一鍋法合成2-羥基-9-芴酮類化合物

朱啟萌, 姜雅坤, 武超芊, 毛亞蘭, 范曉語, 王程宇

(臨沂大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,山東 臨沂 276000)

芴酮骨架大量存在于具有生理活性的天然產(chǎn)物或藥物分子中,呈現(xiàn)出各種不同的藥效價值[1-2]。1970年,Krueger等[3]發(fā)現(xiàn)化合物Tiorone dihydrochloride在老鼠體內(nèi)具有抗病毒藥理作用,之后研究者們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)該化合物還具有增強自然殺傷細(xì)胞的吞噬活性[4]、解熱[5]、抗纖維化[6]、消炎[7]以及干擾素誘生[8]等藥理活性,該藥效作用部分歸因于芴酮骨架的平面結(jié)構(gòu)修飾[9]。

Chart 1

Scheme 1

此外,芴酮類化合物由于其獨特的光電性能,也常作為可調(diào)控的合成子,應(yīng)用于有機(jī)半導(dǎo)體光電聚合材料領(lǐng)域[10]。例如,聚合物PF可以作為電子注射材料[11],HIQF1可以作為太陽能電池敏化染料[12]等(Chart 1)。由于芴酮類化合物顯著的藥理活性和獨特的光電性能,其構(gòu)建方法引起了有機(jī)化學(xué)家們的廣泛關(guān)注。

芴酮骨架的合成策略大致可以分為兩類:分子內(nèi)反應(yīng)和分子間反應(yīng)。分子內(nèi)反應(yīng)常用的反應(yīng)底物包括鄰羰基聯(lián)苯類化合物[13-14]、二苯甲酮衍生物[15-17]和三炔類化合物[18]等,通過傅克?；?、氧化環(huán)化、過渡金屬催化分子內(nèi)C—H鍵活化和[4+2]環(huán)加成等反應(yīng)模式均可構(gòu)建芴酮分子。2006年,Langer等[13]報道了通過多步反應(yīng)合成鄰甲酸酯聯(lián)苯類化合物,之后在酸性條件下發(fā)生分子內(nèi)傅克?；磻?yīng)得到芴酮衍生物;2013年,Glorius課題組[14]報道了鄰甲酰基聯(lián)苯類化合物在過氧化物存在條件下,底物中甲?；械腃—H鍵均裂產(chǎn)生酰基自由基,進(jìn)而分子內(nèi)自由基環(huán)化得到芴酮骨架;2018年,Hoye等[18]報道了鄰共軛雙炔芳基炔酮底物在酸性條件下發(fā)生分子內(nèi)[4+2]反應(yīng)得到芴酮類化合物。然而,這些方法往往需要多步合成反應(yīng)底物,且反應(yīng)體系多涉及強酸、過氧化物和較高溫度等不利因素。

分子間反應(yīng)常見的反應(yīng)模式包括:(1) 2-鹵聯(lián)苯類化合物與CO[19]、甲酸苯酯[20]等,過渡金屬催化插羰環(huán)化反應(yīng)。2002年,Larock課題組[19]報道了2-鹵聯(lián)苯類化合物在Pd催化下氧化加成得到C-PdX物種,進(jìn)而與CO發(fā)生插羰環(huán)化反應(yīng)得到芴酮衍生物。(2)鄰鹵苯甲醛與芳基硼酸[21]、鹵代芳基硼酸[22]以及苯炔前體[23]等,偶聯(lián)環(huán)化反應(yīng)。2010年,Ray等[22]報道了一種在過渡金屬催化下鄰溴苯甲醛與鄰溴芳基硼酸經(jīng)分子間偶聯(lián)環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建芴酮類化合物。該反應(yīng)首先發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到鄰(2-鹵苯基)苯甲醛類化合物,進(jìn)而經(jīng)過氧化加成、分子內(nèi)插羰、還原消除得到相應(yīng)產(chǎn)物。(3)含導(dǎo)向基團(tuán)的芳基化合物與鹵代芳烴[24]、芳基硼酸[25]等,分子間C—H鍵活化構(gòu)建芴酮骨架,導(dǎo)向基團(tuán)可以為肟醚、酰胺、胺、氰基、羧酸和醛基等(Scheme 1)。2010年,Shi課題組[25]報道了芳基肟醚與芳基硼酸在過渡金屬催化下經(jīng)分子間反應(yīng)構(gòu)建芴酮衍生物。該反應(yīng)以肟醚為導(dǎo)向基團(tuán),在Pd催化下形成環(huán)Pd中間體,進(jìn)而與芳基硼酸金屬交換,還原消除得到鄰苯基芳基肟醚中間體,再經(jīng)進(jìn)一步環(huán)化水解得到相應(yīng)產(chǎn)物。2013年,Hsieh課題組[26]報道了鄰氰基聯(lián)苯類化合物與鹵苯分子間串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)合成芴酮類化合物。該反應(yīng)以氰基作為導(dǎo)向基團(tuán),經(jīng)C—H鍵活化、氧化加成和還原消除得到鄰氰基聯(lián)苯類化合物,該化合物再經(jīng)進(jìn)一步環(huán)化,水解得到相應(yīng)產(chǎn)物。然而這些方法往往涉及貴金屬催化和復(fù)雜配體使用,且部分反應(yīng)的收率不高。因此,發(fā)展廉價、溫和高效的芴酮骨架構(gòu)建方法十分必要。

