他汀類藥物的不良反應(yīng)及其防治研究

胡學(xué)虎

（江蘇省盱眙縣馬壩中心衛(wèi)生院 江蘇盱眙 211751）

血脂升高是心腦血管疾病的高危因素，近年來我國(guó)高脂血癥發(fā)病率呈升高趨勢(shì)，需進(jìn)一步提升其防控水平，改善高脂血癥患者血脂狀態(tài)，降低心腦血管疾病等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而改善患者預(yù)后。血脂異常的治療方法較多，除飲食、運(yùn)動(dòng)等基礎(chǔ)干預(yù)方法外，還需配合有效的降脂、調(diào)脂藥物，將患者血脂水平控制在較為合理的區(qū)間，避免增加動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成及血管內(nèi)皮損傷等風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物是臨床首選的調(diào)脂藥物，在血脂異常治療中用藥頻次較高，治療效果較好，不良反應(yīng)相對(duì)較少，但是仍存在肝損害、肌肉損傷、腎損傷等不良反應(yīng)[1]。因此，需高度重視其用藥安全性問題，積極探明其主要不良反應(yīng)情況，并總結(jié)相關(guān)防治策略，進(jìn)一步提升他汀類藥物的臨床用藥安全性和有效性，改善患者康復(fù)效果。

1 他汀類藥物的不良反應(yīng)

1.1 肝功能異常

肝功能指標(biāo)異常是他汀類藥物最常見的不良反應(yīng)情況，隨著他汀類藥物臨床應(yīng)用頻次的增加，肝功能異常相關(guān)病例報(bào)道逐漸增多，引起了臨床領(lǐng)域的高度重視。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示，他汀類藥物使用者存在1%～2%轉(zhuǎn)氨酶升高風(fēng)險(xiǎn)，患者多表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶一過性升高，無明顯臨床癥狀，多發(fā)生于用藥早期或療程的前半部分，患者在用藥后監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)存在孤立性的轉(zhuǎn)氨酶升高表現(xiàn)；但是，目前尚未完全探明，他汀類藥物導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高的作用機(jī)制，患者聯(lián)用多種藥物時(shí)，轉(zhuǎn)氨酶升高風(fēng)險(xiǎn)增大；持續(xù)監(jiān)測(cè)患者轉(zhuǎn)氨酶變化發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)氨酶升高后，即使服藥劑量不發(fā)生改變，轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)也會(huì)逐漸下降，并恢復(fù)至正常狀態(tài)，多數(shù)患者無病理性改變，嚴(yán)重肝損害事件發(fā)生率極低[2]。對(duì)于用藥前存在轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者，他汀類藥物的使用仍存在一定爭(zhēng)議，但多數(shù)患者他汀類藥物治療后未出現(xiàn)明顯的肝功能損害加重表現(xiàn)，反而出現(xiàn)肝功能改善表現(xiàn)。因此，不能將轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高，作為拒絕采取他汀類藥物治療的依據(jù)，可通過后續(xù)監(jiān)測(cè)和管理工作，指導(dǎo)他汀類藥物使用，從而將肝損害降至最低水平[3]。此外，他汀類藥物臨床研究提示，患者用藥后轉(zhuǎn)氨酶升高呈劑量依賴性表現(xiàn)，增加藥物劑量，可增加轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，需嚴(yán)格控制該類藥物劑量。

1.2 對(duì)肌肉的影響

近年來，他汀類藥物對(duì)肌肉影響的研究報(bào)道逐漸增多。該類不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，主要表現(xiàn)為肌痛、肌病、肌炎，嚴(yán)重者可導(dǎo)致橫紋肌溶解，但該情況較為罕見。肌肉疼痛及炎癥反應(yīng)等不良反應(yīng)情況患者中，少數(shù)病例可出現(xiàn)明顯的肌酸激酶升高表現(xiàn)，升高幅度較大，伴有輕度的肌肉損害[4]。但是，多數(shù)他汀類藥物用藥后肌肉疼痛患者，無肌酸激酶升高表現(xiàn)，不伴有明顯肌肉損害，臨床癥狀相對(duì)較輕，可隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)逐漸耐受，肌痛癥狀消失，預(yù)后良好。但是，他汀類藥物用藥后出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的患者，臨床癥狀較為顯著，患者肌酸激酶大幅度升高，并可導(dǎo)致腎功能損害，嚴(yán)重者可引發(fā)休克、急性腎衰竭、彌漫性血管內(nèi)溶血等危險(xiǎn)并發(fā)癥，患者死亡率較高。目前，尚未完全探明他汀類藥物引發(fā)肌肉損害的作用機(jī)制，但相關(guān)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物具有輔酶Q10 合成抑制作用，而輔酶Q10 水平降低，則可導(dǎo)致線粒體功能異常，進(jìn)而影響肌細(xì)胞的能量合成作用，可引發(fā)肌肉疼痛、炎癥反應(yīng)等癥狀[5]。此外，他汀類藥物還可間接影響患者肌肉細(xì)胞生理性活動(dòng)，他汀類藥物治療后可降低血液中膽固醇水平，但是，該變化可導(dǎo)致細(xì)胞表面的膽固醇和磷脂比例發(fā)生改變，影響細(xì)胞膜的通道作用，可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，進(jìn)而影響細(xì)胞負(fù)極化與極化過程，影響了肌肉細(xì)胞的正常生理代謝活動(dòng)，容易出現(xiàn)骨骼肌氧化損傷狀態(tài)，進(jìn)而引發(fā)肌痛、肌炎等癥狀。

