動(dòng)脈硬化性腦小血管病患者情感障礙與影像學(xué)標(biāo)志物的相關(guān)性研究

蔣宇軒 林嘉灝 劉三鑫 劉旭 劉宇欣 陸正齊 盧婷婷

腦小血管病（CSVD）是指各種病因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征，其中小動(dòng)脈硬化性CSVD（aCSVD）是最常見的一種［1］。CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物包括新發(fā)皮層下小梗死（RSSI）、血管源性腔隙、血管源性白質(zhì)高信號（WMH）、擴(kuò)大的血管周圍間隙（EPVS）、腦微出血（CMB）和腦萎縮［2］。情感障礙是aCSVD 患者的常見臨床癥狀，主要表現(xiàn)為焦慮和抑郁。國內(nèi)一項(xiàng)研究顯示55%的CSVD 患者合并抑郁、28.3%者合并焦慮，同時(shí)合并焦慮和抑郁者占 21.7%［3］。對于抑郁而言，有研究顯示位于基底節(jié)區(qū)（BG）的無癥狀腔隙性腦梗死患者出現(xiàn)抑郁的風(fēng)險(xiǎn)高［4］。Brookes 等（2014 年）探討了CSVD 患者腦白質(zhì)完整性對抑郁的作用，發(fā)現(xiàn)彌散張量成像（DTI）檢測到的腦白質(zhì)病變是介導(dǎo)CSVD 和抑郁之間聯(lián)系的因素之一。CMB 與抑郁之間的關(guān)系并不確定，推測可能與CMB 的不同位置有關(guān)［5］。近年來，EPVS作為 CSVD 的影像學(xué)標(biāo)志物受到了廣泛關(guān)注，其與WMH、腔隙微出血和CMB 密切相關(guān)，并與普通人群的抑郁發(fā)生相關(guān)［6］。而對于焦慮而言，CSVD 影像標(biāo)志物與焦慮關(guān)系的研究較匱乏，僅有個(gè)別研究證實(shí)WMH 與卒中后焦慮相關(guān)［7］。

目前，CSVD 的影像學(xué)標(biāo)志物與焦慮和抑郁之間的具體關(guān)系尚未明確，因此，本研究擬對本中心建立的 aCSVD 患者隊(duì)列進(jìn)行橫斷面研究，探討其影像學(xué)特征是否可以作為獨(dú)立的情感障礙標(biāo)志物，并較為具體地探索焦慮和抑郁各系統(tǒng)癥狀與影像學(xué)標(biāo)志物的關(guān)系，為疾病的早期診斷和防治提供理論依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

納入2020 年1 月至2021 年10 月在本院神經(jīng)內(nèi)科就診且臨床診斷為aCSVD 的患者。aCSVD 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國腦小血管病診治專家共識2021》（2021 年之前的患者再重新根據(jù)本共識診斷1次）［8］。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號：中大附三醫(yī)倫［2021］02-209-01）。所有患者簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①45 歲 ≤ 年齡＜ 80 歲。②至少存在以下1 項(xiàng)致動(dòng)脈粥樣硬化的血管危險(xiǎn)因素，高血壓、高脂血癥、BMI ＞ 28 kg/m2、吸煙（10 支/日，煙齡 ≥10 年）、糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量異常、癥狀性卒中（持續(xù)）、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。＂壑辽俅嬖谝韵? 種腦小血管病常見的急性或慢性臨床癥狀（綜合征），急性腔隙綜合征、步態(tài)或姿勢平衡障礙、認(rèn)知功能下降、精神或情感障礙（焦慮、抑郁等）、血管源性帕金森綜合征、睡眠障礙、尿道及肛門括約肌功能障礙。④MRI 至少存在1 種符合神經(jīng)影像學(xué)血管性改變報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)（STRIVE 標(biāo)準(zhǔn)）的CSVD 特征性影像學(xué)標(biāo)志物［9］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①符合2018 年波士頓淀粉樣腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，考慮淀粉樣腦血管病的患者。②對于臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征和家族史疑似遺傳性CSVD 患者，或經(jīng)基因檢測證實(shí)遺傳性CSVD 的患者；免疫或炎癥導(dǎo)致的CSVD，靜脈膠原病和其他類型的CSVD 如放射性物質(zhì)導(dǎo)致的CSVD。③合并陳舊或新發(fā)大血管閉塞性腦梗死、心源性卒中。④MRA 可見的中-重度顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄。⑤其他原因所導(dǎo)致的焦慮、抑郁，比如藥物、遺傳及神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病等所引起的精神心理疾病。⑥正在服用改善情緒方面藥物的患者。

二、方 法

采集患者人口學(xué)資料、既往病史和神經(jīng)功能量表等資料。

1.焦慮抑郁程度評估

采用焦慮自評量表（SAS）和抑郁自評量表（SDS）評定患者的負(fù)性情緒。SAS 評分＞50 分被認(rèn)為存在焦慮，SDS 評分＞50 分被認(rèn)為存在抑郁，得分越高，說明癥狀越嚴(yán)重［10-11］。按患者是否存在焦慮或抑郁將其分為焦慮組、非焦慮組以及抑郁組與非抑郁組。

