甲狀腺相關眼病患者中醫(yī)證型證素及用藥特點文獻研究*

賈思鋒 楊哲昀 李會敏 謝 敏 趙 勇 左新河，△

1湖北中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床醫(yī)學院，武漢 430061 2湖北省中醫(yī)院甲狀腺疾病診療中心，武漢 430074

甲狀腺相關眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是與甲狀腺疾病相關的器官特異性自身免疫性疾病。其發(fā)病機制復雜，涉及到遺傳、自身免疫、環(huán)境等因素[1]。目前較為認可的是“共同抗原”學說，即眶后的成纖維細胞和脂肪細胞表面存在促甲狀腺激素受體，為TAO和毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)的共同抗原，可被促甲狀腺激素識別，從而引發(fā)免疫損傷。其患病率為90～300/10萬[2]，男女患病比例為1∶(6～7)，好發(fā)于40～60歲[3]。TAO患者多因眼球突出就診，可有眼瞼退縮、眼球運動障礙、球結膜水腫、眼部脹痛、干澀、流淚等不適，更甚者出現(xiàn)角膜潰瘍，復視及失明。目前臨床上采用的治療方案主要為大劑量激素沖擊和球后放療[4]，不良反應較多，收效欠佳。近年來，有關中醫(yī)藥治療TAO的報道逐漸增多，但目前尚無公認的TAO中醫(yī)診療方案?；诖耍疚耐ㄟ^分析TAO辨證論治的相關文獻，對TAO的中醫(yī)辨證分型、證素及用藥特點進行總結，以期為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

文獻檢索以電子檢索為主，通過中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)檢索關于TAO中醫(yī)辨證分型的臨床研究文獻，整理后納入分析。檢索方式為：進入CNKI檢索頁面，選擇高級檢索選項，分別輸入主題詞為“甲狀腺相關眼病”或“TAO”或“Graves眼病”包含“中醫(yī)”或“辨證分型”或“辨證論治”或“證型”或“證候”，檢索期限為2000年1月1日—2021年1月1日，其余均設為默認，通過閱讀文獻摘要及全文再次篩選出符合本研究的文獻。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①診斷明確，所有納入患者均符合TAO的診斷；②不伴有其他疾病及嚴重并發(fā)癥；③臨床研究文獻病例數(shù)≥20例。

排除標準：①并非以TAO為主要疾病進行的辨證論治；②數(shù)據(jù)相同的臨床研究文獻；③非臨床研究文獻或病例數(shù)過少。

1.3 數(shù)據(jù)處理與分析方法

由雙人雙機采取同一標準檢索符合TAO患者的辨證論治臨床研究文獻，利用Microsoft Excel 2019分別錄入文獻所涉及的病例數(shù)量、證型、病因及用藥信息等。參照全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)基礎理論》《中醫(yī)診斷學》對證型進行歸納整理，如“痰凝血瘀證”“痰結血瘀證”“痰瘀阻絡證”統(tǒng)一規(guī)范為“痰瘀阻絡證”。據(jù)《中國藥典(2020年版)》和《中藥學(第十版)》對藥物名稱進行規(guī)范化處理，如“浙貝”規(guī)范為“浙貝母”，“山萸肉”規(guī)范為“山茱萸”等。利用Microsoft Excel 2019對文獻中所涉及的證型、證素、藥物組成進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

最初檢索出306篇文獻。通過篩選，本次研究共納入24篇文獻，收集到1509例TAO患者作為研究對象。

2.2 證型虛實情況

據(jù)統(tǒng)計，納入病例中實證有773例，占比51.23%；虛證有377例，占比24.98%；虛實夾雜證有359例，占比23.79%。見圖1。

圖1 TAO證型虛實占比結果

2.3 常見中醫(yī)證型

據(jù)匯總分析，TAO常見中醫(yī)證型大致分為20類，頻次前5的證型依次為肝火亢盛證、陽氣虧虛+痰瘀阻滯證、腎陰虧虛證、氣陰兩虛證、痰瘀阻絡證。其中肝火亢盛證病例占比最高，為35.59%。見表1。

