基于血管修復因子、神經(jīng)遞質(zhì)探討腦循環(huán)治療儀聯(lián)合美金剛治療阿爾茨海默病機制

范彩芹，許海寧，何文杰，王星南，高莎莎，王國強，李俊飛

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)好發(fā)于老年人，調(diào)查顯示，我國65歲以上人群認知功能障礙發(fā)病率為7.8%，其中AD發(fā)病率為4.8%，具有病情隱匿、發(fā)展緩慢、致殘率高等特點[1-2]。美金剛是治療AD的常用藥物，可選擇性阻斷N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受體，增加腦內(nèi)谷氨酸濃度，拮抗神經(jīng)毒性，延緩神經(jīng)退行性病變進程[3]。腦循環(huán)治療儀是新型物理療法，主要是通過擴張腦血管、增加腦血流量等途徑恢復神經(jīng)功能，起到治療疾病的目的。目前腦循環(huán)治療儀在腦梗死、血管性癡呆等神經(jīng)內(nèi)科疾病中已有相關應用[4-5]。近年研究表明，AD發(fā)生發(fā)展與腦微循環(huán)障礙、膽堿能神經(jīng)元喪失、炎性反應等有關，調(diào)控上述機制有望提高AD治療效果[6]?，F(xiàn)從腦循環(huán)、血管修復因子、神經(jīng)遞質(zhì)等方面分析腦循環(huán)治療儀聯(lián)合美金剛治療AD的作用機制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2021年1月北大醫(yī)療潞安醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治AD患者111例，以隨機數(shù)字表法分為對照組55例和研究組56例。2組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(20180215)，患者家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組與研究組AD患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：符合AD診斷標準[7]，首次發(fā)病，記憶力減退，其他認知能力減退，認知衰退足以影響社會功能；蒙特利爾認知量表(MoCA)評分18～26分。(2)排除標準：研究藥物或儀器不耐受；重要臟器器質(zhì)性病變；其他病因(腦外傷、腦腫瘤)所致認知障礙；藥物、酒精濫用史；近2周內(nèi)接受促智藥物；臨床資料缺失。

1.3 治療方法 2組患者入院后均接受改善腦微循環(huán)、抗氧化、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥治療。對照組采取美金剛(德國Rottendorf Pharma GmbH)治療，第1周晨起服用5 mg，第2周早晚各服用5 mg，第3周晨起服用10 mg、晚上服用5 mg，第4周早晚各服用10 mg；研究組在對照組基礎上采取腦循環(huán)治療儀(上海仁和醫(yī)療設備公司，CVFT-010M型)治療，將電極片粘貼至兩耳側乳突，通電產(chǎn)生交變電磁場以無創(chuàng)方式穿透腦屏障，形成仿生電流刺激腦頂核，治療模式3，強度80～125，頻率75～150，強度比值1.5～3.0，20 min/次。2組均治療1個月。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 認知、記憶功能測定：治療前后采用MoCA量表進行評估[8]，涉及執(zhí)行功能、注意與集中、抽象思維、視結構技能、語言、記憶、計算力和定向力等維度，總分30分，分值越高認知功能越好，為避免學習效應，使用MoCA7.2和MoCA7.3兩種版本交替測量。

1.4.2 腦循環(huán)指標檢測：治療前后采用放射性同位素示蹤法測定左側椎動脈、右側椎動脈及基底動脈血流速度。

1.4.3 血清血管修復因子檢測：治療前后于患者空腹狀態(tài)下抽取肘靜脈血2 ml，靜置20 min，離心取上清液待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清血紅素氧化酶-1(HO-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、MMP-2，試劑盒購自武漢賽培生物科技有限公司。

1.4.4 血清神經(jīng)遞質(zhì)檢測：上述血清，采用放射免疫沉淀法測定血清S100B蛋白、γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰膽堿(Ach)，試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。

1.4.5 不良反應：記錄治療期間不良反應發(fā)生情況，包括意識混沌、幻覺、腦部高氧等。

2 結 果

2.1 病例脫落情況 研究組脫落3例(自愿退出1例，自行更換治療方案2例)，對照組脫落2例(自愿退出1例，繼發(fā)腦梗死退出1例)。

2.2 2組治療前后MoCA評分比較 治療前對照組與研究組MoCA評分比較，差異無統(tǒng)計學意義[(19.13±0.52)分 vs. (19.25±0.41)分，t/P=1.320/0.190]，治療1個月后，研究組MoCA評分高于對照組[(22.71±2.02)分 vs. (20.24±1.68)分，t/P=6.844/<0.001]。

2.3 2組治療前后腦循環(huán)指標比較 治療前2組腦循環(huán)指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療1個月后研究組左側椎動脈、右側椎動脈及基底動脈血流速度均大于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 對照組與研究組治療前后腦動脈血流速度比較

2.4 2組治療前后血清血管修復因子比較 治療前2組血清血管修復因子比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療1個月后研究組血清HO-1水平高于對照組，MMP-9、MMP-2水平低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 對照組與研究組治療前后血清血管修復因子比較

