血府逐瘀湯聯(lián)合西藥治療高缺血風(fēng)險慢性冠脈綜合征臨床研究*

杜 澤 胡有志，2△

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，武漢 430060 2湖北省中醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢 430060

慢性冠脈綜合征(chronic coronary syndrome，CCS)為《2019年版歐洲心臟病學(xué)會(ESC)慢性冠狀動脈綜合征診斷與管理指南》(簡稱CCS指南)中提出的新概念；該指南摒棄了穩(wěn)定性冠狀動脈疾病這一概念，包含了除急性冠脈綜合征外，一切冠心病發(fā)生發(fā)展的不同階段[1]。新定義的出現(xiàn)標(biāo)志著對CCS的治療應(yīng)選擇新思路，應(yīng)從多方面進行綜合評估，防止疾病的發(fā)展。特別針對伴有高缺血風(fēng)險的CCS患者，若未能有效地控制危險因素，則極易發(fā)展為急性冠脈綜合征，甚至出現(xiàn)猝死風(fēng)險，故應(yīng)盡可能地做好疾病預(yù)防工作，以降低主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生的風(fēng)險。本課題組在長期的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，在強化降脂、抗血小板聚集等西醫(yī)常規(guī)療法的前提下，伴有高缺血風(fēng)險的CCS患者遠(yuǎn)期獲益卻往往不盡如人意。很多患者在接受這些常規(guī)西醫(yī)治療后病情依舊進展，甚至發(fā)生猝死等惡性事件；此外，雙聯(lián)抗血小板治療還明顯增加患者出血風(fēng)險[2]；以上種種結(jié)果表明，單純西醫(yī)常規(guī)療法在臨床實踐中尚未取得令人十分滿意的療效。而研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯中包含多種對心血管系統(tǒng)靶點起調(diào)節(jié)作用的活性物質(zhì)，具有抗氧化、抗炎、減少缺血再灌注損害、降壓、調(diào)脂、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、促進新生血管形成等藥理作用，能多靶點改善心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程，且毒副作用少、安全性較高[3]。本研究采用血府逐瘀湯加減聯(lián)合西藥治療高缺血風(fēng)險的CCS患者，臨床獲益良好，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2021年1月于湖北省中醫(yī)院心血管內(nèi)科就診的高缺血風(fēng)險CCS患者58例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組與治療組，每組29例。對照組男14例，女15例；年齡46～74歲，平均(65.67±7.32)歲；病程3～9年，平均(7.52±1.37)年。治療組男15例，女14例；年齡48～76歲，平均(66.01±8.25)歲；病程2～10年，平均(7.61±1.56)年。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本臨床研究符合《赫爾辛基宣言》相關(guān)倫理要求[4]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《2019年版歐洲心臟病學(xué)會(ESC)慢性冠狀動脈綜合征診斷與管理指南》[5]中關(guān)于CCS的診斷：穩(wěn)定型心絞痛患者；急性冠脈綜合征患者癥狀穩(wěn)定<1年，或近期行血運重建者；初次診斷或血運重建后1年以上。其中高缺血風(fēng)險的CCS患者在上述診斷基礎(chǔ)上還具備以下診斷：冠狀動脈血管彌漫性多支病變，合并以下至少1項：①糖尿??；②高血壓；③心肌梗死≥2次；④嚴(yán)重的外周動脈疾病。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2019年中華中醫(yī)藥學(xué)會心血管病分會制定的《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療指南》[6]；胸痹心痛心血瘀阻型患者的辨證標(biāo)準(zhǔn)為：固定性胸痛，面色紫黯，肢體麻木，口唇紫黯或暗紅。舌質(zhì)暗紅或紫黯，舌體有瘀點瘀斑，舌下靜脈紫黯，脈澀或結(jié)代。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合高缺血風(fēng)險的CCS及胸痹心痛心血瘀阻型的中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)冠脈造影、心電圖及實驗室檢查確診；③依從性高，接受長期隨訪；④自愿參與研究并簽署相關(guān)知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①嚴(yán)重的肝腎功能不良患者；②不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死等急性冠脈綜合征患者；③急性心力衰竭或惡性心律失常者；④妊娠及哺乳期婦女；⑤對本研究所用藥物過敏者；⑥精神異常者；⑦認(rèn)知功能不全及語言溝通障礙者。

