基于臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)的腦卒中后康復(fù)運(yùn)動(dòng)治療：近20年特征分析

王 卉，馮玉婷，于永沛，胡陳華，陶立元*

1 北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究中心，北京 100083；2 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029；3 北京大學(xué)臨床研究所，北京 100083；4 中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇南京210009

隨著我國(guó)老年人口數(shù)量越來(lái)越多，腦卒中逐漸成為危害我國(guó)老年人的一種主要疾病。有關(guān)研究資料顯示，75%左右的腦卒中存活患者存在大腦功能障礙，其中運(yùn)動(dòng)功能障礙者所占比例最高［1］。運(yùn)動(dòng)功能障礙是腦卒中后常見(jiàn)的并發(fā)癥，包括偏癱、舞蹈樣動(dòng)作、共濟(jì)失調(diào)、痙攣和動(dòng)作不協(xié)調(diào)等［2-3］。運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生會(huì)顯著降低腦卒中患者的生活水平，同時(shí)給腦卒中患者的家庭帶來(lái)嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)代腦血管疾病的研究和發(fā)展不僅要求搶救和延長(zhǎng)患者的生命，而且期望通過(guò)康復(fù)醫(yī)學(xué)的早期介入進(jìn)一步提高病人的生存和生活質(zhì)量［4］。循證醫(yī)學(xué)證實(shí)康復(fù)訓(xùn)練能夠減輕腦卒中后的功能殘疾，待病情平穩(wěn)后可以早期介入［5-6］。如運(yùn)動(dòng)療法、功能鍛煉等干預(yù)措施對(duì)腦卒中后偏癱患者的平衡能力均有顯著療效［7-8］。本文檢索了中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)和美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)的數(shù)據(jù)信息，檢索近20年來(lái)腦卒中后康復(fù)運(yùn)動(dòng)治療的相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊(cè)現(xiàn)狀，探索臨床試驗(yàn)特征并進(jìn)行趨勢(shì)分析，旨在為腦卒中康復(fù)運(yùn)動(dòng)治療的相關(guān)臨床研究設(shè)計(jì)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與檢索策略

國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（International Clinical Trials Registry Platform，ICTRP）是由世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）牽頭成立，由一級(jí)注冊(cè)機(jī)構(gòu)及合作注冊(cè)中心組成，其包含美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（www.clinicaltrials.gov）、歐盟臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（EU-CTR）、中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（www.chictr.org.cn）等21 個(gè)平臺(tái)［9］。ICTRP 平臺(tái)向全球注冊(cè)者分配唯一識(shí)別號(hào)，供使用者檢索［10］。美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)是全球最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)，收錄了全球由國(guó)家撥款或私募經(jīng)費(fèi)資助的各項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)夸洠?1-12］。中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)是國(guó)家衛(wèi)生健康委支持的國(guó)家臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心，是WHO 國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)協(xié)作網(wǎng)一級(jí)注冊(cè)機(jī)構(gòu)。

本文以美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)和中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)的網(wǎng)上注冊(cè)庫(kù)為資料檢索來(lái)源，檢索范圍包括上述兩平臺(tái)中所有的臨床試驗(yàn)。檢索以關(guān)鍵 詞“rehabilitation”“stroke”和“active OR physical OR movement OR motor”進(jìn)行。檢索時(shí)間范圍為2002年1月1日—2022年1月28日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)和中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)的腦卒中康復(fù)運(yùn)動(dòng)治療臨床試驗(yàn)；②試驗(yàn)類(lèi)型為干預(yù)性研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①腦卒中后心臟康復(fù)、肺部康復(fù)、營(yíng)養(yǎng)支持等其他器官系統(tǒng)康復(fù)治療臨床試驗(yàn)；②觀察性研究；③腦卒中康復(fù)運(yùn)動(dòng)相關(guān)的機(jī)制或原理類(lèi)研究。

1.3 資料提取

提取臨床試驗(yàn)相關(guān)內(nèi)容包括：注冊(cè)號(hào)、試驗(yàn)題目、注冊(cè)狀態(tài)、研究結(jié)果、干預(yù)類(lèi)型、干預(yù)措施數(shù)量、結(jié)局指標(biāo)、試驗(yàn)類(lèi)型、中心數(shù)、注冊(cè)地區(qū)分布（是否國(guó)際多中心）、受試者數(shù)量、資助來(lái)源、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、注冊(cè)日期等信息。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS 26.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。按照研究注冊(cè)的時(shí)間每10 年為1 組，將其分為2002—2012年和2013—2022年，進(jìn)行組間特征比較。采用例數(shù)（百分比）的形式對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法進(jìn)行。所有檢驗(yàn)以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 注冊(cè)臨床試驗(yàn)時(shí)間分布及目前研究狀態(tài)

