支氣管哮喘肺陽虛證及其動物模型研究概況

婁慧慧，唐迎雪，梁曉東，邵雨萌

（山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355）

支氣管哮喘是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響患者的健康。 據(jù)統(tǒng)計，全世界約有3 億人正在遭受支氣管哮喘的影響，且患者數(shù)量呈指數(shù)增高。預(yù)計到 2025 年，患者約增加到 4 億人［1］。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，支氣管哮喘是由肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的慢性氣道變態(tài)反應(yīng)炎癥性疾病，屬于中醫(yī)學(xué)哮病的范疇。 歷代古籍文獻(xiàn)關(guān)于哮病多從肺氣虛立論，對于肺陽虛所致哮喘研究較少，然肺陽虛哮喘與肺氣虛哮喘確實(shí)存在一定差別。 肺陽虛型哮喘屬于中醫(yī)的寒哮，是一種本虛標(biāo)實(shí)之證，指由于肺陽不足、溫煦無力、水停血滯、寒飲痰瘀內(nèi)停于肺所致，治療當(dāng)以溫補(bǔ)肺陽為主。 本文主要從支氣管哮喘肺陽虛證的病因病機(jī)、臨床癥狀、治療方法等方面對支氣管哮喘肺陽虛證進(jìn)行客觀性探討，進(jìn)一步研究支氣管哮喘肺陽虛證動物模型的制備，為后期的實(shí)驗(yàn)研究提供更多的思路和依據(jù)。

1 支氣管哮喘肺陽虛證的病因病機(jī)及臨床研究

支氣管哮喘肺陽虛證主要由先天稟賦不足或后天勞倦、飲食生冷、脾腎等他臟累及所致肺陽不足，溫煦無力，肺氣宣降失常，津液不布，陰寒內(nèi)生，留肺作飲，從而引起一系列久咳、喘息、氣短、聲低氣怯、形寒自汗、胸部憋悶、脈虛弱無力或沉遲等陽虛失煦的臨床癥狀。 本課題組在前期相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)肺陽虛證是客觀存在的，且在支氣管哮喘的發(fā)病中也較為普遍［2］。

1.1 支氣管哮喘肺陽虛證病因病機(jī)研究

支氣管哮喘肺陽虛證主要由于患者先天稟賦或后天勞倦、飲食生冷導(dǎo)致肺陽不足，肺陽虧虛溫煦宣發(fā)無力，則陰寒內(nèi)生，津液不化，留肺作飲；陽不化氣，則水停血滯，形成痰瘀，寒飲痰瘀內(nèi)停于肺引發(fā)哮喘。 范戈等［3］認(rèn)為肺中陽氣不足導(dǎo)致寒飲伏肺，而寒飲停積又損傷肺中陽氣，兩者相互影響，使得肺中陽氣更加不足，最后形成寒飲與肺陽虛并存的病理狀態(tài)。 陳迪等［4］認(rèn)為支氣管哮喘肺陽虛證主要由于肺陽虧虛、陽不化氣、水停血滯而成痰瘀。 李竹英等［5］明確提出了哮證之肺陽虛證主要是由于先天不足或外邪侵襲、飲食生冷所致肺陽虧虛，肺葉失溫，縮而不盈，氣行受阻，陰寒內(nèi)生，津液不布。 高雪等［6］認(rèn)為由于感受寒邪損傷肺陽或恣食生冷損傷脾陽，母病及子損傷肺陽，肺陽不足，宣發(fā)無力，則陰寒內(nèi)盛，津液不化，聚而為飲，每遇風(fēng)寒束肺，則肺陽郁閉而咳喘氣逆，胸脅脹滿，痰多清稀，衛(wèi)陽不布，認(rèn)為陽虛飲停是其主要病理基礎(chǔ)。 于少泓等［7］認(rèn)為肺陽虧虛是哮喘寒飲蘊(yùn)肺證發(fā)病的根本原因，素體肺陽虧虛，復(fù)感風(fēng)寒，導(dǎo)致寒飲蘊(yùn)肺，阻礙肺氣宣發(fā)肅降。 王鵬認(rèn)為痰瘀只是哮喘宿根的表象，陽虛才是本質(zhì)，肺陽虛弱、溫煦無力是引起支氣管哮喘肺陽虛證的主要原因［8］。

