基于中醫(yī)傳承輔助平臺探討雷根平治療腎性水腫的用藥規(guī)律

王 梁 ，劉 力，雷根平 ，周錦濤

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046； 2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000）

腎性水腫是指由各種原發(fā)性或繼發(fā)性腎臟疾病引起機(jī)體水鈉潴溜、低蛋白血癥或血管通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致的組織疏松部位水腫，多從眼瞼、顏面部或下肢部位開始，嚴(yán)重者波及全身，出現(xiàn)胸腹水等，是腎內(nèi)科最常見的疾病之一［1］。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病病理機(jī)制比較復(fù)雜，西藥治療有一定療效，但不良反應(yīng)較大，停藥后易反復(fù)。 中醫(yī)藥療效肯定且不良反應(yīng)小，因此利用中醫(yī)理論對腎性水腫進(jìn)行辨證施治顯得尤為重要。 中醫(yī)將本病歸于水氣病范疇，我國諸多經(jīng)典醫(yī)籍對其癥狀、病因、病機(jī)、治法、治則都進(jìn)行了詳盡的論述，但是目前關(guān)于本病的名醫(yī)用藥經(jīng)驗和用藥規(guī)律研究相對不足，因此應(yīng)用現(xiàn)代工具系統(tǒng)總結(jié)名中醫(yī)治療腎性水腫的臨床用藥規(guī)律，對進(jìn)一步發(fā)揮中醫(yī)藥治療本病的優(yōu)勢具有重要意義。

雷根平，主任醫(yī)師，陜西省第三屆名中醫(yī)，陜西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生導(dǎo)師，國家中醫(yī)藥管理局陜西省中醫(yī)藥管理局重點專科（中醫(yī)腎?。W(xué)科帶頭人，第五批全國名老中醫(yī)沈舒文學(xué)術(shù)思想繼承人。 致力于腎病的中醫(yī)治療與研究近30 年，對各種急、慢性腎病治療經(jīng)驗豐富，療效卓著。 本研究將其在陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院雷根平名醫(yī)工作室醫(yī)治腎性水腫有效的處方進(jìn)行收集，并應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）進(jìn)行統(tǒng)計、分析、歸納、整理，發(fā)掘其遣方用藥的規(guī)律，總結(jié)其辨證論治的經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 處方來源與篩選

收集雷根平2019 年8 月至2020 年8 月在陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院雷根平名醫(yī)工作室治療腎性水腫的173 份病歷，其中急性腎小球腎炎31 例，慢性腎小球腎炎90 例，腎病綜合征52 例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)：符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；②西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)：符合《內(nèi)科學(xué)》急性腎炎、慢性腎炎、腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①診治患者符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②對水腫改善有效的中藥處方；③病歷資料完整、可靠。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①診治患者服用中藥期間使用其他利尿類藥物；②診治患者為非腎臟疾病引起的水腫；③診治患者為孕期或哺乳期婦女。

1.5 藥名規(guī)范

參照《中華人民共和國藥典》［3］和《中藥學(xué)》［4］，對所錄病案中藥名進(jìn)行規(guī)范，如“黑順片”改為“制附片”，“仙靈脾”改為“淫羊藿”，“薏仁”改為“薏苡仁”，“北柴胡”改為“柴胡”。

1.6 處方的錄入與核對

將上述篩選的處方錄入由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）軟件［5］。 為確保所錄數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，數(shù)據(jù)錄入后由兩人進(jìn)行核對，且至少核對兩遍。 通過該軟件“數(shù)據(jù)分析”版塊中的“方劑分析”功能進(jìn)行用藥規(guī)律挖掘。

1.7 數(shù)據(jù)分析

通過中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5），對雷根平治療腎性水腫所用藥物的性味歸經(jīng)、單味藥物頻次、高頻藥物組合、藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則及潛在新處方進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物的四氣五味與歸經(jīng)分析

藥物四氣分析顯示，溫性藥物使用頻次最高，其次分別是寒性藥物、平性藥物、熱性藥物、涼性藥物；藥物五味分析顯示，甘味藥的使用頻次最高，其次分別是苦味藥物、辛味藥物、酸味藥物、澀味藥物、咸味藥物。 藥物的歸經(jīng)分析顯示，歸脾經(jīng)、腎經(jīng)、肝經(jīng)的藥物運(yùn)用頻次居前3 位。 見表1、圖1。

圖1 雷根平治療腎性水腫藥物的歸經(jīng)