2.5 2組治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)比較 治療前2組血清神經(jīng)遞質(zhì)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療1個月后研究組血清GABA、Ach水平高于對照組，S100B蛋白水平低于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 對照組與研究組治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)比較

2.6 2組不良反應比較 研究組不良反應總發(fā)生率為7.55%，低于對照組的9.43%，但2組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.121，P=0.728)，見表5。

表5 對照組與研究組不良反應比較 [例(%)]

3 討 論

AD屬獲得性腦變性疾病，其發(fā)病率占癡呆總數(shù)的60%～70%，表現(xiàn)為行為障礙、思維障礙，隨著病情進展，誘發(fā)精神異常、人格障礙、神經(jīng)受損，危及患者身心健康[9-10]。AD發(fā)病機制復雜，尚無特效治療手段，多以促智藥物為主，如美金剛，可作用于NMDA受體，阻礙鈣離子內(nèi)流，保護神經(jīng)功能，改善臨床癥狀，但長期應用不良反應明顯，效果有限，無法有效遏制AD進展，建議聯(lián)合其他療法。

腦循環(huán)治療儀是新型腦病功能康復綜合治療系統(tǒng)，利用數(shù)字頻率合成技術產(chǎn)生仿真生物電作用于機體頭、額、頂、枕部，刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響腦內(nèi)代謝及神經(jīng)電活動，發(fā)揮神經(jīng)功能保護作用。黃龍英等[11]研究發(fā)現(xiàn)，補脾培元益智針法聯(lián)合腦循環(huán)電刺激儀可改善血管性癡呆患者認知功能、精神狀態(tài)及腦電圖異常程度分級。陳世振等[12]研究報道，認知功能訓練結合腦循環(huán)治療儀可增加輕度血管性癡呆患者腦血流量，改善認知功能，效果確切，與本研究結果相符。腦微循環(huán)障礙是AD重要病理改變，相關研究證實，AD患者多個腦組織(海馬、基底節(jié)、額葉、顳葉)腦血流量及腦血容量均低于健康人群，以額葉部及顳頂部降低最為明顯[13]。亦有學者指出，AD患者腦血流量減少程度與癡呆嚴重程度顯著相關，一旦病情進展至晚期，可出現(xiàn)彌漫性對稱血流減少[14]。穩(wěn)定、充足的腦血流供給是保證大腦生理功能的基礎，一旦腦血流減少，便可引起腦功能障礙，表現(xiàn)為腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)異常表達。GABA、Ach、S100B蛋白均為常見神經(jīng)遞質(zhì)，在AD患者中均呈異常表達，可作為AD病情進展的重要評價指標[15-17]。腦循環(huán)治療儀將電極片粘貼至兩耳側乳突，無創(chuàng)引入小腦頂核，啟動條件性中樞神經(jīng)源神經(jīng)保護，增加缺血腦組織血流量，穩(wěn)定缺血半暗帶神經(jīng)元膜電位，降低腦組織細胞外谷氨酸含量，發(fā)揮腦保護作用，促進認知及記憶功能恢復；其還可擴張腦血管，降低血液黏稠度，減輕腦神經(jīng)損害，增強腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子表達，穩(wěn)定腦細胞內(nèi)環(huán)境，達到保護神經(jīng)功能的目的[18-19]。同時2組并未出現(xiàn)嚴重不良反應，經(jīng)對癥處理后均得到緩解。

AD患者腦微循環(huán)障礙除與缺血嚴重有關外，還涉及新生血管生成及側支循環(huán)建立障礙[20-21]。HO-1是重要的抗氧化酶，一定范圍內(nèi)表達量升高有助于降低氧化應激損傷及炎性反應損傷，有學者指出，AD患者HO-1含量較低[22]。MMP-9、MMP-2已被證實與缺血性腦損傷、動脈粥樣硬化密切相關，動物及體外試驗中均發(fā)現(xiàn)AD大鼠/患者血清MMP-9、MMP-2呈過表達[23]。亦有學者指出MMP抑制劑可有效保護缺血性腦損傷，下調(diào)MMP-9、MMP-2水平有望延緩疾病進展，促進疾病轉歸[24]。本研究結果發(fā)現(xiàn)，在美金剛治療基礎上加用腦循環(huán)治療儀可促使生成修復性血管因子，增加病變區(qū)域側支循環(huán)，控制AD進程，其機制考慮與擴張腦血管、釋放神經(jīng)遞質(zhì)有關，具體機制仍需進一步明確。

綜上，腦循環(huán)治療儀聯(lián)合美金剛應用于AD患者有助于改善微循環(huán)，恢復認知功能，機制可能與調(diào)節(jié)血管修復因子、神經(jīng)遞質(zhì)有關，且安全性高。但本研究仍存在樣本量小、干預時間過短、未設單純腦循環(huán)治療儀組等不足，未來可擴大樣本量，延長干預時間，增設單純腦循環(huán)治療儀組，為AD確定合理治療方案提供科學依據(jù)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

范彩芹、許海寧：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫;何文杰、王國強：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核;王星南：進行統(tǒng)計學分析;高莎莎、李俊飛：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改