兒童變應(yīng)性鼻炎舌下免疫治療隨訪管理的最佳證據(jù)總結(jié)

鐘梅芳，呂云霞，黃麗華，鄧永芳，蘇麗香，莫襯章

兒童變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis,AR)，即兒童過(guò)敏性鼻炎，指機(jī)體暴露于變應(yīng)原后主要由免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性炎性疾病，其中舌下免疫治療(sublingual immunothempy,SLIT)是一種通過(guò)口腔黏膜給予過(guò)敏源疫苗，使病人逐漸獲得免疫耐受的特異性免疫療法[1]。全球兒童變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病率為2%～25%，我國(guó)兒童變應(yīng)性鼻炎發(fā)病率為15.79%，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[2-3]。變應(yīng)性鼻炎的治療應(yīng)遵循“防治結(jié)合，四位一體”的原則，即環(huán)境控制、藥物治療、免疫治療和健康教育[4]。國(guó)內(nèi)外大量研究已證實(shí)舌下免疫治療具有可靠的有效性及安全性[5-6]，且阻斷和逆轉(zhuǎn)病程的作用是藥物治療所不能替代的[7]，由于舌下免疫治療的典型療程通常為3～5年，病人的依從性直接決定了治療效果[8]。研究表明，兒童SLIT治療依從性差，主要原因包括對(duì)治療認(rèn)識(shí)不足、缺乏專業(yè)的護(hù)理和專業(yè)人士監(jiān)督、不良反應(yīng)的出現(xiàn)等[9-10]。由專業(yè)人員對(duì)SLIT患兒進(jìn)行隨訪管理，可以監(jiān)測(cè)療效和安全性，提高患兒的依從性[11]。近年來(lái)，對(duì)接受SLIT的兒童及照護(hù)者進(jìn)行管理方式和依從性的探索[12]，但對(duì)于臨床實(shí)踐仍然缺乏較高級(jí)別的證據(jù)。世界各國(guó)關(guān)于變應(yīng)性鼻炎及免疫治療的指南不斷更新與頒布，但針對(duì)兒童變應(yīng)性鼻炎舌下免疫治療隨訪管理的證據(jù)較為分散，且常與適用于成人變應(yīng)性鼻 炎治療的證據(jù)相伴而行，臨床人員在應(yīng)用這些證據(jù)時(shí)存在諸多障礙。因此，本研究旨在全面檢索國(guó)內(nèi)外有關(guān)兒童變應(yīng)性鼻炎舌下免疫治療隨訪管理的高質(zhì)量證據(jù)，進(jìn)行評(píng)價(jià)、提取、歸納和整合，為正進(jìn)行的相關(guān)科研課題提供文獻(xiàn)基礎(chǔ)，為從事相關(guān)專業(yè)的臨床醫(yī)護(hù)人員提供實(shí)踐的科學(xué)依據(jù)。

1 方法

1.1 問(wèn)題確立 根據(jù)PIPOST模式確立證據(jù)總結(jié)的具體問(wèn)題[13]，即證據(jù)應(yīng)用的人群(population,P)：舌下免疫治療變應(yīng)性鼻炎的兒童；干預(yù)措施(intervention,I)：定期隨訪、教育、規(guī)范用藥、處理不良反應(yīng)、評(píng)估療效等；證據(jù)應(yīng)用的專業(yè)人員(professional,P)：臨床醫(yī)護(hù)人員；結(jié)局(outcome,O)：變應(yīng)性鼻炎兒童舌下免疫治療的依從性及治療效果、家屬對(duì)舌下免疫治療變應(yīng)性鼻炎兒童的隨訪管理的滿意度、醫(yī)護(hù)人員對(duì)舌下免疫治療變應(yīng)性鼻炎兒童的隨訪管理的知識(shí)水平；證據(jù)應(yīng)用場(chǎng)所(setting,S)：耳鼻喉科門診；證據(jù)類型(type of evidence,T)：臨床決策、指南、證據(jù)總結(jié)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、專家共識(shí)/立場(chǎng)聲明。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 由于變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病人群比較廣泛，兒童變應(yīng)性鼻炎的證據(jù)往往與其他年齡段人群相伴而行，因此本研究使用的中英文檢索詞均未使用“兒童/兒科”或“children/pediatric”進(jìn)行限定，以便更廣泛地獲得與本研究主題相關(guān)的潛在證據(jù)來(lái)源。以“allergic rhinitis”“immunotherapy/sublingual immunotherapy/immunologic”和“follow-up care/management/nursing”為英文檢索詞，“變應(yīng)性鼻炎/過(guò)敏性鼻炎”“免疫治療/舌下免疫治療”“隨訪管理/隨訪教育/延續(xù)護(hù)理”為中文檢索詞，按照證據(jù)資源分布的“6S”模型[14]，計(jì)算機(jī)檢索UpToDate、Joanna Briggs Institute(JBI)、Cochrane Library、GIN、SIGN、美國(guó)耳鼻喉頭頸外科學(xué)會(huì)基金會(huì)網(wǎng)站(American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery Foundation,AAO- HNSF)、世界過(guò)敏組織網(wǎng)站(World Allergy Organization,WAO)、歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)學(xué)會(huì)網(wǎng)站(European Academy of Allergy and Clinical Immunology,EAACI)、美國(guó)過(guò)敏哮喘和免疫學(xué)學(xué)會(huì)網(wǎng)站(American Academy of Allergy,Asthma and Immunology,AAAAI)、中國(guó)指南網(wǎng)。補(bǔ)充檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普、萬(wàn)方和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限為2010年 1月—2021年12月。