共檢索到腦卒中后康復(fù)運(yùn)動(dòng)治療相關(guān)臨床試驗(yàn)1 027 項(xiàng)，其中美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)的研究數(shù)量（977 項(xiàng)）明顯高于中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)的注冊(cè)數(shù)量（50 項(xiàng)）。剔除不符合入排標(biāo)準(zhǔn)的研究204項(xiàng)，共納入合格的研究823項(xiàng)。研究的時(shí)間分布顯示，2002年開(kāi)始有臨床試驗(yàn)注冊(cè)，在最初5年的注冊(cè)總數(shù)量?jī)H25 項(xiàng)，總體呈逐年上升趨勢(shì)，2019 年達(dá)到峰值狀態(tài)?？傮w而言2010—2019 年為快速增長(zhǎng)期，隨后趨于平穩(wěn)。美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)與中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)相比而言，其注冊(cè)數(shù)量（786 項(xiàng)）明顯高于中國(guó)注冊(cè)平臺(tái)（37項(xiàng)）。見(jiàn)圖1。

圖1 腦卒中康復(fù)運(yùn)動(dòng)臨床試驗(yàn)注冊(cè)時(shí)間年度分布情況分析Figure 1 Analysis of distribution of clinical trials annual registrated of kinesiotherapy after stroke rehabilitation

從目前的研究狀態(tài)來(lái)看，大部分研究已完成入組或處于入組狀態(tài)：完成入組408項(xiàng)（49.57%），入組中166 項(xiàng)（20.17%）；暫停有4 項(xiàng)（0.49%），終止研究有34 項(xiàng)（4.13%），其他研究狀態(tài)如未知狀態(tài)115 項(xiàng)（13.97%），退出13項(xiàng)（1.58%），未入組83項(xiàng)（10.09%）。

2.2 注冊(cè)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及盲法應(yīng)用情況分析

近20年來(lái)，腦卒中后運(yùn)動(dòng)治療領(lǐng)域臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)以隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)為主（654 項(xiàng)，79.47%），其次為單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)（132 項(xiàng)，16.04%），其他研究設(shè)計(jì)類(lèi)型為非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)（33 項(xiàng)，4.01%）、序貫設(shè)計(jì)（3 項(xiàng)，0.36%）和交叉設(shè)計(jì)（1 項(xiàng)，0.12%）。2002—2012 年的數(shù)據(jù)與2013—2022年的數(shù)據(jù)相比，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.460）。見(jiàn)表1。

在盲法的設(shè)計(jì)上，以結(jié)局評(píng)價(jià)者盲占比最高（占37.91%），其次為開(kāi)放試驗(yàn)（28.92%）和單盲設(shè)計(jì)（占14.70%）。與2002—2012年的情況相比，2013—2022年的研究中開(kāi)放試驗(yàn)占比有所升高（從22.45%增至30.33%），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.012）。見(jiàn)表1。

表1 腦卒中康復(fù)運(yùn)動(dòng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型及盲法應(yīng)用情況［n（%）］Table1 Types of clinical trial design and application of blinding methods in kinesiotherapy after stroke rehabilitation［n（%）］

2.3 注冊(cè)臨床試驗(yàn)其他相關(guān)特征分析

在樣本量上，大部分研究的樣本量＜50 例（58.69%），其次為50～99 例（26.85%），≥100 例的研究占比最少（14.46%）。2002—2012 年與2013—2022年情況類(lèi)似，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.831）。見(jiàn)表2。

在干預(yù)措施類(lèi)型上以設(shè)備類(lèi)干預(yù)為主（42.41%），且與2002—2012 年相比，2013—2022 年中設(shè)備類(lèi)干預(yù)有所上升，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.033）。在干預(yù)措施數(shù)量上以2 種干預(yù)措施為主（47.75%）。在資金來(lái)源上，與2002—2012年相比，2013—2022 年中政府和企業(yè)資助類(lèi)研究有所下降，而醫(yī)院資助類(lèi)研究有所上升，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表2。

在地理分布上，大部分研究開(kāi)展于美洲地區(qū)（35.97%，以美國(guó)為主），其次歐洲（30.38%）和亞洲地區(qū)（24.18%）。但與2002—2012 年相比，2013—2022 年美洲地區(qū)注冊(cè)研究占比有所下降，歐洲和亞洲地區(qū)注冊(cè)研究則有所上升，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表2。