1.3 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血糖的影響

他汀類藥物具有改善動(dòng)脈粥樣硬化的作用，經(jīng)過規(guī)范治療后，患者血液流變學(xué)指標(biāo)得到有效糾正，腦循環(huán)也可得到一定程度改善，對(duì)于患者神經(jīng)功能障礙恢復(fù)較為有利。但是也有研究提出，他汀類藥物可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，產(chǎn)生不良反應(yīng)情況。他汀類藥物引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，發(fā)生率較低，但是隨著藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的逐漸完善，相關(guān)臨床報(bào)道逐漸增多，患者主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙，如記憶障礙、閱讀障礙等，同時(shí)還伴有眩暈、頭痛、失眠、感覺異常等，但是尚未探明其發(fā)生機(jī)制[6]。此外，部分研究提出，他汀類藥物可在一定程度上增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，主要發(fā)生于靜脈溶栓患者或抗血小板聚集治療患者。他汀類藥物用藥劑量越高，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)則進(jìn)一步升高，但是該不良反應(yīng)特征與規(guī)律尚不明確，有待進(jìn)一步分析他汀類藥物與顱內(nèi)出血的相關(guān)性[7]。

另外，他汀類藥物可增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。目前認(rèn)為其主要影響因素為：他汀類藥物可導(dǎo)致胰島素信號(hào)傳遞異常，增加胰島素抵抗癥狀，降低胰島素敏感性，但具體發(fā)生機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步探明[8]。

2 防治措施

2.1 肝功能異常防治

轉(zhuǎn)氨酶升高是他汀類藥物使用者肝功能異常的主要表現(xiàn)，因而在他汀類藥物使用過程中，應(yīng)做好轉(zhuǎn)氨酶等肝功能指標(biāo)監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高等肝功能指標(biāo)異常表現(xiàn)，合理調(diào)整治療措施。由于轉(zhuǎn)氨酶升高多發(fā)生于用藥前期階段，隨療程進(jìn)展，轉(zhuǎn)氨酶水平可逐漸降低，因此，應(yīng)做好他汀類藥物使用前期的肝功能指標(biāo)監(jiān)測(cè)，增加患者肝功能檢測(cè)頻率，了解相關(guān)指標(biāo)變化情況。他汀類藥物前期結(jié)束后，可減少肝功能指標(biāo)檢測(cè)次數(shù)，僅在定期復(fù)查過程中進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)即可，無需對(duì)轉(zhuǎn)氨酶升高過度恐慌。雖然，當(dāng)前臨床研究已證實(shí)輕、中度轉(zhuǎn)氨酶升高患者，可以使用他汀類藥物作為調(diào)脂藥，但是仍需進(jìn)行用藥前肝功能指標(biāo)檢查及腹部超聲檢查，及時(shí)排除病理性的改變和嚴(yán)重功能異常問題，避免患者用藥后出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損傷，影響患者康復(fù)效果[9]。他汀類藥物長(zhǎng)期應(yīng)用，對(duì)心腦血管疾病的防控作用顯著，但是需注意，多數(shù)他汀類藥物使用者為慢性疾病患者，既往史復(fù)雜，需同時(shí)使用多種藥物治療，而藥物聯(lián)用可增加肝損害風(fēng)險(xiǎn)；應(yīng)注意規(guī)避大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等抗菌藥物，兩者聯(lián)用可增加肝損害風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，鈣離子通道阻滯劑與他汀類藥物聯(lián)用也可導(dǎo)致肝損害風(fēng)險(xiǎn)升高，應(yīng)避免同時(shí)使用。對(duì)于用藥后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕、中度升高的患者，做好相關(guān)監(jiān)測(cè)即可，無需中斷治療。慢性肝病患者，肝功能損傷較為顯著，應(yīng)慎重使用他汀類藥物，若必須使用他汀類藥物，應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期肝功能監(jiān)測(cè)，盡早發(fā)現(xiàn)異常表現(xiàn)，及時(shí)采取對(duì)應(yīng)干預(yù)措施。合理調(diào)控患者用藥劑量，初始治療量應(yīng)以中、小劑量為主，根據(jù)患者相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測(cè)結(jié)果，合理調(diào)整用藥量，減少肝損害風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 肌肉影響的防治