1.2 支氣管哮喘肺陽虛證臨床研究

支氣管哮喘肺陽虛證在臨床上既有陽虛表現(xiàn)，又有冷哮特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為久咳、氣短喘息、喉中有聲、痰涎清稀、聲低氣怯、形寒自汗、胸部憋悶、脈虛弱無力或沉遲等。 洪廣祥在臨床中觀察到慢性咳喘患者均有不同程度的背冷怯寒、面色發(fā)白、自汗、鼻流清涕、鼻頭清冷、咳痰色白、質(zhì)稀如泡沫狀、甚或紫紺、顏面浮腫癥狀，認(rèn)為肺陽虧虛是咳喘發(fā)作的主要內(nèi)因［9］。 王鵬在臨床治療哮喘的過程中發(fā)現(xiàn)幼兒和老人易發(fā)哮病，患者常出現(xiàn)督背發(fā)冷、鼻流清涕、四肢發(fā)冷、便溏，易感冒，并且多在深夜或者凌晨發(fā)作，故提出“哮之頑疾，陽常不足也”［8］。 金壽山［10］對 300例哮喘型慢性支氣管炎患者進(jìn)行病因調(diào)查，發(fā)現(xiàn)屬于肺陽虛者占71%。 劉小生等［11］基于數(shù)據(jù)挖掘歷代哮喘文獻(xiàn)醫(yī)案，通過因子分析得到6 個公因子，分別代表肺氣郁閉、痰熱郁肺、肺陽虛弱、外感風(fēng)寒、心腎兩虛、痰濁阻肺6 個中醫(yī)證候，其中肺陽虧虛是哮喘辨證的主要證候之一。 張偉［12］在關(guān)于肺陽虛證的研究中，總結(jié)肺陽虛證的臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、喘息、胸悶等，這與支氣管哮喘的臨床表現(xiàn)相符。 邢玉瑞、張登本［13-14］認(rèn)為肺陽虛證主要表現(xiàn)為咳喘少氣、咳吐涎沫、清稀量多、形寒肢冷、自汗、面白神疲、背寒等，常用于對肺痿、哮喘等病的辨證。 史鎖芳［15］170認(rèn)為哮喘若兼肺陽虛，則見久咳無力、畏寒，尤其是胸背怕冷，舌質(zhì)淡胖，寸脈弱，或見沉細(xì)脈。

1.3 支氣管哮喘肺陽虛證的治療

唐容川《血證論》曰：“肺陽布護(hù)，陰蔚自消，一切寒怯虛棒之癥自除?！备鶕?jù)支氣管哮喘肺陽虛證病因病機(jī)，其治療原則應(yīng)以溫補(bǔ)肺陽為主。 支氣管哮喘肺陽虛證為本虛標(biāo)實(shí)之證，故臨床治療應(yīng)標(biāo)本兼顧，在溫補(bǔ)肺陽的基礎(chǔ)上辨證治療。 柴茂山［16］認(rèn)為支氣管哮喘肺陽虛的治療應(yīng)分為發(fā)作期和緩解期，發(fā)作期以攻邪為主，散寒化飲，溫助肺陽；緩解期以扶正為主，溫補(bǔ)肺陽。 張存悌等［17］整理火神派醫(yī)案中記載“患者素有咳喘，又兼飲食減少，心累心跳，咳嗽氣緊，吐白泡沫清痰，整夜不能安眠，全身強(qiáng)痛，背上及兩腳冰冷，面容微紅而現(xiàn)水腫，辨證為肺陽虛弱”，治以溫肺散寒之法。 史鎖芳［15］223在關(guān)于支氣管哮喘的治療中提到穴位照射對肺陽虛（痰多白沫，容易咸冒，面色多蒼白，易自汗，大便溏薄，小便清長，舌質(zhì)多淡，苔薄白、滑潤，脈虛易而緩）患者效果較好。 周信友［18］認(rèn)為肺陽虛咳喘屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之癥，肺陽虛為本，邪實(shí)為標(biāo)，因此治療上既要考慮補(bǔ)肺益氣溫陽以治其本，又要考慮佐以蠲飲化痰利肺之品以治其標(biāo)。