表2 參與臨床試驗(yàn)人數(shù)以及干預(yù)措施、資金來(lái)源與地理分布情況［n（%）］Table 2 Number of participants，interventions，funding sources，and geographic distribution in clinical trials［n（%）］

2.4 注冊(cè)臨床試驗(yàn)主要干預(yù)措施與評(píng)價(jià)指標(biāo)分析

本研究納入的注冊(cè)臨床試驗(yàn)共涉及50余種干預(yù)措施，其中機(jī)器人輔助康復(fù)治療占比最高（15.43%），其次為綜合治療（13.73%），虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)（6.93%）。與2002—2012年情況相比，2013—2022年增長(zhǎng)較快的有虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)、腦機(jī)交互和鏡像治療等，不同年份間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.039）。其他個(gè)別干預(yù)措施由于例數(shù)較少未完全列出，主要干包括以下幾類(lèi)：智能軟件輔助（1.46%）、神經(jīng)生物反饋（0.61%）、本體感覺(jué)訓(xùn)練（0.97%）、肌力訓(xùn)練（0.61%）、可穿戴設(shè)備訓(xùn)練（0.73%）等。見(jiàn)表3。

在主要評(píng)價(jià)指標(biāo)上，以運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分和運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試為主，分別占比為42.53%和23.69%。與2002—2012 年情況相比，2013—2022 年增長(zhǎng)較快的是認(rèn)知行為量表評(píng)分和安全性評(píng)估，而運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分則下降較多，但不同年份間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.018）。其他評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：視覺(jué)評(píng)分（0.73%）、生活質(zhì)量評(píng)分（0.61%）、呼吸肌最大壓力值（0.61%）等。見(jiàn)表3。

表3 注冊(cè)臨床試驗(yàn)主要治療措施與評(píng)價(jià)指標(biāo)分布情況［n（%）］Table 3 Distribution of main treatment measures and primary outcome in registered clinical trials［n（%）］

3 討論

運(yùn)動(dòng)療法的早期介入，可促進(jìn)患肢的神經(jīng)功能恢復(fù)，提高患者肌力，降低致殘率，減少后遺癥，提高腦卒中患者的生活質(zhì)量和肢體功能［13］。本調(diào)查結(jié)果顯示，近20年來(lái)在臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站上注冊(cè)登記的康復(fù)運(yùn)動(dòng)治療呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，特別是在2019年達(dá)到了611 項(xiàng)，其中以器械臨床試驗(yàn)居多。從國(guó)家或地區(qū)分布來(lái)看，注冊(cè)腦卒中運(yùn)動(dòng)治療的臨床試驗(yàn)國(guó)家或地區(qū)主要集中在歐美國(guó)家，其次為中國(guó)臺(tái)灣；而中國(guó)大陸在美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)上注冊(cè)的項(xiàng)目數(shù)量較少，同時(shí)國(guó)際多中心研究也相對(duì)較少。此類(lèi)研究主要資金來(lái)源為學(xué)?；蜥t(yī)院的單位資助，其次為企業(yè)資金，國(guó)家層面的資金投入較少。經(jīng)費(fèi)不足往往是臨床試驗(yàn)無(wú)法順利完成的一個(gè)重要原因。因此，國(guó)家或地方政府應(yīng)該從政策和經(jīng)費(fèi)上多支持康復(fù)運(yùn)動(dòng)治療的臨床試驗(yàn)研究。

研究對(duì)象的入組情況顯示完成入組的研究占比約50%，其他均為未完成研究對(duì)象入組，有近20%的研究為研究對(duì)象入組中。經(jīng)分析這可能與康復(fù)運(yùn)動(dòng)治療的臨床試驗(yàn)開(kāi)展時(shí)間較晚有關(guān)，其中從2018—2022年開(kāi)展的項(xiàng)目有399項(xiàng)（59.02%）。