1.3 文獻(xiàn)的納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象為年齡5～14歲的舌下免疫治療變應(yīng)性鼻炎的兒童；內(nèi)容涉及舌下免疫治療的變應(yīng)性鼻炎兒童及家屬的隨訪管理；證據(jù)類型為臨床決策、指南、證據(jù)總結(jié)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、專家共識(shí)/立場(chǎng)聲明；文獻(xiàn)語(yǔ)種為中文或英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法單獨(dú)分離出適用于兒童證據(jù)的文獻(xiàn)；不能獲得全文、數(shù)據(jù)不完整或已更新的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照文獻(xiàn)的類型，選擇相應(yīng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具。采用AGREE Ⅱ臨床指南研究與評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)指南實(shí)施量化評(píng)分[15]，排除質(zhì)量等級(jí)為C級(jí)(得分<30%的領(lǐng)域數(shù)≥3個(gè))的指南。采用AMSTER 2評(píng)估量表對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行評(píng)價(jià)[16]。采用JBI專家共識(shí)評(píng)價(jià)工具(2016)[17]對(duì)專家共識(shí)/立場(chǎng)聲明進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。證據(jù)總結(jié)和高級(jí)臨床決策的質(zhì)量評(píng)價(jià)，則按照提取的證據(jù)所依據(jù)的原始文獻(xiàn)類型選擇對(duì)應(yīng)的評(píng)價(jià)量表。所納入文獻(xiàn)均由2名全日制護(hù)理學(xué)碩士學(xué)歷且經(jīng)過(guò)循證護(hù)理與證據(jù)轉(zhuǎn)化方法學(xué)系統(tǒng)培訓(xùn)的研究人員根據(jù)文獻(xiàn)類型相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)意見(jiàn)有不一致時(shí)由第3名循證人員討論后再確定。當(dāng)不同來(lái)源的證據(jù)有沖突時(shí)，本證據(jù)總結(jié)遵循優(yōu)先提取循證證據(jù)、高質(zhì)量證據(jù)、最新發(fā)表的權(quán)威文獻(xiàn)的納入原則。