1.5 治療方法

對照組采用CCS指南[5]中推薦的標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)常規(guī)治療方案，包括清淡飲食、戒煙限酒、減輕精神負(fù)擔(dān)、調(diào)整生活方式、改善癥狀、抗血小板聚集及調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊等治療。具體西藥方案如下：①阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130078)口服，1次/d，1片/次；②瑞舒伐他汀(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20170008)口服，1次/d，1片/次；③單硝酸異山梨酯緩釋片(魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991039)口服，1次/d，1片/次。連續(xù)服藥3個月。

治療組在對照組基礎(chǔ)上給予血府逐瘀湯加減治療。方劑組成：赤芍10 g，柴胡20 g，桔梗8 g，牛膝15 g，川芎20 g，當(dāng)歸15 g，枳殼15 g，生地15 g，紅花20 g，桃仁20 g，甘草6 g。1劑/d，水煎服，早晚分服。每服藥1個月為1療程，每個療程結(jié)束后重新評估患者，根據(jù)患者新的證候特點進行加減用藥：若證候無明顯變化則繼續(xù)服用此方；若瘀血痹阻較前減輕，調(diào)整紅花及桃仁用量至10 g；若瘀血痹阻較重，加用姜黃20 g，乳香10 g，沒藥10 g；若出現(xiàn)氣滯血瘀并重，加用檀香15 g，香附15 g；若兼有陽虛寒凝，加用桂枝10 g，附子5 g，高良姜8 g；若氣虛兼痰濁，加用黃芪20 g，瓜蔞15 g，薤白15 g。治療期內(nèi)囑咐患者不可擅自停藥，且每日規(guī)律服用湯藥，連續(xù)服藥3個月。

1.6 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

比較2組臨床總有效率，治療前后總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三脂(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)等血脂指標(biāo)，以及超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎癥因子水平和活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)等凝血指標(biāo)，同時比較2組治療期間不良事件發(fā)生情況。

臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]制定。①顯效：患者胸悶、胸痛發(fā)作次數(shù)顯著減少大于85%，心電圖恢復(fù)正常；②有效：胸悶、胸痛發(fā)作次數(shù)減少50%～85%，心電圖ST段下移及倒置T波均有所改善；③無效：胸悶、胸痛發(fā)作次數(shù)僅減少50%以下，仍頻繁發(fā)作心絞痛，心電圖未有改善。臨床總有效率=[(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組臨床總有效率比較

治療組臨床總有效率為86.21%，對照組臨床總有效率為75.86%，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床總有效率比較(n=29，例，%)

2.2 2組血脂指標(biāo)比較

治療后，2組TC、TG、LDL-C均較前顯著降低(P<0.05)，且治療組上述血脂指標(biāo)顯著低于對照組(P<0.05)；2組血清HDL-C均較前顯著升高(P<0.05)，且治療組顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血脂指標(biāo)比較

2.3 2組炎癥因子水平比較

治療后，2組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6水平均較前降低(P<0.05)，且治療組顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者炎癥因子水平比較

2.4 2組凝血指標(biāo)比較

2組治療前后PT、APTT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者凝血指標(biāo)比較

2.5 2組不良事件比較

治療期間，治療組、對照組均出現(xiàn)1例輕度出血，各組出血事件發(fā)生率均為3.4%；組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。此外，對照組有5例發(fā)展為不穩(wěn)定型心絞痛，發(fā)生率為17.24%；治療組未出現(xiàn)明顯病情演變事件，發(fā)生率為0%；組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組均未出現(xiàn)急性心肌梗死、大出血事件、肝腎功能損傷及過敏反應(yīng)。

