硬化性萎縮性苔蘚樣變尿道狹窄23例病理特征分析

王澤宇，張楷樂，張 炯，傅 強，宋魯杰

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院泌尿外科，上海東方泌尿修復(fù)重建研究所，上海 200233)

硬化性萎縮性苔蘚樣變(lichen sclerosis，LS)是一種慢性炎癥性瘢痕性的皮膚病變，好發(fā)于肛門生殖器區(qū)域。在男性患者中，該病又被稱為干燥性閉塞性龜頭炎。在疾病初期，常表現(xiàn)為陰莖白變或白斑、瘙癢、勃起和排尿時疼痛、性交時出血或潰瘍等癥狀。疾病持續(xù)進展會出現(xiàn)包皮增厚、包皮與龜頭融合、包莖，甚至導(dǎo)致尿道狹窄[1-2]。部分病例直接引起孤立的球部尿道狹窄[3]。

LS的病理學(xué)改變一直是臨床關(guān)注的重點，泌尿外科醫(yī)生一直致力于利用病理學(xué)診斷指導(dǎo)臨床診療[4]。但因LS病理學(xué)改變常常不典型，故其病理學(xué)診斷標準一直存在爭議。本研究共納入經(jīng)組織病理檢查確診的23例男性LS尿道狹窄患者，對其臨床資料進行分析，擬對LS尿道狹窄患者臨床表現(xiàn)與組織病理學(xué)特征進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究納入2017-2020年因LS尿道狹窄于我院手術(shù)治療的患者。所有手術(shù)均由單一術(shù)者完成，且術(shù)中取尿道外口病損黏膜活檢,并經(jīng)病理學(xué)確診為LS。排除存在其他導(dǎo)致排尿困難的原因(基礎(chǔ)疾病、藥物、外傷等)的患者。最終納入23例患者，所有患者均于我科門診臨床初步診斷為LS尿道狹窄后收治住院?；颊咂骄挲g(52.6±15.8)歲，平均身體質(zhì)量指數(shù)為23.9±3.4；超重6例，肥胖4例。平均發(fā)病年齡(40.4±16.3)歲，平均尿道狹窄病程(12.2±9.0)年。

1.2 方法收集入組男性LS尿道狹窄患者的臨床表現(xiàn)、尿道外口病損黏膜病理表現(xiàn)等情況進行分析總結(jié)。其中，根據(jù)LIU等[3]和GRIMES等[5]的研究，我們共列出5項組織病理表現(xiàn)作為LS的病理學(xué)診斷標準：角化過度或不全、表皮層變薄或增厚、基底細胞層退行性變、真皮層膠原纖維均質(zhì)化、苔蘚樣淋巴細胞浸潤，當患者病理改變符合2項及2項以上時即可病理學(xué)確診LS。此外，我們以KULKARNI等[4, 6]提出的LS病理學(xué)分期標準為主，將患者區(qū)分為早、中、晚期。早期LS：在真皮表皮交界處附近有帶狀炎細胞浸潤，僅通過水腫或硬化與表皮層局部分離；中期LS：炎癥細胞帶被硬化帶和(或)不同程度的水腫從真皮表皮交界處分離；晚期LS：有大面積真皮硬化，有少量或沒有炎癥。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析對于分類變量(尿道狹窄累及部位、尿道造影有無毛刺樣改變)，使用χ2檢驗分析兩者與LS病理學(xué)分期的相關(guān)性。對于非正態(tài)分布的連續(xù)變量(尿道狹窄病程)，使用非參數(shù)檢驗(Kruskal-Wallis檢驗)分析在不同LS病理學(xué)分期患者中該變量的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床表現(xiàn)23例患者均因尿道外口狹窄及排尿困難就診。于我院初診時，查體可見19例(82.6%)存在包皮龜頭融合； 22例(95.7%)存在龜頭白變，其中4例(17.4%)合并龜頭紅斑。