1.5 證據(jù)的分級(jí)與匯總 逐篇閱讀納入的文獻(xiàn)，根據(jù)PIPOST進(jìn)行提取，再根據(jù)主題進(jìn)行匯總。當(dāng)不同出處的證據(jù)結(jié)論存在矛盾時(shí)，遵循高質(zhì)量、新發(fā)表證據(jù)優(yōu)先的原則。本證據(jù)總結(jié)采用2014版JBI證據(jù)預(yù)分級(jí)及證據(jù)推薦級(jí)別系統(tǒng)對(duì)證據(jù)進(jìn)行級(jí)別評(píng)定[18]，根據(jù)證據(jù)的類型把證據(jù)等級(jí)劃分為1～5級(jí)，并根據(jù)證據(jù)的可行性、適用性、臨床意義和應(yīng)用效果，將證據(jù)推薦分為A級(jí)(強(qiáng))推薦和B級(jí)(弱)推薦。本證據(jù)總結(jié)內(nèi)容匯總過(guò)程由專家團(tuán)隊(duì)進(jìn)行質(zhì)量控制，包括2名循證方法學(xué)家、2名兒童免疫?？崎T診副主任護(hù)師、2名護(hù)士長(zhǎng)，其中4名經(jīng)過(guò)規(guī)范化的變應(yīng)原特異性免疫治療培訓(xùn)。參與本證據(jù)總結(jié)的作者均沒(méi)有接受任何過(guò)敏源產(chǎn)品公司的資助或建議，本證據(jù)總結(jié)只討論基于證據(jù)的已證明有效的標(biāo)準(zhǔn)化舌下免疫治療變應(yīng)原制劑。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般特征 本研究排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的，最終納入文獻(xiàn)16篇[1,4,8-11,19-28]，包括臨床決策1篇，指南6篇，證據(jù)總結(jié)1篇，系統(tǒng)評(píng)價(jià)2篇，專家共識(shí)/立場(chǎng)聲明6篇。其中，納入的1篇臨床決策[19]，4篇指南[4,9,11,23]，1篇最佳證據(jù)總結(jié)[24]，1篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[26]，4篇專家共識(shí)/立場(chǎng)聲明[10,20,22,28]，明確指出部分證據(jù)既適用于成人，也適用于兒童，因此特納入以上文獻(xiàn)并分離適用于兒童病人的證據(jù)進(jìn)行匯總。納入文獻(xiàn)的一般資料見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 由于本研究納入的1篇臨床決策來(lái)源于UpToDate[19],其中證據(jù)對(duì)應(yīng)的1篇原始文獻(xiàn)為美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)頒布的處方信息[29]，故不需進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。其他納入的文獻(xiàn)，包括JBI證據(jù)總結(jié)對(duì)應(yīng)的原始文獻(xiàn)[24]、指南[1,4,8-9,11,23]、系統(tǒng)評(píng)價(jià)[25-26,30-33]、專家共識(shí)/立場(chǎng)聲明[10,20-22,27-28]，由2名循證人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

2.2.1 指南 本研究共納入6篇指南[1,4,8-9,11,23]，2篇來(lái)源于中國(guó)指南網(wǎng)[1,23]，1篇來(lái)源于美國(guó)AAO-HNSF[4]，2篇來(lái)源于歐洲EAACI[8-9]，1篇來(lái)源于PubMed[11]。各指南質(zhì)量評(píng)價(jià)得分見(jiàn)表2。

表2 納入指南的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.2 系統(tǒng)評(píng)價(jià) 共納入2篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[25-26]，1篇來(lái)自于PubMed[25]，除條目3“是否解釋了選擇系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究設(shè)計(jì)類型的原因”評(píng)價(jià)結(jié)果為“否”外， 其他條目均為“是”，整體質(zhì)量偏高，予以納入；另1篇來(lái)自于Cochrane Library[26]，盡管發(fā)表已有10年，但因沒(méi)有相關(guān)的更新，且該研究設(shè)計(jì)較完整、整體質(zhì)量高，所以予以納入。

2.2.3 證據(jù)總結(jié) 本研究納入1篇JBI證據(jù)總結(jié)[24]，證據(jù)來(lái)源于1篇指南[4]和4篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[30-33]。1篇指南[4]來(lái)源于美國(guó)AAO-HNSF，具體評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)上述指南評(píng)價(jià)結(jié)果。4篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)皆來(lái)源于PubMed，內(nèi)容均為論述舌下免疫療法治療變應(yīng)性鼻炎的有效性和安全性。其中Li等[30]的研究除條目2“是否報(bào)告研究方法在實(shí)施前就已確立，是否報(bào)告與計(jì)劃書不一致的情況”和條目15“如果進(jìn)行定量合成，作者是否對(duì)發(fā)表偏倚作了充分調(diào)查，并討論了其對(duì)研究結(jié)果的可能影響”的評(píng)價(jià)結(jié)果為“否”外，其他條目評(píng)價(jià)均為“是”。Nurmatov等[31]和Dhami等[33]的研究所有條目評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，整體質(zhì)量較高。Huang等[32]的研究在條目4“是否使用了全面的文獻(xiàn)檢索策略”評(píng)價(jià)結(jié)果為“部分是”，條目5“是否由2人單獨(dú)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選”、條目6“是否由2人單獨(dú)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取”和條目7“是否提供了排除文獻(xiàn)的清單和理由”評(píng)價(jià)為“否”，其他條目評(píng)價(jià)均為“是”。