表1 雷根平治療腎性水腫藥物的四氣五味

2.2 用藥頻次分析

173 個處方共用藥182 味，其中使用頻次＞50 的藥物共19 味，包括黃芪、桂枝、茯苓、赤芍、荊芥等，見表2。

傳統(tǒng)制造業(yè)產(chǎn)品，例如工程機(jī)械、港口機(jī)械、汽車、家用電器等，除了產(chǎn)品本身尺寸、樣式種類繁多以外，每種產(chǎn)品零部件、原材料成百上千。這些材料有些是標(biāo)準(zhǔn)件，然而更多的是需要再加工的個性化配件。這些產(chǎn)品除了汽車和家用電器能夠根據(jù)市場統(tǒng)計預(yù)測大規(guī)模量產(chǎn)外，類似港口機(jī)械產(chǎn)品，每一個項目都需要根據(jù)客戶需求進(jìn)行尺寸和參數(shù)定制。原材料的采購、再加工、組織生產(chǎn)、半成品庫存、裝配等所有關(guān)鍵環(huán)節(jié)的計劃編制和生產(chǎn)周期控制想要得到及時準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)都是非常困難的。

表2 雷根平治療腎性水腫使用頻次＞50 的藥物

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

根據(jù)所錄入病歷的樣本量，設(shè)置軟件支持個數(shù)為95，置信度為0.95，將藥物組合出現(xiàn)的頻次由高到低進(jìn)行排序，常用的藥物組合為黃芪、桂枝，黃芪、茯苓，桂枝、茯苓等，見表3。 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則見表4。 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)見圖2。

圖2 雷根平治療腎性水腫藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表3 雷根平治療腎性水腫使用頻次≥95 的藥物組合

表4 雷根平治療腎性水腫藥物的關(guān)聯(lián)性分析（置信度≥0.95)

2.4 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析

在將相關(guān)度設(shè)置為8、懲罰度設(shè)置為2 提取出核心藥物組合的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到12 個新處方，見表5。 新處方藥物網(wǎng)絡(luò)見圖3。

圖3 雷根平治療腎性水腫新處方藥物網(wǎng)絡(luò)圖

表5 基于無監(jiān)督熵層次聚類的雷根平治療腎性水腫的新處方

3 討論

腎性水腫多因外感風(fēng)寒濕熱之邪、飲食勞倦、久病體虛等導(dǎo)致肺脾腎三臟失調(diào)，體內(nèi)水液泛濫肌膚而發(fā)。 其起病或急或緩，容易反復(fù)，病程較長，纏綿難愈，常損及人體正氣，導(dǎo)致久病多虛，因此眾多醫(yī)家認(rèn)為該病多為本虛標(biāo)實之證，虛在肺脾腎，其中以脾腎為主；實在風(fēng)、濕、熱、瘀等，其中瘀阻絡(luò)脈尤其重要。 基于此，近現(xiàn)代醫(yī)家針對本病病因病機(jī)，運(yùn)用祛風(fēng)通絡(luò)、益氣活血、化濕利水、健脾益腎等治法取得了較好的療效［6］。 雷根平在系統(tǒng)總結(jié)前人經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床實際發(fā)展創(chuàng)新，形成了具有特色的辨證施治理論，臨證用藥嚴(yán)謹(jǐn)守正、靈活轉(zhuǎn)圜，自擬芪地固腎方（黃芪、生地黃、芡實、荊芥、白花蛇舌草、丹參）目前已制成陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，廣泛應(yīng)用于急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、腎病綜合征等疾病的治療，臨床療效肯定，受到患者的普遍好評。

3.1 藥物四氣、五味與歸經(jīng)分析

雷根平治療腎性水腫所用藥物四氣中溫性占最多，寒性藥次之；五味之中以甘、苦、辛味藥使用頻率較高；歸經(jīng)之中脾經(jīng)、腎經(jīng)居于前2 位。人體水液輸布代謝需要通過陽氣的升騰氣化主持和調(diào)節(jié)，陽氣虛損是腎性水腫發(fā)病的主要病因病機(jī)之一，中醫(yī)藥性理論認(rèn)為溫能扶正補(bǔ)虛，雷根平善用溫性藥物補(bǔ)少火而生氣，助腎陽而利水，通經(jīng)絡(luò)而活血。 同時謹(jǐn)守陰平陽秘之大法，為防溫性太過而轉(zhuǎn)熱化燥，常以寒性之品佐之。

甘能補(bǔ)益和中、止痛緩急，苦能清熱燥濕、泄?jié)崂聊芙獗戆l(fā)散、行氣活血，辛甘苦同用具有固本扶正、清泄?jié)駶?、發(fā)散行氣的作用，補(bǔ)正氣而不滋膩，泄?jié)駶岫粋?《景岳全書》也提出：“水腫證以精血皆化為水，多屬虛敗，治宜溫脾補(bǔ)腎，此正法也。”［7］雷根平在治療腎性水腫的過程中注重培補(bǔ)先后天之本，因此多以入脾腎二經(jīng)之藥組方，達(dá)健脾滲濕利水、溫腎助陽利水的治療目的。