表1 TAO常見中醫(yī)證型

2.4 中醫(yī)證素頻次

將統(tǒng)計所得的20種證型進行整理分析，共得到：①6個病位類證候要素，累計頻次1361次，頻次前3的病位類證候要素依次為肝(770次，56.58%)、脾(283次，20.79%)、腎(210次，15.43%)，具體結果見圖2；②9個病性類證候要素，累計頻次2346次，頻次前3的病性類證候要素依次為火熱(640次，27.28%)、痰(393次，16.75%)、陰虛(379次，16.16%)，具體結果見圖3。

圖2 病位類證候要素頻次圖

圖3 病性類證候要素頻次圖

2.5 常見中藥的使用特點

根據(jù)24篇文獻所涉及的中藥處方，統(tǒng)計分析后得出TAO常用中藥以清熱藥為主，用藥頻次最高的藥物依次為夏枯草、黃芪、黃芩，藥物常用劑量分別為15～30 g、20～30 g、10～15 g。見表2。

表2 TAO常用中藥的類別及代表藥物

3 討論

TAO在中醫(yī)歸屬于“鶻眼凝睛”“狀如魚胞”“魚睛不夜”等范疇，由于其現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)病機理未完全闡明，西醫(yī)治療手段有限，屬于臨床上常見且治療棘手的甲狀腺外疾病。中醫(yī)學認為TAO發(fā)病與外感邪氣、內傷情志、稟賦不足以及飲食水土等因素相關。《諸病源候論》中記載：“凡人風熱痰飲，漬于臟腑，陰陽不和，肝氣蘊積生熱，熱沖于目，使目睛疼痛，熱氣沖擊其珠子，故令脫出?！敝赋霰静〉陌l(fā)生與外感邪氣有關。明代王肯堂在《政治準繩·雜病》中也肯定了外感邪氣在本病中的重要作用，謂其：“風熱壅阻，諸絡澀滯，目欲爆出矣?！焙蟠t(yī)家在總結前人經驗的基礎上，補充提出了情志、體質和環(huán)境等致病因素。通過研究近20年的相關文獻發(fā)現(xiàn)，TAO患者以實證居多，占51.23%，虛證、虛實夾雜證占比大致相仿。中醫(yī)辨證證型排名前5的依次為肝火亢盛證、陽氣虧虛+痰瘀阻滯證、腎陰虧虛證、氣陰兩虛證、痰瘀阻絡證，比較少見的有水濕停目證、痰熱內盛證等。可見不同醫(yī)家思想多元，但氣、火、痰、瘀的病理機制為多數(shù)醫(yī)家所認可。陸芝蘭教授[5]認為TAO臨床上多以肝火亢盛證為主，主要病理因素責之火、痰、瘀三者。呂樹泉教授[6]認為TAO本虛標實，脾腎虧虛為發(fā)病之內在基礎，氣機郁滯為發(fā)病之關鍵病理變化，隨著疾病的進展而成痰瘀互結證。左新河教授[7]強調TAO的發(fā)生還與絡病息息相關，主要病機為痰、火、濕、瘀、毒停聚絡脈，采用逐瘀通絡、化痰通絡、利濕通絡、解毒通絡等方法治療本病。劉喜明教授[8]在臨床上則采用局部與整體相結合的辨證方法，局部辨證主要辨突眼部位、輕重及有無滲出，整體辨證主要辨心肝火旺、肝膽濕熱、肝腎陰虛、痰瘀結目及水濕停目。

本研究顯示TAO病位類證候要素主要集中在肝、脾、腎，三者構成比之和占總體92.80%，病性類證候要素主要為火熱、痰、陰虛、血瘀、氣虛，其構成比之和占總體84.19%。根據(jù)證素結果進行分析發(fā)現(xiàn)，TAO病本在肝，肝司疏泄以調氣機，主藏血以養(yǎng)肝目，若“肝氣盛，為血有余，則病目赤?！备位鹱颇浚︷B(yǎng)不及，則目赤腫痛，畏光流淚；火熱相搏，灼燒津液為痰，則眼球突出；或肝氣不舒，木亢乘土，影響脾運，脾虛運化水濕不利，聚而成痰，氣滯痰阻于目，則胞瞼水腫。又平素體虛，腎水不足，陰不斂陽，肝陽上亢，則目赤腫痛；或病纏延日久，耗氣傷陰，氣虛無以推動血行，致痰瘀滯留肝竅，則目突難消。除此之外，本次研究還收集到相對較為少見的病性類證候要素如毒、陽虛等，體現(xiàn)了當代醫(yī)家對本病病機辨證的認識同中有異，呈現(xiàn)出思想多元化的特點。