2.2.4 專家共識(shí)/立場(chǎng)聲明 納入6篇專家共識(shí)/立場(chǎng)聲明[10,20-22,27-28]，其中1篇立場(chǎng)聲明來(lái)源于世界過(guò)敏組織[20]，2篇立場(chǎng)聲明來(lái)源于歐洲EAACI[21-22]，3篇立場(chǎng)聲明的所有條目質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”，整體質(zhì)量高，予以納入；1篇專家共識(shí)來(lái)源于萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)[27]，質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果除了在條目2“該文章的觀點(diǎn)是否在該領(lǐng)域具有代表性”為“否”外，其余條目評(píng)價(jià)均為“是”，另外2篇專家共識(shí)來(lái)源于PubMed[10,28]，所有條目質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”，整體質(zhì)量較高，予以納入。

2.3 證據(jù)匯總 本文從納入的 16 篇文獻(xiàn)中進(jìn)行兒童變應(yīng)性鼻炎舌下免疫治療隨訪管理的證據(jù)提取，最終從隨訪時(shí)間和方式、用藥的宣教、不良反應(yīng)及管理、療效的評(píng)估4個(gè)方面的內(nèi)容進(jìn)行證據(jù)總結(jié)，形成了28條最佳證據(jù)，見(jiàn)表3。

3 證據(jù)分析

3.1 隨訪時(shí)間和方式 由于病人的依從性對(duì)于舌下免疫治療的療效至關(guān)重要，且由于舌下免疫治療是在家中自行管理，因此必須定期追蹤隨訪病人[20]。但是，關(guān)于隨訪的時(shí)間和方式，目前國(guó)內(nèi)外指南沒(méi)有給出標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)踐方案。本研究中的第1條證據(jù)強(qiáng)調(diào)要給每一位開始接受舌下免疫治療的變應(yīng)性鼻炎兒童建立免疫治療檔案，從此便確立醫(yī)患之間的隨訪關(guān)系，且要求詳細(xì)記錄患兒今后的每一次隨訪信息。第2條～第5條證據(jù)闡明需要通過(guò)投入更多的精力和時(shí)間去隨訪患兒及監(jiān)護(hù)人，系統(tǒng)地解決他們的問(wèn)題，方可提高患兒治療的依從性。在隨訪時(shí)間上要求盡量縮短隨訪的間隔，建議至少每3個(gè)月隨訪1次，且要維持至治療后2年。在隨訪方式上要求靈活多變，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況選用合適的工具，除了通過(guò)門診隨訪，還可使用電話、微信、短信或手機(jī)應(yīng)用程序等通信技術(shù)。

3.2 用藥的宣教 免疫治療策略表明，在隨訪過(guò)程中給予恰當(dāng)?shù)挠盟幮蹋訌?qiáng)患兒和監(jiān)護(hù)人對(duì)免疫治療知識(shí)的掌握，更有利于提高免疫治療的有效性和依從性[20]。本研究中第6條～第10條證據(jù)總結(jié)了關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)化舌下免疫治療變應(yīng)原制劑的用法、用量及服用時(shí)間等注意事項(xiàng)。但值得注意的是，由于國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上有眾多的舌下免疫治療產(chǎn)品，因此在對(duì)患兒及監(jiān)護(hù)人進(jìn)行用藥宣教時(shí)嚴(yán)格參照具體的舌下免疫治療產(chǎn)品說(shuō)明書進(jìn)行指導(dǎo)，尤其是關(guān)于舌下免疫治療開始-遞增-維持治療的時(shí)間與劑量關(guān)系。第11條證據(jù)建議5歲以上的兒童方可實(shí)施舌下免疫治療[20-21]，是綜合考慮到低齡兒童舌下免疫治療的療效和安全性。事實(shí)上，對(duì)于兒童舌下免疫治療的起始治療年齡，目前國(guó)內(nèi)外沒(méi)有嚴(yán)格的限制標(biāo)準(zhǔn)。在臨床實(shí)踐中應(yīng)當(dāng)充分衡量患兒治療的風(fēng)險(xiǎn)/效益比，并與其監(jiān)護(hù)人共同決策治療的方案。第12條～第15條證據(jù)總結(jié)了關(guān)于兒童舌下免疫治療的使用禁忌證，包括嚴(yán)重的哮喘、口腔炎癥、胃腸道感染、急性感染或發(fā)熱等。對(duì)于兒童舌下免疫治療的禁忌證種類，國(guó)內(nèi)外的研究較為一致，但針對(duì)停藥后如何恢復(fù)舌下免疫治療還有待深入研究。

