研究間隨訪時間差別較大，因此可能導致了觀察結(jié)局的不同，這一結(jié)果仍需要大樣本量及前瞻性的隨機對照試驗來證實。

表 1 研究人群基本特征Tab 1 General characteristics of the included studies

之前有研究[26,27]發(fā)現(xiàn)RT通過多種機制與IT產(chǎn)生協(xié)同作用，包括刺激腫瘤抗原的釋放、增強抗原呈遞細胞的活化、增加血腦屏障的通透性和上調(diào)IT靶向的細胞表面分子。兩項主要涉及黑色素瘤患者的回顧性研究[28,29]表明，RT與IT同步治療可使相關(guān)的疾病結(jié)果有所改善。然而，鑒于正常組織也表達PD-L1以防止T細胞介導的正常組織損傷[30]，因此仍然存在同時進行RT和IT也可能導致癥狀性毒性風險增加的擔憂。RT的主要嚴重副作用是RN/TRIC。一項回顧性研究[31]表明SRS與并發(fā)ICI可能會改善黑色素瘤患者的治療結(jié)果，但可能會以增加發(fā)生癥狀性放射性壞死（radiation necrosis, RN）的風險為代價。Martin 等[11]也發(fā)現(xiàn)接受RT和IT治療的患者更容易出現(xiàn)RN，這一結(jié)果在另外兩項meta分析[25,32]中也得到證實。盡管RN的發(fā)病機制尚未完全確定，但可能與促炎機制的激活、血管損傷和血管生成異常有關(guān)。

綜上所述，RT聯(lián)合IT并未顯著改善患者的OS，同時使患者暴露于較高的RN/TRIC發(fā)生風險中，因此建議慎重使用該聯(lián)合治療方案，對于是否對不同類型肺癌患者的治療結(jié)局不同，仍需要后期RCT試驗證實。目前有兩項II期試驗（NCT04291092、NCT04787185）正在研究RT聯(lián)合IT治療的臨床結(jié)果。還有一項II期試驗（NCT04650490）正在研究SRS后進行IT與SRS前進行IT治療的結(jié)局差異。這些II期試驗的結(jié)果將為NSCLC BM患者的標準治療提供啟示。

本研究也存在局限性。首先，本研究結(jié)局均與隨訪時間相關(guān)，時間越長可能結(jié)局發(fā)生率相應增高，如RN可能在放療后6個月-30個月出現(xiàn)，但納入研究的中位隨訪時間存在差異，導致結(jié)果可能存在偏差。其次，納入的文獻均為回顧性隊列研究，不同研究對照體系不同，導致結(jié)果有偏差。第三，雖然本研究中同步治療組的時間間隔可以為1周-3個月，但聯(lián)合RT加ICI組的時間間隔不能標準化，因為大多數(shù)原始研究沒有定義這個時間間隔。最后，RT和IT分別有很多種類，但是由于相關(guān)研究較少，不能進一步分析不同種類對結(jié)局效應的影響。但是由于目前缺乏前瞻性的RCT研究支持RT聯(lián)合IT在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的作用，本研究分析可以為今后開展隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）以及臨床實踐提供理論證據(jù)。

Author contribution

Xu LJ and Wang M conceived the project and supervised the experiments. Chen YT and Wang M conducted the experiments. Xu LJ performed the data analysis. Xu LJ and Chen YT drafted the manuscript. All authors read and approved the final manuscript.