3 討論

CCS這一概念的制定比以往的“穩(wěn)定性冠狀動脈疾病”更為精準(zhǔn)，綜合反映了穩(wěn)定性冠心病患者微血管、心外膜段冠狀動脈以及內(nèi)皮細(xì)胞功能異常且不同的病理生理學(xué)變化，表明現(xiàn)階段對該病的生物機制有了更為深入的認(rèn)識[8]。CCS患者冠狀動脈斑塊的積聚是動態(tài)變化的，并非都是穩(wěn)定型，且不同類型發(fā)生MACE事件的風(fēng)險存在顯著差異[9]。對于高缺血風(fēng)險的CCS患者需要通過強化抗栓、調(diào)整生活方式甚或血運重建來延緩或逆轉(zhuǎn)疾病進展，但由于高缺血風(fēng)險的很多危險因素同時也屬于高出血風(fēng)險，故臨床上對該類高缺血風(fēng)險患者在強化抗栓的同時往往也會增加出血事件的發(fā)生概率[10]。此時單純西藥治療療效有限，臨床中許多患者在長期服用類似單硝酸異山梨酯緩釋片等擴張冠脈血管藥物后仍然經(jīng)常出現(xiàn)心絞痛癥狀；另外一些高缺血風(fēng)險的CCS患者在接受抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊等西醫(yī)常規(guī)治療后依然進展為急性冠脈綜合征，甚至發(fā)生急性心肌梗死等惡性事件；這些不良事件的發(fā)生大大影響患者的生活質(zhì)量并增加后續(xù)治療的經(jīng)濟壓力。

本病在中醫(yī)學(xué)中屬于“胸痹(心痛)”范疇，臨床上多表現(xiàn)為胸部悶痛，喘息、短氣不能平臥。輕者僅感覺呼吸欠暢，胸悶如窒；重者則出現(xiàn)胸痛徹背，背痛徹心。中醫(yī)認(rèn)為該病的病因病機主要由于飲食不當(dāng)、年邁體虛、情志不暢及寒邪內(nèi)襲等致心脈痹阻，治法應(yīng)當(dāng)活血化瘀、通脈止痛。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，伴有高缺血風(fēng)險的CCS患者大多表現(xiàn)為心血瘀阻型，故本研究選取王清任在《醫(yī)林改錯》所著代表方——血府逐瘀湯進行加減。方中紅花、桃仁活血祛瘀而潤燥止痛；當(dāng)歸補血活血、止痛；生地清熱涼血、生津；牛膝引血下行；桔梗載藥上行；柴胡、枳殼疏肝理氣，氣行則血行；赤芍、川芎涼血行氣，散瘀止痛；甘草調(diào)和諸藥；全方行氣活血，活血而不耗血，行氣而不傷陰，升降兼顧，氣血調(diào)和。

單靶點藥物在臨床上的治療效果往往不理想且伴隨毒副作用大等弊病，而現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究證實中藥復(fù)方能通過多途徑、多靶點協(xié)調(diào)治療疾病，更具整體性及系統(tǒng)性，這與慢性疾病的發(fā)生發(fā)展所具有的多過程、多基因等特點不謀而合。有研究顯示，血府逐瘀湯可減輕心絞痛發(fā)作次數(shù)，提高患者的生活質(zhì)量[11]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，血府逐瘀湯具有抑制血小板聚集，改善微循環(huán)及血液流變學(xué)等作用；馬婧等[12]研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯并非單一抑制二磷酸腺苷的活性而發(fā)揮抗血小板聚集作用，其所含的多種成分能協(xié)同發(fā)揮作用，血小板抑制率高于單阿司匹林組；耿兆輝等[13]研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯能顯著降低TC、TG、LDL-C且升高HDL-C，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的同時具有抗炎功效，能降低AngⅡ及ET水平，綜合抗動脈粥樣硬化；此外，血府逐瘀湯方中甘草所含的甘草酸具有抗炎、抗氧化、降脂及改善胰島素抵抗等作用[14]。本研究結(jié)果顯示，血府逐瘀湯可有效降低血脂及炎癥因子水平，改善患者預(yù)后同時不增加出血風(fēng)險，表明其安全性高，能抑制炎癥反應(yīng)、抗血小板聚集及保護血管內(nèi)皮功能。此外，課題組正在開展此方的基礎(chǔ)實驗研究，擬進一步探討血府逐瘀湯在血管損傷后血管重塑中的作用及相關(guān)機制，從而為血管重塑相關(guān)的心血管系統(tǒng)疾病的防治提供新的思路與靶點。

綜上所述，血府逐瘀湯能有效調(diào)節(jié)高缺血風(fēng)險CCS患者的血脂及炎癥因子水平，改善患者預(yù)后，同時不增加出血風(fēng)險；其安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。