Scheme 2

Scheme 3

本文設(shè)計并合成了不同取代類型的鄰呋喃芳基炔酮底物(1),并利用其分子內(nèi)呋喃環(huán)與炔鍵的D-A反應(yīng),在酸性催化條件下環(huán)氧開環(huán)并發(fā)生芳構(gòu)化,一鍋法合成2-羥基-9-芴酮衍生物(2a～2e, Scheme 2),收率89%～96%,化合物2a～2e結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。最后,將合成的產(chǎn)物2e作為底物按照文獻(xiàn)方法[27]完成了化合物Tilorone的合成(Scheme 3)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Avance III 400 MHz型核磁共振儀;Agilent 6540 Q-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

不同取代類型的鄰溴苯甲醛、三丁基呋喃錫、氟化鉀、不同類型的末端炔、正丁基鋰、鄰碘酰苯甲酸(IBX)、甲苯、一水合對甲苯磺酸等。所有試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 鄰呋喃芳基炔酮底物(1a)的合成

在氮氣氛圍下向反應(yīng)管中依次加入鄰溴苯甲醛1.16 mL(10.00 mmol)、甲苯(20.00 mL)、三丁基呋喃錫3.50 mL(11.00 mmol)、 Pd(dba)2115.00 mg(0.10 mmol)和PPh3210.00 mg(0.80 mmol),封管110 ℃條件下反應(yīng)3～5 h(TLC檢測)。待反應(yīng)原料消失后,加入飽和氟化鉀溶液淬滅反應(yīng),有大量沉淀產(chǎn)生。反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾,濾液用乙酸乙酯(3×20.00 mL)萃取,有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(30.00 mL),無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:乙酸乙酯 ∶石油醚=1 ∶25,V∶V)純化得化合物鄰呋喃苯甲醛化合物1.49 g,收率86%。

氮氣氛圍下,在干燥的Schlenk反應(yīng)管中依次加入苯乙炔1.52 mL(13.79 mmol)和無水THF(15.00 mL)。將反應(yīng)管置于-78 ℃條件下,加入正丁基鋰5.20 mL(12.93 mmol)并在該條件下保持30 min。將上一步合成的鄰呋喃苯甲醛化合物1.48 g(8.62 mmol)溶于無水THF(5.00 mL)中,并注入反應(yīng)體系。之后將反應(yīng)溫度降至室溫并反應(yīng)1～3 h(TLC檢測)。反應(yīng)結(jié)束后,加水(30.00 mL)淬滅,乙酸乙酯(3×20.00 mL)萃取,有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(30.00 mL),無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得到鄰呋喃芳基炔醇粗產(chǎn)品,并直接用于下一步反應(yīng)。

空氣氛圍下,用15.00 mL二甲亞砜分2～3次將上一步產(chǎn)品轉(zhuǎn)移至100.00 mL圓底燒瓶中。加入鄰碘酰苯甲酸(IBX) 2.90 g(10.34 mmol, 1.20 eq),室溫過夜反應(yīng)(TLC檢測)。反應(yīng)結(jié)束后加水淬滅,產(chǎn)生大量白色沉淀。反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾,濾液用乙酸乙酯(3×20.00 mL)萃取,有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(30.00 mL),無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:乙酸乙酯 ∶石油醚=1 ∶10,V∶V)純化得鄰呋喃芳基炔酮化合物1a2.00 g,收率85%,棕色固體。用類似方法合成反應(yīng)底物1b～1e,收率83%～95%。