3.3 不良反應(yīng)及管理 第12條～第15條證據(jù)概括了兒童舌下免疫治療的不良反應(yīng)種類、程度、劃分標(biāo)準(zhǔn)及應(yīng)對(duì)措施等內(nèi)容。雖然，舌下免疫治療的大多數(shù)不良反應(yīng)僅為輕中度的局部反應(yīng)，全身反應(yīng)比較罕見(jiàn)，目前還沒(méi)有導(dǎo)致死亡的病例報(bào)告[4]。但是，局部反應(yīng)是比較常見(jiàn)，如口腔黏膜的不良反應(yīng)可影響高達(dá)75%的病人[28]，且通常發(fā)生在家里，沒(méi)有任何醫(yī)學(xué)觀察。國(guó)內(nèi)外不少研究也表明，局部不良反應(yīng)是兒童終止舌下免疫治療的最主要原因之一。因此，在免疫開始-遞增治療階段的隨訪中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注并指導(dǎo)患兒及監(jiān)護(hù)人如何識(shí)別和應(yīng)對(duì)在治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并把出現(xiàn)了的不良反應(yīng)情況翔實(shí)記錄在患兒的免疫治療檔案里。對(duì)于舌下免疫治療不良反應(yīng)分級(jí)系統(tǒng)，目前國(guó)內(nèi)外指南沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床實(shí)踐中比較推崇使用WAO的國(guó)際分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

3.4 療效的評(píng)估 第24條～第28條證據(jù)是目前國(guó)內(nèi)外研究?jī)和嘞旅庖咧委煰熜У某Ｓ迷u(píng)估指標(biāo)和方法，包括變應(yīng)性鼻炎癥狀評(píng)分法、輔助用藥評(píng)分法及兒童生活質(zhì)量問(wèn)卷等[22]。值得強(qiáng)調(diào)的是，由于監(jiān)護(hù)人是低齡患兒的最密切接觸者，最能動(dòng)態(tài)且持續(xù)觀察患兒的反應(yīng)，關(guān)鍵是讓他們參與到舌下免疫治療療效的評(píng)估中；由于6歲以上的兒童，最能切身感知并表達(dá)舌下免疫治療的療效，允許他們可獨(dú)立進(jìn)行評(píng)分。因此，在免疫維持治療階段的隨訪中，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)向患兒及監(jiān)護(hù)人闡明掌握標(biāo)準(zhǔn)化的舌下免疫治療療效評(píng)估法的重要性，且教會(huì)患兒及監(jiān)護(hù)人在家中如何進(jìn)行評(píng)分和記 錄，為今后治療方案的維持或調(diào)整提供重要的參考依據(jù)。

4 結(jié)論

本研究總結(jié)了有關(guān)兒童變應(yīng)性鼻炎舌下免疫治療隨訪的最佳證據(jù)，建議臨床醫(yī)護(hù)人員重視對(duì)兒童變應(yīng)性鼻炎舌下免疫治療的隨訪管理，圍繞隨訪的時(shí)間和方式、用藥的宣教、不良反應(yīng)及處理和療效的評(píng)估等內(nèi)容制定出有效、可行的、個(gè)體化的隨訪管理方案。在隨訪中，始終以病人為中心、以證據(jù)為基礎(chǔ)的溝通策略[8]，充分理解患兒及監(jiān)護(hù)人對(duì)治療存在的擔(dān)憂，共同參與有關(guān)治療的決策，以積極解決影響治療依從性的問(wèn)題。但本研究納入的文獻(xiàn)主要為國(guó)外文獻(xiàn)，研究者對(duì)隨訪的觀點(diǎn)和態(tài)度不盡相同，且影響兒童舌下免疫治療依從性的因素比較復(fù)雜，建議在證據(jù)應(yīng)用過(guò)程中要結(jié)合患兒及監(jiān)護(hù)人的意愿及具體的臨床情景。證據(jù)中對(duì)變應(yīng)性鼻炎兒童舌下免疫治療的隨訪時(shí)間間隔和具體方式研究尚不充分，建議今后進(jìn)行進(jìn)一步的深入探討，以提高患兒治療的依從性、安全性及有效性。