2.2 影像學(xué)改變4例(17.4%)患者狹窄累及舟狀窩尿道，8例(34.8%)累及陰莖段尿道，11例(47.8%)累及球部尿道。13例(56.5%)患者尿道造影呈典型毛刺樣改變。

2.3 病損尿道組織病理表現(xiàn)23例患者均行手術(shù)治療，其中 3例患者(13.0%)行尿道外口剖開術(shù)，14例(60.9%)患者行移植物尿道成形術(shù)，其余6例(26.1%)患者行會陰造瘺術(shù)。術(shù)后病理結(jié)果顯示，5例(21.7%)符合3項組織病理表現(xiàn)，10例(43.5%)符合4項組織病理表現(xiàn)，8例(34.8%)符合全部5項組織病理表現(xiàn)。其中，所有患者均存在角化過度或不全的表現(xiàn)(100%)，22例(95.7%)存在苔蘚樣淋巴細胞浸潤，21例(91.3%)存在真皮層膠原纖維均質(zhì)化，15例(65.2%)表皮層變薄或增厚，14例(60.9%)基底細胞層退行性變。根據(jù)LS病理學(xué)分期(圖1～3)標準，早期9例(39.1%)、中期10例(43.5%)、晚期4例(17.4%)。

2.4 相關(guān)性分析LS尿道狹窄患者LS病理學(xué)分期與尿道狹窄累及部位(P=0.758)和尿道造影有無毛刺樣改變間無顯著相關(guān)性(P=0.307)。處于不同病理學(xué)分期患者的尿道狹窄病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.788)。

3 討 論

國外多項LS的流行病學(xué)研究顯示，在成年男性患者中，LS發(fā)病率在40歲時會出現(xiàn)明顯升高，并在61歲以后達到峰值(每10萬名就診男性中有4.4名確診為LS患者)[7-9]。本研究納入的病例平均年齡為52.6歲，除去1例未成年患者，其余患者在我院門診初診時平均年齡為56歲。考慮到病程，可推測這些患者的平均發(fā)病年齡為40.4歲，這與前述流行病學(xué)研究結(jié)果相符合。

肛門生殖器區(qū)域的白斑、紅斑是LS最常見的癥狀[10]，隨著疾病進展，會出現(xiàn)包皮增厚、包莖以及尿道狹窄。本組患者均因尿道狹窄就診，盡管龜頭白變比率達到95.7%，但該臨床表現(xiàn)并未引起患者重視，從而導(dǎo)致疾病的進一步發(fā)展。對于4例表現(xiàn)出龜頭紅斑的患者，由于尿道重建術(shù)式選擇，并未對紅斑病損區(qū)進行單獨活檢。在女性患者中，這種紅斑多為LS合并血管擴張的表現(xiàn)，也可能是合并血管角化瘤[11]。

目前，學(xué)界認為表皮萎縮變薄、基底細胞層液化變性；真皮淺層膠原纖維均質(zhì)化；真皮中下層有致密淋巴細胞浸潤，這三點為LS的典型病理改變，但實際上，LS的組織病理表現(xiàn)常常不典型，這嚴重影響了LS的病理確診率。到目前為止，各項研究給出的LS患病率數(shù)據(jù)仍有較大波動。在小兒患者中為5%～52%[12-16]，在成人患者中則為1%～65%[17-21]。在CZAJKOWSKI等[22]的研究中，即便泌尿外科和皮膚科醫(yī)生共同進行臨床檢查，LS的漏診率仍然達到了22%。此外，LS的病理學(xué)診斷標準也一直存在爭議。2018年一項針對泌尿外科病理學(xué)家和皮膚科病理學(xué)家的研究顯示，真皮層膠原均質(zhì)化是兩個群體最一致的診斷標準，認可率為85.7%，而其他診斷標準的認可率則僅有30%左右。但得到公認的是，只要符合兩條及以上的LS病理改變，則可以病理學(xué)診斷為LS[23]。在本研究中，所有患者均符合≥3條的組織學(xué)診斷標準，其中上皮角化過度或不全在全部病例中均有發(fā)現(xiàn)，其次為苔蘚樣淋巴細胞浸潤和真皮層膠原纖維均質(zhì)化。要提高LS的病理學(xué)確診率，活檢區(qū)域的選擇與活檢層次的完整性十分重要。考慮到本研究納入患者均為尿道狹窄患者，因此活檢部位均選為狹窄的尿道外口病損黏膜，且為全層尿道黏膜組織取材，活檢層次相對完整。