(2) 2-羥基-9-芴酮衍生物(2)的合成

空氣氛圍下向封管中依次加入反應(yīng)底物1a82.00 mg(0.30 mmol)、甲苯(3.00 mL)和一水合對甲苯磺酸5.70 mg(0.03 mmol),并在封管100 ℃油浴條件下反應(yīng)8～17 h(TLC檢測)。反應(yīng)結(jié)束后,加入10.00 mL乙酸乙酯稀釋并轉(zhuǎn)移至100.00 mL茄形瓶,減壓濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:乙酸乙酯 ∶石油醚=1 ∶ 4,V∶V)純化得2-羥基-9-芴酮化合物77.60 mg,收率95%,暗紅色固體。用類似方法合成2a～2f。

2a:暗紅色固體,收率95%, m.p.194～196 ℃;1H NMRδ: 5.32(s, 1H), 7.07(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.17(d,J=3.2 Hz, 1H), 7.37～7.43(m, 5H), 7.47～7.54(m, 5H);13C NMRδ: 119.526, 120.34, 120.84, 124.06, 127.61, 127.92, 128.98, 129.15, 129.62, 131.21, 131.60, 134.14, 134.63, 137.45, 144.05, 154.15, 192.91; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H12O2{[M+H]+}273.0916, found 273.0920。

2b:深紅色固體,收率94%, m.p.206～207 ℃;1H NMRδ: 7.09(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.27～7.31(m, 3H), 7.36～7.39(m, 4H), 7.66(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.80(d,J=1.6 Hz, 1H), 10.03(s, 1H);13C NMRδ: 120.11, 120.44, 121.77, 124.92, 127.28, 127.43, 128.92, 130.03, 131.56, 132.02, 133.09, 133.97, 139.80, 145.87, 156.86, 190.99; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H11ClO2{[M+H]+}307.0520, found 307.0512。

2c:紅色固體,收率90%, m.p.210～213 ℃;1H NMRδ: 6.97～7.02(m, 1H), 7.09(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.30～7.34(m, 2H), 7.35～7.41(m, 3H), 7.43(dd,J1=8.2 Hz,J2=5.6 Hz, 1H), 7.56(dd,J1=9.0 Hz,J2=2.0 Hz, 1H), 7.62(d,J=8.0 Hz, 1H), 10.02(s, 1H);13C NMRδ: 107.73(d,J=24.6 Hz), 114.01(d,J=23.4 Hz), 120.27, 121.66, 125.84(d,J=10.4 Hz), 127.22, 127.27, 128.78, 129.82, 130.06, 131.85, 133.12, 133.76, 147.12(J=10.6 Hz), 156.84, 166.85(d,J=250 Hz), 190.65; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H11FO2{[M+H]+}291.0816, found 291.0808。

2d:紅色固體,收率89%, m.p.264～265 ℃;1H NMRδ: 3.77(s, 3H), 3.92(s, 3H), 6.92(s, 1H), 6.95(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.28～7.40(m, 6H), 9.61(s, 1H);13C NMRδ: 55.67, 55.96, 103.43, 106.75, 119.11, 119.63, 125.66, 126.86, 126.98, 128.57, 130.01, 131.78, 133.41, 134.90, 139.02, 148.28, 154.58, 155.36, 191.32; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H16O4{[M+H]+}333.1121, found 333.1117。

2e:紅色固體,收率96%, m.p.269～271 ℃;1H NMRδ: 8.77(s, 2H), 7.40(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.01(d,J=2.4 Hz, 2H), 6.95(dd,J1=8.0 Hz,J2=2.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 193.96, 158.62, 137.50, 136.83, 121.76, 121.73, 111.97; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H8O3{[M+H]+}213.0552, found 213.0556。