3.2 高頻藥物分析

本次數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果表明，雷根平治療腎性水腫使用頻次居前19 位的藥物有黃芪、桂枝等。 主要可以分為補(bǔ)腎助陽利水、健脾滲濕利水、解表行氣利水、活血化瘀利水、養(yǎng)陰補(bǔ)血5 類藥物。 其中黃芪使用頻次居于首位，清代醫(yī)著《冷廬醫(yī)話》中曾記載使用黃芪治療水腫的案例，受此啟發(fā)，雷根平在治療腎性水腫的過程常使用大劑量生黃芪（60～200 g），每獲良效［8］。 中醫(yī)歷來注重藥物的量效關(guān)系研究，不同劑量的黃芪應(yīng)用于臨床上，其功效偏重有所不同。 雷根平在長期的臨床工作中觀察總結(jié)得出，若患者晨起眼瞼水腫，其余部位水腫表現(xiàn)不明顯，生黃芪一般用60 g；若患者除晨起眼瞼部水腫外兼有疲乏無力癥狀，則生黃芪用量一般為90 g；若患者顏面部及雙下肢水腫明顯，則用至120 g；若患者周身水腫并伴有明顯的全身癥狀，如疲乏無力、平素易感冒、食欲不振、大量蛋白尿等，則生黃芪最多可用至200 g，以進(jìn)一步加大其補(bǔ)氣健脾、益衛(wèi)固表、利水消腫的作用。 現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪不僅有明顯的利尿作用，還具有調(diào)節(jié)腎小球疾病患者蛋白質(zhì)、水鈉和脂質(zhì)代謝紊亂，提高血漿白蛋白水平，減少尿蛋白，改善腎小球濾過屏障，保護(hù)腎功能的積極作用［9］。 另外有動物實驗證明，大劑量黃芪可以降壓，治療腎性水腫合并高血壓效果較好［10］。

桂枝是使用頻次僅次于黃芪的藥物，《本經(jīng)疏證》中提出桂枝具有“和營，通陽，利水，下氣，行瘀，補(bǔ)中”的作用［11］，桂枝與黃芪、茯苓、炒白術(shù)、黨參等藥物配伍，在補(bǔ)氣健脾的同時助陽化氣，通過加強(qiáng)機(jī)體的升騰氣化調(diào)節(jié)人體水液輸布代謝，達(dá)到利水消腫的目的。 其中桂枝與茯苓相使配伍，可溫陽利水，具有較強(qiáng)的利水除濕作用［12］。 根據(jù)劉新等［13］研究報道，桂枝、茯苓配伍與速尿相比，小鼠利尿更持久。

除此之外使用頻次較高的還有赤芍、牡丹皮、白花蛇舌草等活血化瘀利水類中藥。 《金匱要略》載：“血不利則為水”，腎臟病的高凝狀態(tài)是其病情不斷加重惡化的重要病理因素［14］，因此雷根平在治療腎性水腫時注重活血化瘀以利水消腫。 白花蛇舌草具有清熱解毒、利濕消腫、活血消瘀之功效，在臨床廣泛應(yīng)用于水腫、淋證、尿濁、尿血等腎臟疾病的治療。腎性水腫往往病程較長，纏綿反復(fù)，容易導(dǎo)致臟腑功能低下，陰陽氣血失調(diào)，血液運(yùn)行不利，雷根平在長期臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草用于治療腎性水腫時劑量須大，往往用至30 g 才能發(fā)揮其活血利水消腫的功效，否則無法取得滿意療效。 有學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草具有解除血管痙攣、抗凝、改善微循環(huán)、增加腎小球濾過率、增加腎血流量、降低尿蛋白、促進(jìn)白蛋白合成、減輕腎臟病理損害、保護(hù)和促進(jìn)腎組織結(jié)構(gòu)的修復(fù)和再生作用［15］。