2 支氣管哮喘肺陽虛證的動物模型研究

2.1 支氣管哮喘病證結(jié)合動物模型的建立機(jī)制與分類

中醫(yī)證候?qū)W動物模型是在中醫(yī)學(xué)整體觀念和辨證論治的思想指導(dǎo)之下，把人類疾病原型的某些特征模擬在動物身上，復(fù)制出與人體疾病癥狀和病理改變相同或相似的動物模型［19］。 中醫(yī)證候?qū)嶒?yàn)動物模型的建立方法主要有三種：病因型模型、病理型模型、病因病理型模型（病證結(jié)合）［20］。 病證結(jié)合動物模型是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論與實(shí)驗(yàn)動物知識，分別采用中醫(yī)學(xué)復(fù)制證候模型和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)復(fù)制疾病模型，使動物模型同時具備疾病和證候特征，是中醫(yī)實(shí)驗(yàn)動物模型發(fā)展的新方向［21］。 支氣管哮喘病證結(jié)合動物模型建立的方法和思路主要是在建立支氣管哮喘動物模型的基礎(chǔ)上，疊加其他作用因素，使其產(chǎn)生中醫(yī)證候的表現(xiàn)，如程鵬舉［22］采用卵蛋白（OVA）致敏激發(fā)復(fù)制單純哮喘模型，再通過寒冷刺激建立寒哮模型，并通過小青龍湯進(jìn)行藥物反證，結(jié)果顯示小鼠肺組織和支氣管黏膜下層出現(xiàn)炎癥浸潤，小鼠喘息的同時伴有寒性癥狀，提示寒哮小鼠造模成功。 孫麗平等［23］采用連續(xù)灌胃大黃煎液的方法建立脾氣虛模型，造模3 周后采用OVA 腹腔注射致敏加噴霧激發(fā)的方法制備哮喘模型，小鼠出現(xiàn)呼吸急促、耳廓發(fā)紅等癥狀顯示造模成功。 嵇冰等［24］使用切除雙側(cè)腎上腺和注射氫化可的松方法建立腎陽虛大鼠模型，再利用OVA 致敏激發(fā)哮喘，結(jié)果顯示兩組模型大鼠均出現(xiàn)機(jī)體功能衰退的體征，符合腎陽虛表現(xiàn)，使用OVA 致敏激發(fā)后大鼠Th1 型細(xì)胞分泌的 γ-干擾素（INF-γ）表達(dá)下降，Th2 型細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素-4（IL-4）表達(dá)增多，表明哮喘疾病存在Th1/Th2 失衡、嚴(yán)重的炎癥細(xì)胞浸潤，說明腎陽虛證哮喘模型建立成功。 藍(lán)凰齊等［25］通過總結(jié)近5年支氣管哮喘動物中醫(yī)造模相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘病證結(jié)合動物模型建立方法主要有三種，即先復(fù)制哮喘模型再建立證候模型、先建立證候模型再復(fù)制哮喘模型、哮喘與證候同時建立模型，但這些支氣管哮喘病證結(jié)合模型還存在許多問題，如缺乏量化指標(biāo)、比擬性較差、以方測證存在缺陷性等。