不可否認LS是一個動態(tài)變化的過程，其病理學(xué)分期一直備受關(guān)注。先后有病理學(xué)家、泌尿外科學(xué)家提出了LS的病理學(xué)分期標準，主要依據(jù)仍是表皮角化與萎縮程度、真皮膠原均質(zhì)化嚴重度和帶狀浸潤炎性細胞的數(shù)量與分布幾項病理學(xué)診斷標準[4, 6]。在本組病例中，依照分期標準共劃分早期LS 9例,中期LS 10例,晚期LS 4例，各期LS患者的尿道狹窄病程、影像學(xué)顯示累及部位呈現(xiàn)出多樣化，很難將LS的病理學(xué)分期與狹窄累及部位進行很好的關(guān)聯(lián)。在另一項LS尿道狹窄相關(guān)研究中，研究者綜合患者的臨床受累情況以及病理學(xué)分期對患者的術(shù)式進行了前瞻性選擇(對于病理學(xué)分期處于早期或中期，且病變未完全累及龜頭和陰莖皮膚，仍有較寬尿道板的患者，使用一期修復(fù)；對于病理學(xué)分期處于晚期，龜頭和陰莖皮膚完全累及，并且尿道板嚴重狹窄或瘢痕化的患者，采用兩期手術(shù)修復(fù))：結(jié)果顯示，病變局限于包皮和/或尿道外口的LS患者手術(shù)成功率高；而在陰莖段尿道狹窄或次全尿道狹窄的患者中，一期口腔黏膜尿道成形術(shù)的療效比分期手術(shù)更好[4]。由此可以認為，即使患者在病理學(xué)上符合早期或中期病變，仍需考慮LS累及范圍以及尿道板受累程度來決定是否選擇一期修復(fù)。因此，如何對LS尿道狹窄患者進行更準確的病理學(xué)分期，并利用這種分期指導(dǎo)臨床診療，依舊需要更大樣本量、更全面的臨床資料的研究支持。

考慮到LS病理學(xué)診斷的不確定性，其臨床診斷的重要性不可替代。一方面，具有決定性的LS病理診斷特征仍待挖掘；另一方面，過于嚴苛的病理學(xué)確診標準可能會延誤患者的治療時機，導(dǎo)致疾病的不可逆進展。但是，對于復(fù)雜或不典型、有色素沉著或懷疑有惡變傾向及對治療沒有反應(yīng)的病例，組織病理學(xué)檢查是必要的[1]。

從本研究有限數(shù)據(jù)來看，LS尿道狹窄患者的組織病理學(xué)特征、病理分期、累及部位及病程均復(fù)雜，LS的診斷需要綜合臨床資料與病理特征。而LS尿道狹窄的病理學(xué)分期與狹窄累及部位間無顯著相關(guān)性。部分患者病理學(xué)分期較晚但受累尿道范圍小。LS患者尿道狹窄的發(fā)生可能受到多種因素的影響，包括合并感染、膀胱造瘺、既往侵入性操作等。但考慮到本組病例樣本量的局限性，未來需要納入更多的LS尿道狹窄病例，結(jié)合臨床信息與組織病理學(xué)改變，進一步分析病理改變在LS發(fā)生發(fā)展中起到的作用。