(3)Tilorone的合成

按文獻(xiàn)報道的方法[27],以2,7-二羥基芴酮(2e)為反應(yīng)原料,完成了化合物Tilorone的合成。在反應(yīng)管中依次加入2-氯-N,N-二乙基二胺鹽酸鹽(95.50 mg, 0.56 mmol, 3.70 eq)、 2,7-二羥基芴酮(2e)(31.80 mg, 0.15 mmol, 1.00 eq)、 KOH(71.50 mg, 1.28 mmol, 8.50 eq)、甲苯(1.20 mL)和H2O(0.30 mL)。將反應(yīng)體系置于110 ℃油浴條件下回流加熱24 h(TLC檢測)。反應(yīng)結(jié)束后,加水(30.00 mL)淬滅反應(yīng),乙醚(3×15.00 mL)萃取,合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(硅膠預(yù)先用5% NEt3二氯甲烷溶液浸泡)(洗脫劑:二氯甲烷 ∶甲醇=20 ∶1,V∶V)純化得化合物Tilorone40.00 mg,收率65%,橙色固體。1H NMRδ: 1.07(t,J=7.1 Hz, 12H), 2.64(q,J=7.1 Hz, 8H), 2.87(t,J=6.1 Hz, 4H), 4.06(t,J=6.1 Hz, 4H), 6.94(dd,J1=8.1 Hz,J2=2.5 Hz, 2H), 7.15(d,J=2.4 Hz, 2H), 7.25～7.28(m, 2H);13C NMRδ: 12.01, 48.00, 51.73, 67.23, 110.49, 120.62, 120.91, 136.06, 137.60, 159.40, 193.94; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H35N2O3{[M+H]+}411.2648, found 411.2698。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以10% TsOH·H2O為催化劑,DCM為反應(yīng)溶劑,在封管100 ℃條件下反應(yīng)15 h。TLC檢測反應(yīng)結(jié)束,直接旋干過柱,以86%的收率得到2-羥基-9-芴酮化合物2a,產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜、碳譜以及X-ray單晶衍射確證(CCDC: 2144829)[18](圖1)。之后在反應(yīng)催化劑為10% TsOH·H2O、反應(yīng)溫度為100 ℃的條件下,考察不同極性大小溶劑如DMF、 1,4-dioxane和toluene等對反應(yīng)效率的影響(表1, Entry 2～4),結(jié)果表明,toluene作為反應(yīng)溶劑時的效果最好(Entry 4)。隨后進(jìn)一步考察了在反應(yīng)溶劑為toluene,反應(yīng)溫度為100 ℃的條件下,不同類型的路易斯催化劑如FeCl3、 ZnCl2、 AlCl3和BF3·Et2O等對反應(yīng)效率的影響(表1, Entry 5～8)。由表1可以看出,這些常見的路易斯酸催化劑均能較好地催化反應(yīng)并能順利得到目標(biāo)產(chǎn)物,收率70%～93%。此外,在不加催化劑的情況下反應(yīng)19 h,以60%收率得到產(chǎn)物(Entry 9)。而當(dāng)降低反應(yīng)溫度(Entry 10)或減少TsOH·H2O催化劑用量(Entry 11)時,產(chǎn)物收率均有不同程度下降。因此,該反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為:10% TsOH·H2O為反應(yīng)催化劑,toluene為溶劑,反應(yīng)溫度為100 ℃。

圖1 化合物2a的單晶結(jié)構(gòu)Figrue 1 Single crystal structure of compound 2a

2.2 反應(yīng)底物拓展

在最佳反應(yīng)條件下,通過改變鄰呋喃芳基炔酮底物1中R1、 R2取代基進(jìn)行反應(yīng)普適性考察。研究結(jié)果表明,母環(huán)上取代基R1無論是吸電子基(4-Cl、 4-F)還是供電子基(4,5-二甲氧基、5-OH),均能以較優(yōu)收率得到2-羥基-9-芴酮產(chǎn)物(89%～94%)。 R2無論是芳基炔還是末端炔,同樣也能順利得到相應(yīng)產(chǎn)物(95%～96%)。因此,該反應(yīng)的普適性良好。

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化

Scheme 4

2.3 反應(yīng)機(jī)理

該反應(yīng)的可能反應(yīng)機(jī)理如Scheme 4所示。反應(yīng)底物1a在催化劑及加熱條件下,發(fā)生分子內(nèi)D-A反應(yīng)得到氧雜橋環(huán)化合物C,化合物C進(jìn)而在酸性催化條件下發(fā)生環(huán)氧開環(huán)、芳構(gòu)化過程得到2-羥基-9-芴酮化合物2a。

本文發(fā)展了一種合成2-羥基-9-芴酮類化合物的方法,以鄰呋喃芳基炔酮為反應(yīng)底物,利用其分子內(nèi)D-A反應(yīng)、環(huán)氧開環(huán)和芳構(gòu)化反應(yīng),一鍋法合成了5種新型的2-羥基-9-芴酮衍生物,收率89%～96%。該方法原料易得,催化體系簡單,低成本,反應(yīng)條件相對溫和,且產(chǎn)物中2-位含羥基,便于進(jìn)一步反應(yīng)獲得衍生物。