3.3 高頻藥物組合分析

高頻藥物組合與高頻藥物基本一致，主要由黃芪、茯苓、桂枝、赤芍、荊芥、牡丹皮、白花蛇舌草、芡實等藥物相互組合而成，如黃芪-桂枝、黃芪-茯苓、桂枝-茯苓等。

出現(xiàn)頻次最高的藥物組合為黃芪-桂枝。 二者配伍始見于《金匱要略》黃芪桂枝五物湯。 黃芪健脾益氣、利水消腫，桂枝辛散溫通、營衛(wèi)同調(diào)，二者相配，桂枝辛溫發(fā)散，使水濕之邪由汗而去，黃芪利水消腫，使水濕之邪由小便而下，闔“開鬼門，潔凈府”之意。 張大寧在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，黃芪除補(bǔ)氣健脾、益衛(wèi)固表、利水消腫、托毒生肌等功效外，還可活血利水［16］，配伍桂枝溫通經(jīng)脈，可加強(qiáng)其活血化瘀的作用，含“去菀陳莝”之理。 而且根據(jù)現(xiàn)代研究，黃芪-桂枝配伍后更有助于黃芪有效成分的煎出［17］。

另外一組常用藥物配伍為黃芪-荊芥。 趙紹琴［18］認(rèn)為荊芥有清宣、發(fā)表、祛風(fēng)、理血、解郁、升和的功效，屬于中藥風(fēng)藥范疇。 其味辛而性溫，辛可行散，溫能宣通，可在宣發(fā)肺氣、暢達(dá)氣機(jī)以化水濕痰飲的同時溫脾暖腎、勝濕利水，祛除表里之濕邪。 除此之外，荊芥可通過調(diào)理氣機(jī)而疏通臟腑經(jīng)絡(luò)氣血，暢達(dá)氣血運(yùn)行，發(fā)揮祛風(fēng)活血、化瘀利水作用。 荊芥與黃芪相伍既能健脾益氣固表，又能祛風(fēng)發(fā)散清宣，如此固散相因可使益氣而無滿中之慮，發(fā)散而無傷正之憂，且可行血活血化瘀利水，改善腎性水腫癥狀。

3.4 新處方分析

處方1、處方3、處方8 側(cè)重于清熱除濕。 其中處方1、處方8 中配伍五味子、知母，于清熱燥濕中兼滋陰潤燥，具有利水而不傷陰的特點。 處方3 中薏苡仁生炒共用，生薏苡仁長于祛水消腫而寒涼之性較過，久用或大量使用可傷及脾胃，在經(jīng)過炒制之后可減少其寒性，增強(qiáng)健脾除濕、和中止瀉的作用［19］。 雷根平同用生薏苡仁與炒薏苡仁，可在祛水消腫的同時健中補(bǔ)脾，如此消補(bǔ)同用，可見其處方用藥之嚴(yán)謹(jǐn)。

處方4、處方6 側(cè)重于健脾燥濕。 其中處方4 中用地龍，雷根平在臨床應(yīng)用中常用其與全蝎相配伍，將二者焙干研末沖服，多用于治療腎性水腫兼有蛋白尿時。

處方5、處方7 側(cè)重于祛風(fēng)利水，其中處方5 較處方7 活血化瘀作用略強(qiáng)。 處方7 使用鉤藤、威靈仙、絡(luò)石藤等藤類藥物，在加強(qiáng)其宣暢氣機(jī)、逐邪外出、勝濕利水作用的同時，可祛風(fēng)勝濕、通痹止痛，在腎性水腫且關(guān)節(jié)、腰膝疼痛等癥狀較明顯時可選用。

處方9、處方12 整體由雷根平治療腎性水腫常用處方芪地固腎方（黃芪、生地、芡實、荊芥、白花蛇舌草、丹參）化裁而來。 相比較而言，處方9 活血化瘀、利水消腫作用較處方12 更強(qiáng)，處方12 注重對肝腎的調(diào)護(hù)。

處方2 由四物湯化裁而來，具有補(bǔ)血活血、行氣利水的作用。

處方10 寒熱并用，于溫腎助陽的制附片、細(xì)辛、干姜中佐以黃連，以使本方溫而不燥。 但方中細(xì)辛一藥屬于馬兜鈴科藥物，具有一定的腎毒性，在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)審證辨病，謹(jǐn)慎使用，注意用藥劑量及服藥療程，密切關(guān)注腎功能變化。

處方11 為石斛、瓜蔞、炒枳殼、炮姜。 養(yǎng)陰清熱、溫中行氣，在腎性水腫后期，因水液停滯，輸布障礙，而出現(xiàn)陰虛有熱癥狀時可選用。

綜上，通過利用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）對雷根平治療腎性水腫處方用藥規(guī)律進(jìn)行系統(tǒng)、全面分析，可知雷根平善于從調(diào)理脾腎以及行氣、活血、利水等角度綜合用藥治療腎性水腫。 但通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法系統(tǒng)分析出來的新處方仍需進(jìn)一步臨床觀察、實驗研究和評判，科學(xué)有效地將名老中醫(yī)的學(xué)術(shù)思想傳承發(fā)揚(yáng)，進(jìn)而推動中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。