2.影像學(xué)分析

采用3.0 T MRI 掃描儀（Discovery MR750，GE，美國和Siemens Medical Solutions， Erlangen，德國）對所有患者進(jìn)行腦部MRI 掃描。納入分析的序列包括T1加權(quán)像（T1WI）、T2WI、T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）、擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）、磁敏感加權(quán)成像（SWI）。參考STRIVE 標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于CSVD 特征性影像學(xué)標(biāo)志物（血管源性腔隙、WMH、EPVS、CMB）的定義和放射學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行半定量分析［9］。采用英國愛丁堡大學(xué)臨床腦科學(xué)中心關(guān)于CSVD 影像學(xué)疾病負(fù)擔(dān)的評定標(biāo)準(zhǔn)（1～4 分）評估影像學(xué)總負(fù)荷［12］。EPVS 定義為沿穿支動(dòng)脈方向的小的（＜ 3 mm）腦脊液信號結(jié)構(gòu)。常見的部位主要是半卵圓中心（CSO）和BG，目前認(rèn)為CSO-EPVS 和BGEPVS 在發(fā)生機(jī)制和疾病指向性上是有區(qū)別的，因此本研究分別統(tǒng)計(jì)上述2 個(gè)區(qū)域的EPVS，計(jì)算大腦單個(gè)層面的EPVS 數(shù)量。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布計(jì)量資料以 表示并采用t 檢驗(yàn)比較組間差異；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示并采用Manne-Whitney U 檢驗(yàn)比較組間差異；分類變量以計(jì)數(shù)（百分率）表示并采用χ2檢驗(yàn)比較組間差異。采用多因素logistic 回歸分析各個(gè)CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物對焦慮和抑郁的影響。采用Spearman 相關(guān)分析對EPVS數(shù)量與焦慮和抑郁癥狀出現(xiàn)頻率的影響作分析。

結(jié) 果

一、非焦慮組和焦慮組、非抑郁組和抑郁組患者組基線資料比較

共納入81例aCSVD患者，非焦慮組和焦慮組、非抑郁組和抑郁組患者基線資料見表1。就影像學(xué)標(biāo)志物而言，焦慮組BG-EPVS 數(shù)目比非焦慮組多，抑郁組BG-EPVS 數(shù)目亦比非抑郁組多（P 均＜0.05）。

表1 非焦慮組和焦慮組、非抑郁組和抑郁組患者臨床基線資料比較

二、焦慮組和非焦慮組、抑郁組和非抑郁組患者影像學(xué)標(biāo)志物的相關(guān)分析結(jié)果

焦慮組和非焦慮組影像學(xué)標(biāo)志物多因素logistic回歸分析見表2，提示在CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物中，BG-EPVS 數(shù)目（OR = 1.223，95% CI：1.066～1.404；P = 0.004）與焦慮獨(dú)立相關(guān)。

表2 焦慮組與非焦慮組患者影像學(xué)標(biāo)志物多因素logistic 回歸分析

抑郁組和非抑郁組影像學(xué)標(biāo)志物多因素logistic回歸分析見表3，提示在CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物中，BG-EPVS 數(shù)目（OR = 1.163，95% CI：1.035～1.307；P = 0.011）和抑郁獨(dú)立相關(guān)。

表3 抑郁組與非抑郁組患者影像標(biāo)志物多因素logistic 回歸分析

三、BG-EPVS 數(shù)量與患者焦慮和抑郁癥狀的Spearman 相關(guān)分析結(jié)果

對2 種量表的內(nèi)部一致性進(jìn)行了檢查，SAS 的克龍巴赫系數(shù)（Alpha） = 0.714，SDS 的克龍巴赫系數(shù)（Alpha） = 0.725，內(nèi)部一致性系數(shù)均＞ 0.7，認(rèn)為內(nèi)部一致性良好。

Zungs 根據(jù)焦慮的癥狀特點(diǎn)，將SAS 分為9 組特異性癥狀，并以每個(gè)因子的總得分（1～4 分）代表其癥狀出現(xiàn)的頻率［13］。本研究顯示，BG-EPVS數(shù)量越多，患者會(huì)更頻繁地出現(xiàn)以下癥狀：泌尿系統(tǒng)癥狀（P = 0.026）、皮膚癥狀（P = 0.007）、睡眠障礙（P = 0.002），見表4。

表4 BG-EPVS 數(shù)量與aCSVD 患者焦慮癥狀的Spearman相關(guān)分析結(jié)果

Zungs 根據(jù)抑郁的癥狀特點(diǎn)，以SDS 每個(gè)因子的總得分（1～4 分）代表其癥狀出現(xiàn)的頻率［14］。本研究顯示，BG-EPVS 數(shù)量越多，患者會(huì)更頻繁地出現(xiàn)消極心理（P ＜ 0.001），見表5。