2.2 支氣管哮喘肺陽虛證動物模型的建立方法

基于以上支氣管哮喘病證結(jié)合動物模型的建立機(jī)制和方法，本文通過文獻(xiàn)檢索關(guān)于肺陽虛證和支氣管哮喘動物模型建立方法，結(jié)果如下。 溫慧萍等［26-28］研究發(fā)現(xiàn)煙熏（外邪犯肺）、冰水游泳（形寒勞倦）、常溫游泳（勞倦）、服用他吧唑冰水溶液（免疫抑制、內(nèi)飲生冷）多因素復(fù)合造模法能較好地復(fù)現(xiàn)肺陽虛證臨床癥狀，其中3 個因素（煙熏+ 冰泳+ 服用冰水）造模更接近中醫(yī)臨床。 史琦等［29］研究發(fā)現(xiàn)OVA 結(jié)合滅活百日咳桿菌共同致敏、多點(diǎn)皮下注射聯(lián)合腹腔注射能成功構(gòu)建SD 大鼠哮喘模型。 吳瑞等［30-31］基于數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，選用BALB/c 雌性小鼠建立哮喘模型，選取肺組織病理、血清中生化指標(biāo)、肺泡灌洗液細(xì)胞分類計數(shù)等作為評價指標(biāo)，在制備過程中采用抗原OVA 霧化激發(fā)的方式致敏更具有優(yōu)勢。對現(xiàn)有中西醫(yī)哮喘動物模型與中西醫(yī)哮喘的臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)對應(yīng)，并對病證的符合程度進(jìn)行分級，發(fā)現(xiàn)西醫(yī)哮喘動物模型吻合度最高的為過敏性哮喘，中醫(yī)哮喘動物模型建立在過敏性哮喘模型的基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)的病因病機(jī)辨證建模，吻合度較高的動物模型有冷哮、熱哮等。 結(jié)合以上文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為可以利用哮喘與肺陽虛證同時建立的造模方法，選取BALB/c 雌性小鼠， 通過煙熏+ 冰泳+ 服用冰水3個因素對小鼠進(jìn)行干預(yù)，同時聯(lián)合腹腔注射OVA 結(jié)合滅活百日咳桿菌共同致敏、多點(diǎn)皮下注射構(gòu)建支氣管哮喘肺陽虛證模型。 并依據(jù)臨床癥狀的評判標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)計符合證型特點(diǎn)的評判量表，將患者的四診信息和動物表征進(jìn)行合理轉(zhuǎn)化，采用分級評分的方法評判表征變化的輕重程度，利用統(tǒng)計學(xué)方法比較分析造模的可行性。

3 結(jié)語

肺陽虛是客觀存在的，在臨床并不鮮見。 古人對于肺陽虛雖具有一定的認(rèn)識，但頗為簡單，現(xiàn)代學(xué)者對肺陽虛的病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)、治療以及肺陽虛證的造模都有了較為全面的認(rèn)識。 支氣管哮喘的發(fā)病與肺陽虛密切相關(guān)。 肺主氣，主行水，司呼吸，朝百脈，主治節(jié)，而這些功能的實(shí)現(xiàn)有賴于肺的宣發(fā)和肅降，而肺的宣發(fā)功能是在肺陽推動和激發(fā)下實(shí)現(xiàn)的。 若肺陽不足，氣化無力，水液代謝失常形成痰飲，停積于肺，則肺中陽氣愈加受損，最終形成以寒飲為標(biāo)、肺陽虛為本的病理狀態(tài)。 故針對支氣管哮喘肺陽虛之證，治當(dāng)以溫補(bǔ)肺陽為主，兼散寒化飲以治其標(biāo)。 通過對支氣管哮喘肺陽虛證模型制備方法的研究，筆者認(rèn)為進(jìn)行支氣管哮喘肺陽虛證實(shí)驗(yàn)研究時，可選取BALB/c 小鼠，通過煙熏+ 冰泳+ 服用冰水3 個因素對小鼠進(jìn)行干預(yù)，同時聯(lián)合腹腔注射OVA 致敏構(gòu)建支氣管哮喘肺陽虛證模型，結(jié)合量化指標(biāo)對模型進(jìn)行評判。