研究結(jié)果顯示，醫(yī)療器械類(lèi)登記的臨床試驗(yàn)最多，其次為行為干預(yù)，最后為藥物治療。藥物治療主要以緩解肌肉痙攣的藥物治療為主，中醫(yī)藥治療在美國(guó)臨床試驗(yàn)網(wǎng)站上僅有6 項(xiàng)，其余113 項(xiàng)均為綜合干預(yù)治療。常見(jiàn)的綜合干預(yù)治療包括功能性電刺激聯(lián)合上臂訓(xùn)練、機(jī)器人輔助康復(fù)聯(lián)合經(jīng)顱直流電刺激治療、鏡像治療、虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)、限制誘導(dǎo)治療、有氧鍛煉聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練、音樂(lè)治療聯(lián)合運(yùn)動(dòng)想象、鏡像治療聯(lián)合震動(dòng)擾動(dòng)以及限制誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)、藥物治療語(yǔ)言治療聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激等［14-20］。該結(jié)果提示臨床康復(fù)實(shí)踐更傾向于采用多項(xiàng)聯(lián)合康復(fù)治療措施來(lái)達(dá)到最佳康復(fù)效果。

從研究設(shè)計(jì)類(lèi)型上看，隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trials，RCTs）設(shè)計(jì)和單組目標(biāo)值法設(shè)計(jì)占了較大比例。RCTs 研究結(jié)果對(duì)指導(dǎo)臨床實(shí)踐和藥物應(yīng)用往往有著重要意義，在臨床證據(jù)中級(jí)別最高［21］。康復(fù)運(yùn)動(dòng)治療的研究設(shè)計(jì)主要以結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法和非盲法的開(kāi)放試驗(yàn)為主，其主要原因是康復(fù)運(yùn)動(dòng)治療臨床試驗(yàn)大部分研究為器械臨床試驗(yàn)，較難像藥物一樣設(shè)置安慰劑和盲法，因此采用開(kāi)放非盲或結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)者盲的設(shè)計(jì)較多。

臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站上登記的研究以上、下肢機(jī)器人輔助康復(fù)為目前研究最多的干預(yù)方式，其次以腦機(jī)交互以及智能計(jì)算機(jī)輔助軟件治療研究項(xiàng)目數(shù)在逐年增加。人工智能應(yīng)用于醫(yī)療行業(yè)，深入洞察醫(yī)學(xué)知識(shí)和醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，將助力解決疾病監(jiān)測(cè)或健康管理、醫(yī)學(xué)影像輔助診斷、疾病預(yù)測(cè)和康復(fù)治療等醫(yī)療健康領(lǐng)域的多重難題［22］。后10 年增長(zhǎng)較為迅速的治療類(lèi)型有虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)、腦機(jī)交互和鏡像治療，居家遠(yuǎn)程康復(fù)治療也呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)。居家遠(yuǎn)程康復(fù)治療在近幾年迅速增長(zhǎng)可能與新型冠狀病毒疫情背景下，治療由醫(yī)院康復(fù)逐步轉(zhuǎn)移至居家或遠(yuǎn)程線(xiàn)上康復(fù)的方式有關(guān)。

康復(fù)運(yùn)動(dòng)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)主要分為運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分、平衡功能評(píng)分、認(rèn)知行為改變、生活質(zhì)量評(píng)估以及安全性不良事件等方面進(jìn)行評(píng)估，多數(shù)采用國(guó)際公認(rèn)的一些功能評(píng)分量表（如Fugl-Meyer 運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分、BI 指數(shù)功能評(píng)分量表、Ashworth 評(píng)分、Berg平衡量表）、行為依從性量表以及腦卒中后生活質(zhì)量評(píng)分量表等進(jìn)行評(píng)估［23-26］?？祻?fù)運(yùn)動(dòng)類(lèi)研究的評(píng)價(jià)指標(biāo)相對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)而言有一定的主觀性，容易出現(xiàn)評(píng)價(jià)者偏倚，在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中采用盲法評(píng)價(jià)可提高結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)客觀性［27］。

綜上所述，康復(fù)治療領(lǐng)域中腦卒中后康復(fù)運(yùn)動(dòng)治療相關(guān)臨床試驗(yàn)研究處于快速增長(zhǎng)期，本研究通過(guò)對(duì)腦卒中后康復(fù)運(yùn)動(dòng)治療臨床試驗(yàn)注冊(cè)情況進(jìn)行全方面地統(tǒng)計(jì)分析，有助于了解近20年腦卒中后康復(fù)運(yùn)動(dòng)治療在美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)和中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)的注冊(cè)情況、發(fā)展趨勢(shì)以及主要干預(yù)方法和評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇。然而本研究也存在一定的局限性，首先本研究只分析了居于前列的主要治療方法及評(píng)價(jià)指標(biāo)，其次本研究?jī)H分析了2個(gè)注冊(cè)平臺(tái)的數(shù)據(jù)，無(wú)法反映其他注冊(cè)平臺(tái)的情況。