據(jù)中藥處方數(shù)據(jù)統(tǒng)計的結果，本病常用中藥種類覆蓋較為全面，其中以清熱藥(夏枯草、黃芩、赤芍等)、補虛藥(黃芪、白術、白芍等)、利水滲濕藥(茯苓、防己、車前子等)、止咳化痰藥(浙貝母、半夏等)為主，針對火熱、痰、陰虛等關鍵病因病機治療，正符合了TAO多因肝火亢盛、脾虛失健、腎陰虧虛等致病的特點。夏枯草性寒，味辛苦，入肝、膽經，有清肝瀉火、散結消腫、明目之效。相關藥理學研究表明，夏枯草有抗炎、抗過敏、免疫調節(jié)等作用，對自身免疫性疾病有著良好的治療效果[9]。有學者進一步研究發(fā)現(xiàn)，夏枯草對腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-17均有不同程度的抑制作用，并借此改善了自身免疫性甲狀腺炎淋巴細胞的損傷[10]。黃芩性寒，味苦，入肺、膽、脾、大腸、小腸經，有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎之效。黃芩中有效成分主要為為黃酮類化合物，張倩等[11]研究發(fā)現(xiàn)黃芩素可以顯著抑制IL-6和TNF-α的釋放，同時伴有良好的劑量依賴性。黃芪性微溫，味甘，入脾、肺經，為補中益氣要藥，素有“東北小人參”之稱。相關藥理研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可以通過調控Toll樣受體4/核因子-κB信號轉導通路降低IL-6、TNF-α等因子的含量，從而發(fā)揮抗炎作用[12]。白芍性微寒，味苦酸，入肝、脾經，有養(yǎng)血調經、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽之效。石晶等[13]觀察白芍對斜視性弱視模型貓的治療作用時發(fā)現(xiàn)，白芍可以提高視皮質N-甲基-D-天冬氨酸受體的表達，加強視皮質的神經元突觸興奮性，從而治療斜視性弱視。茯苓性平，味甘、淡，能健脾寧心、利水滲濕，相關藥理研究表明茯苓多糖可以通過升高Treg并降低Th17細胞的比例，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中起到一定的治療作用，同時還能抑制炎癥因子的釋放，發(fā)揮抗炎作用[14]。仲景常用茯苓配半夏以發(fā)揮滲利痰濁的作用，茯苓淡滲利濕，半夏溫燥化濕，二者配伍，相須而用，不論痰之虛實，均可驅逐[15]?，F(xiàn)代藥理學研究還發(fā)現(xiàn)，半夏生物堿與糖皮質激素作用相似，對炎癥具有一定的抑制作用[16]。浙貝母性寒，味大苦，長于化痰散結；其主要成分包括甾醇類生物堿、淀粉和皂苷，相關藥理研究已證實貝母堿可以一定程度上抑制TAO患者成纖維細胞的增殖，且有明顯的劑量依賴性[17]。

4 問題與展望

當今，醫(yī)學界已愈發(fā)重視TAO及其伴隨的一系列癥狀對患者軀體及心理上所帶來的傷害，但現(xiàn)有的治療方案在安全性和適用性方面均存在一定缺陷。祖國醫(yī)學認為，本病核心病機為肝火上沖眼目，病位在肝，涉及脾腎，治療上多以清肝瀉火、利水滲濕、活血化瘀、益氣養(yǎng)陰等法為主，結合患者不同階段出現(xiàn)的癥狀臨證加減為輔。本研究試圖通過文獻研究總結TAO的中醫(yī)辨證及用藥特點，但仍存在一些不足：缺乏大樣本的病例數(shù)；部分病例分型不明，或有一定程度上的重合；部分研究對同一證型納入標準不一致等。推測其原因有：關于中醫(yī)藥治療TAO文獻大多集中在名家經驗，缺乏大樣本高質量的臨床研究文獻；各醫(yī)家認識不一，尚無統(tǒng)一的中醫(yī)診療標準，使得研究結果精確度略顯不足。在今后的研究中，還需要開展更多、更細致的臨床研究工作，以期進一步完善TAO的中醫(yī)藥診療思路。