含鉍四聯(lián)療法與益生菌補(bǔ)充治療幽門(mén)螺旋桿菌感染的效果及對(duì)老年患者TNF-α、hs-CRP、IL-6的影響

洪焰 趙化成 姚飛 吳旭濤

(江西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化科，江西 南昌 330012)

幽門(mén)螺旋桿菌(Hp)感染與多種消化道疾病相關(guān)，長(zhǎng)期感染是胃癌最重要的微生物危險(xiǎn)因素。10%～20%感染這種細(xì)菌的人最終可能會(huì)患上消化性潰瘍〔1〕。根除Hp，尤其是在癌前病變發(fā)生之前，可以有效降低胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)〔2〕。目前根除Hp的方法有三聯(lián)療法、含鉍或不含鉍(伴隨療法、序貫療法和混合療法)四聯(lián)療法和雙重療法〔3〕。隨著世界大部分地區(qū)，特別是在中國(guó)，抗生素耐藥性的增加，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的療效正在下降。因此，含鉍四聯(lián)療法〔包括質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、鉍和兩種抗生素〕在中國(guó)被推薦為一線療法〔4〕。然而，廣譜抗生素的廣泛使用引起的并發(fā)癥，如腸道微生物群的紊亂、耐藥病原體的出現(xiàn)和代謝變化，限制了大規(guī)模根除策略〔5〕。研究表明，Hp根除會(huì)顯著干擾糞便菌群，而對(duì)其對(duì)胃菌群影響的研究尚缺乏〔6〕。已有證據(jù)表明，根除Hp成功后，胃黏膜微生物多樣性和有益菌顯著增加，微生物結(jié)構(gòu)顯著改變〔7〕。一些臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，益生菌(主要是乳酸桿菌、雙歧桿菌和布拉酵母菌)聯(lián)合使用，不僅可以提高根除率，還可以減少抗生素引起的副作用〔8〕。本研究觀察含鉍四聯(lián)療法與益生菌補(bǔ)充治療Hp感染的作用。

1 資料與方法

1.1臨床資料 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，選取江西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院2017年7月至2021年7月就診的Hp感染老年患者114例作為研究對(duì)象，采用前瞻性研究的方法隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組各52例，兩組年齡、性別、病程及疾病類型無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)60歲以上的患者；(2)無(wú)青霉素過(guò)敏史；(3)無(wú)Hp根除史；(4)無(wú)消化系統(tǒng)疾病等；(5)經(jīng)內(nèi)鏡及病理診斷為正常或慢性淺表性胃炎。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)在過(guò)去3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)非甾體抗炎藥、抗生素、黏膜保護(hù)劑、免疫抑制劑、益生菌、抑酸抗酸藥、瀉藥、激素類藥物；(2)內(nèi)鏡或病理檢查證實(shí)的消化性潰瘍、息肉、腫瘤、腸上皮化生和異型增生。

1.3治療方法 對(duì)照組接受含鉍四聯(lián)療法，研究組接受四聯(lián)療法補(bǔ)充益生菌治療。四聯(lián)療法包括阿莫西林(1 000 mg)、克拉霉素(500 mg)、埃索美拉唑(20 mg)、檸檬酸鉍鉀(200 mg)，每天2次，共14 d。益生菌補(bǔ)充方法為服用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，1.0 g/次，2次/d?？股嘏c益生菌用藥間隔至少2 h。兩組均持續(xù)治療2 w。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1Hp根除率 治療周期完成后，采用13C-尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)患者Hp感染情況。Hp根除率=(Hp陰性患者例數(shù)/全部患者)×100%。

1.4.2炎性因子 治療前后分別于禁食后采集患者靜脈血5 ml，來(lái)檢測(cè)血清中腫瘤壞死因子(TNF)-α、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6含量。

1.4.3免疫功能 治療前后采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。

1.4.4不良反應(yīng) 觀察惡心、腹瀉、頭暈、便秘發(fā)生率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、單因素方差分析、χ2檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組Hp根除率對(duì)比 研究組Hp根除率明顯高于對(duì)照組(P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料及Hp根除率對(duì)比(n=52)

2.2兩組炎性因子水平對(duì)比 治療前，對(duì)照組與研究組炎性因子TNF-α、hs-CRP、IL-6水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組TNF-α、hs-CRP、IL-6水平顯著低于治療前，且研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組炎性因子水平對(duì)比