他汀類藥物引發(fā)的肌肉相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)生率較低，但是不能忽視其肌肉損害作用，應(yīng)積極采取相關(guān)防治措施。當(dāng)前，他汀類藥物安全性研究已發(fā)現(xiàn)，低劑量用藥可減少肌肉損害風(fēng)險(xiǎn)，患者治療后肌酸激酶水平升高幅度較小，異常發(fā)生率較低[10]。因此，為保證臨床用藥安全性，應(yīng)在確保療效的基礎(chǔ)上，適當(dāng)降低他汀類藥物治療劑量，減少肌肉損害發(fā)生率。此外，應(yīng)做好他汀類藥物用藥全程的肌肉損傷指標(biāo)監(jiān)測(cè)，患者用藥前、治療中，均需進(jìn)行肌肉損害指標(biāo)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)肌酸激酶升高等情況，應(yīng)及時(shí)評(píng)估用藥合理性，必要時(shí)降低用藥劑量。對(duì)于他汀類藥物用藥前已經(jīng)存在肌肉損害的患者，應(yīng)慎重使用該類藥物，避免增加肌肉損害風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物治療過程中定期進(jìn)行肌酸激酶等指標(biāo)檢測(cè)，指導(dǎo)患者出現(xiàn)肌肉疼痛等癥狀，及時(shí)來院檢查，存在肌痛損害者，立即停止用藥，并采取對(duì)癥治療手段。

2.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)及血糖影響的防治

他汀類藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響機(jī)制尚不明確，為避免相關(guān)不良反應(yīng)情況，應(yīng)在治療前對(duì)患者進(jìn)行系統(tǒng)的神經(jīng)學(xué)評(píng)估，明確患者已經(jīng)存在的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，排除可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或促進(jìn)病情進(jìn)展的相關(guān)因素，及時(shí)給予對(duì)應(yīng)治療措施，控制患者出現(xiàn)的認(rèn)知障礙等癥狀，避免病情加重。此外，應(yīng)注意靜脈溶栓或抗血小板聚集藥物治療者，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)評(píng)估其出血風(fēng)險(xiǎn)，合理選擇他汀類藥物治療方案；該類群體他汀類藥物治療過程中，應(yīng)注意異常癥狀的防控，及時(shí)來院復(fù)查，發(fā)現(xiàn)早期顱內(nèi)出血情況，及時(shí)采取相應(yīng)救治。

為強(qiáng)化糖尿病風(fēng)險(xiǎn)防控水平，應(yīng)在治療前分析患者血糖狀態(tài)，若已出現(xiàn)基礎(chǔ)糖穩(wěn)態(tài)異常，則需慎重使用他汀類藥物，并在用藥后強(qiáng)化血糖檢測(cè)。此外，應(yīng)積極控制患者可能誘發(fā)糖尿病的其它危險(xiǎn)因素，如高血壓、肥胖等，指導(dǎo)患者改變飲食習(xí)慣，糾正不良生活方式，預(yù)防糖代謝異常發(fā)生、發(fā)展；用藥后，指導(dǎo)患者定期來院檢查觀察其血糖指標(biāo)和胰島素功能相關(guān)指標(biāo)變化，評(píng)估糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)調(diào)整干預(yù)措施。

3 小結(jié)

血脂水平改變與心腦血管疾病、糖尿病等多種疾病存在密切聯(lián)系，血脂水平異常升高可增加多種疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并可促進(jìn)疾病進(jìn)展，患者致死風(fēng)險(xiǎn)較高。他汀類藥物的調(diào)脂作用顯著，可降低患者不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，雖然存在一定不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，但仍具備低毒、高效的優(yōu)勢(shì)；對(duì)于血脂異?；颊邞?yīng)及時(shí)應(yīng)用他汀類藥物調(diào)脂治療，密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)情況，做好防治處理，可提升患者治療有效性和安全性。