表5 BG-EPVS 數(shù)量與aCSVD 患者抑郁癥狀的Spearman相關(guān)分析

討 論

本研究中的患者中位年齡僅約67 歲，總體CSVD 影像學(xué)負(fù)擔(dān)較輕。既往研究顯示在社區(qū)人群中，EPVS 與抑郁的發(fā)生率相關(guān)［5］。本研究結(jié)果提示在CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物中，aCSVD 患者焦慮和抑郁狀態(tài)與BG-EPVS 數(shù)量獨(dú)立相關(guān)。就癥狀特點(diǎn)而言，BG-EPVS 數(shù)量與焦慮相關(guān)的軀體癥狀如泌尿系統(tǒng)、皮膚癥狀和睡眠障礙相關(guān)，亦與抑郁有關(guān)的消極心理相關(guān)。

本研究顯示的aCSVD 患者中BG-EPVS（并非CSO-EPVS）與焦慮和抑郁相關(guān)可能與基底節(jié)尤其是紋狀體參與情緒活動(dòng)調(diào)節(jié)的損傷有關(guān)，血腦屏障破壞可能是EPVS 和情感障礙的共同機(jī)制。腦微循環(huán)內(nèi)皮功能障礙可導(dǎo)致腦灌注缺損、血腦屏障損傷和腦組織慢性缺血性損傷［13］。同時(shí)，基底節(jié)區(qū)大量小孔狀血管周圍間隙可能直接壓縮和破壞深層白質(zhì)束，導(dǎo)致皮質(zhì)-基底節(jié)情緒調(diào)節(jié)環(huán)路的破壞。

關(guān)于EPVS 與和睡眠障礙之間相關(guān)的機(jī)制，Del Brutto 等（2020 年）發(fā)現(xiàn)睡眠效率低與BGPVS 增大獨(dú)立相關(guān)，而CSO-EPVS 與睡眠之間的關(guān)系并不顯著。大腦間質(zhì)液和代謝廢物的排出主要發(fā)生在睡眠期間，睡眠障礙影響清除機(jī)制，從而造成PVS 擴(kuò)大，成為患者產(chǎn)生焦慮的病理生理學(xué)基礎(chǔ)［14］。同時(shí)焦慮又可通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)等機(jī)制影響睡眠，形成惡性循環(huán)。面色潮紅、尿頻以及出汗等癥狀均與自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)，其調(diào)控中樞主要位于邊緣系統(tǒng)，杏仁核在其中發(fā)揮重要作用［15］。BG-EPVS 可能通過損傷邊緣系統(tǒng)，導(dǎo)致不良軀體反應(yīng)，從而引發(fā)患者的焦慮癥狀。

關(guān)于本研究顯示的aCSVD 患者BG-EPVS 數(shù)量與抑郁癥狀中的消極心理相關(guān)的問題，既往研究發(fā)現(xiàn)BG 病變可以導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性抑郁［6］。EPVS可能通過破壞位于BG 參與情緒調(diào)節(jié)的關(guān)鍵白質(zhì)束引發(fā)患者抑郁癥狀。

Direk 等（2016 年）發(fā)現(xiàn)更大的WMH 體積與社區(qū)人群抑郁的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究未能證實(shí)WMH 與焦慮和抑郁的相關(guān)性。與既往研究相比較，本組患者更年輕、影像學(xué)負(fù)擔(dān)評分更低，提示本組患者處于aCSVD 疾病的更早期階段。同時(shí)，與更精確的WMH 體積、DTI 等測量方法相比，本研究所采用的STRIVE 標(biāo)準(zhǔn)的WMH 視覺Fazekas 分級的方法分辨度較低且樣本量較少，可能不足以顯示W(wǎng)MH 與焦慮和抑郁的關(guān)系。值得一提的是，在出現(xiàn)可見的WMH 之前，EPVS 會(huì)伴隨原位腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)微結(jié)構(gòu)的破壞，影像學(xué)特征為EPVS 周圍存在不同形態(tài)的WMH 包繞，而對沒被WMH 包繞的EPVS 隨訪6 個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)周邊會(huì)出現(xiàn)點(diǎn)狀WMH［16］。這提示EPVS 可能參與WMH 的形成，或可作為比WMH 更早期的影像學(xué)標(biāo)志物預(yù)測患者的情感障礙。

本研究為橫斷面研究且樣本量較少。同時(shí)，盡管SAS 和SDS 與漢密爾頓焦慮抑郁量表有良好的相關(guān)性，但自評量表用于CSVD 患者的信度和效度還有待驗(yàn)證。血管周圍間隙與情感障礙的關(guān)系證據(jù)仍很有限，需要進(jìn)一步更深入的臨床和基礎(chǔ)研究證實(shí)。

總之，焦慮和抑郁在aCSVD 患者中常見，且與BG-EPVS 數(shù)量獨(dú)立相關(guān)。臨床醫(yī)師應(yīng)重視aCSVD 尤其是具有顯著BG-EPVS 影像特征的患者情感障礙的早期篩查。對于焦慮而言，EPVS 與焦慮相關(guān)軀體癥狀的相關(guān)性更明顯；對于抑郁而言，EPVS 主要影響患者的心理狀態(tài)。睡眠障礙可能參與aCSVD 患者焦慮的發(fā)生機(jī)制，改善睡眠有可能成為阻斷aCSVD 患者焦慮加重的干預(yù)環(huán)節(jié)。