2.3兩組免疫功能對(duì)比 治療前，對(duì)照組與研究組CD3+、CD4+、CD8+水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平顯著上升，CD8+水平顯著下降(P<0.05)，研究組CD3+、CD4+、CD8+水平與對(duì)照組比較有顯著差異(P<0.05)。對(duì)照組治療后CD3+、CD4+、CD8+與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組免疫功能對(duì)比

2.4兩組不良反應(yīng)對(duì)比 治療后，觀察組惡心(0 vs 2例)、腹瀉(1 vs 6例)、頭暈(1 vs 1例)、便秘發(fā)生(0 vs 3例)明顯少于對(duì)照組(3.85% vs 19.23%，P=0.046)。

3 討 論

Hp在全球的感染率接近50%，在中國(guó)為41.5%～72.3%。Hp在所有受感染的受試者中引起活動(dòng)性慢性胃炎，并可能引起并發(fā)癥，如消化不良、消化性潰瘍、胃惡性腫瘤〔9，10〕。所有已知感染Hp的受試者都應(yīng)接受根除治療Hp，治愈胃炎，預(yù)防并發(fā)癥〔11〕。推薦的根除方案有克拉霉素三聯(lián)方案、鉍四聯(lián)方案、伴隨方案、序貫方案〔12〕。由于對(duì)抗生素的耐藥程度較高，建議采用含鉍四聯(lián)方案，以增加敏感性〔13〕。鉍鹽是一種局部抗菌藥，雖然很少作為單一療法治療，但可顯著降低Hp的細(xì)菌負(fù)荷，并與其他抗生素明顯具有協(xié)同作用〔14〕。檸檬酸鉍鉀、膠體果膠鉍和膠體次檸檬酸鉍已廣泛用于治療腹瀉或消化不良〔15〕。鉍鹽具有可接受的副作用，如惡心、嘔吐、麻木和金屬味〔16〕。重要的是，鉍鹽不會(huì)產(chǎn)生耐藥性，這使得鉍成為治療Hp感染的首選抗菌劑〔17〕。歐美國(guó)家將含鉍四聯(lián)方案作為治療Hp感染的一線有效方案加以推廣〔18〕。早期研究觀察到的抗菌藥物劑量和治療時(shí)間是預(yù)后的關(guān)鍵決定因素已被反復(fù)證實(shí)(如7 d鉍四聯(lián)療法的治愈率通常很低)〔19〕。含鉍四聯(lián)療法已廣泛應(yīng)用于Hp治療，其劑量和持續(xù)時(shí)間多種多樣，結(jié)果也不盡相同。朱虹等〔20〕人納入了112例Hp感染患者進(jìn)行研究，其中對(duì)照組給予雷貝拉唑、阿莫西林、克拉霉素三聯(lián)療法，試驗(yàn)組給予膠體果膠鉍、雷貝拉唑、阿莫西林、克拉霉素四聯(lián)療法。研究結(jié)果表明，含鉍劑四聯(lián)療法有助提高Hp根除率，可能與抑制患者炎癥癥狀、調(diào)節(jié)免疫功能等因素有關(guān)。Poonyam等〔21〕研究了14 d含鉍四聯(lián)療法與益生菌補(bǔ)充對(duì)Hp根除效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)14 d含鉍四聯(lián)療法與益生菌補(bǔ)充作為一線治療可為Hp感染提供極好的治愈率，減少了治療相關(guān)的不良事件，提高了患者的依從性。

益生菌是對(duì)人體消化道和免疫系統(tǒng)健康有益的活微生物。研究表明，益生菌可以減少Hp治療方案的一些不利影響〔22，23〕。益生菌的可能機(jī)制是恢復(fù)治療方案中抗生素組合之前改變的腸道菌群平衡〔24〕。益生菌作為根除治療的輔助藥物，在目前的一些指南中被推薦使用，如乳酸桿菌、糞便細(xì)菌、雙歧桿菌、酵母菌和地衣芽孢桿菌〔25〕。一方面，益生菌有助于競(jìng)爭(zhēng)性抑制Hp定植，產(chǎn)生抑菌物質(zhì)。另一方面，益生菌對(duì)減少抗生素相關(guān)腹瀉等治療副作用有積極作用〔25〕。Shi等〔26〕研究發(fā)現(xiàn)，在根除Hp的治療中加入益生菌提高了根除率，減少了副作用；使用2 w以上益生菌，根除效果較好；益生菌聯(lián)合鉍四聯(lián)方案為最佳組合。這一結(jié)果與本研究結(jié)果十分相似。