西達本胺、地西他濱聯(lián)合HAG治療TP53陽性的急性髓系白血病的臨床療效分析

張貝，裴智信，吳慧敏，楊陽，宋慶林（焦作市人民醫(yī)院血液科，河南 焦作 454000）

急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是成人急性白血病中最常見的類型，隨著分子生物學研究進展及DNA二代測序技術的臨床應用，AML細胞存在的基因突變類型在其預后中的價值日益受到重視。TP53基因作為人體內(nèi)的抗癌基因，其在AML細胞發(fā)生突變后，賦予了這些細胞對化療藥物的耐藥性。臨床研究表明，攜帶TP53基因突變的AML（TP53+AML）患者經(jīng)誘導治療后緩解率低，復發(fā)率高，生存期短［1］。目前對TP53+AML患者尚缺乏有效治愈方法。因此探索對TP53+AML患者的治療方案，具有重要的臨床價值。作者觀察了11例TP53+AML患者應用西達本胺+地西他濱+HAG方案的臨床療效及安全性。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月至2021年12月我院血液科收治的TP53+AML患者。所有患者治療前均檢測骨髓形態(tài)學、細胞免疫學、細胞遺傳學、分子生物學，據(jù)MICM診斷后開始治療［1］。復發(fā)性AML診斷標準：完全緩解（CR）后外周血再次出現(xiàn)白血病細胞或骨髓中原始細胞＞0.050（除外鞏固化療后骨髓再生等其他原因）或髓外出現(xiàn)白血病細胞浸潤。難治性AML診斷標準：經(jīng)過標準方案治療2個療程無效的初治病例；CR后經(jīng)過鞏固強化治療，12個月內(nèi)復發(fā)者；12個月后復發(fā)但經(jīng)過常規(guī)化療無效者；2次或多次復發(fā)者；髓外白血病持續(xù)存在者［2］。本組11例TP53+AML患者，除2例復雜核型高危初治AML外，均為復發(fā)難治的高危AML患者（難治4例，復發(fā)5例）見附表。

附表 患者基本臨床特征

1.2 方法 所有明確診斷患者在治療前取得書面知情同意書?；煼桨笧槲鬟_本胺、地西他濱、HAG（CDHAG方案），具體為：西達本胺片(深圳微芯生物科技股份有限公司，國藥準字H20140129）口服，30 mg/次，每周2次，d1～11；地西他濱針（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H200904130）靜脈滴注，25 mg/次，1次/d，d1～5；阿糖胞苷針（Actavis Italy S.P.A.，國藥準字H20100595），15 mg/m2，每12 h一次皮下注射，d3～9；高三尖杉酯堿針(杭州民生藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H33020007）靜脈滴注，2 mg/次，1次/d，d3～9；重組人粒細胞集落刺激因子針300 μg，1次/d，皮下注射，d0～9。在化療第10天復查骨髓，如果骨髓形態(tài)提示原始細胞比例≥20%或者下降比例＜50%，則適量延長阿糖胞苷針、高三尖杉酯堿針、重組人粒細胞集落刺激因子針至第14天。

1.3 療效判定標準［1］化療第28天查血常規(guī)及骨髓評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、總有效率（ORR）、未緩解（NR）。完全緩解（CompleteResponse，CR）：符合以下條件者：（1）無白血病浸潤所致的癥狀和體征；（2）外周血無原始細胞，無髓外白血病；（3）骨髓三系造血恢復，原始細胞＜5%；（4）中性粒細胞絕對值≥1.0×109/L；（5）血小板計數(shù)≥100×109/L。部分緩解（Partial Response，PR）：骨髓中原始細胞＞5%而＜25%，較基線下降幅度超過50%；或臨床癥狀、血象兩項中有一項未達完全緩解者。未緩解（Nonresponse，NR）：骨髓象、血象及臨床癥狀3項均未達到上述標準者?？傆行剩∣verall Response Rate，ORR）：CR+PR。

1.4 安全性評價 參照世界衛(wèi)生組織（WHO）藥物不良反應分級的評估標準。根據(jù)WHO急性及亞急性化療藥物不良反應分級標準判定化療不良反應。

2 結(jié)果

2.1 治療反應分析 復發(fā)的5例患者中3例為第一次復發(fā)，2例為第二次復發(fā)?；煹?8天評估療效，11例患者中6例達CR，2例達PR，3例NR。例1為難治性AML，既往為骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic Syndrome，MDS）伴5q-，予4周期的來那度胺聯(lián)合地西他濱治療，10個月后轉(zhuǎn)化為AML，出現(xiàn)TP53基因突變，伴NPM1、KMT2D和CREBBP，復雜核型，給予CDHAG方案一個療程達形態(tài)學CR，TP53陰性，正常核型，但NPM1、KMT2D和CREBBP仍為陽性。此后予CDHAG方案鞏固治療5個周期，12個月后免疫學復發(fā)，14個月后血液學復發(fā)，18個

月后疾病未控制，死亡。例2、例3均為難治AML患者，CDHAG一個療程后未緩解，因多臟器功能衰竭、嚴重感染死亡。例4為復發(fā)AML，該患者第2次復發(fā)出現(xiàn)TP53基因突變，伴CEBPA基因單突變，正常核型，給予CDHAG方案一個療程達CR，TP53轉(zhuǎn)陰，繼續(xù)應用CDHAG方案鞏固治療3個周期，干擾素、白介素-2、沙利度胺（干白沙方案）維持治療，目前處于持續(xù)CR狀態(tài)（26個月）。例5為復發(fā)AML患者，給予CDHAG方案一個療程誘導治療后形態(tài)CR，免疫殘留陽性，TP53仍陽性，再次給予CDHAG方案誘導治療一療程后二次復發(fā)，經(jīng)阿扎胞苷聯(lián)合維奈托克治療一療程，因疾病進展死亡，CR2后OS為5個月。例6為復發(fā)AML患者，給予CDHAG方案誘導治療一個療程后達PR，繼兩療程后仍為PR，后予干白沙方案維持3個月，隨后失訪。例7為初治高危AML患者，該患者存在TP53基因突變、伴ABCB1，復雜核型，為高危TP53+AML患者，充分溝通后給予CDHAG方案誘導治療，一療程后達CR，檢測TP53仍陽性復雜核型，后予DA、CDHAG、CDHAG方案鞏固治療，目前繼續(xù)治療中，擬接受異基因造血干細胞移植治療。例8為初治高危AML患者，該患者為TP53基因突變，伴KMT2A、NRAS、U2AF1，復雜核型，充分溝通后予以CDHAG方案誘導治療，一療程后達CR，檢測TP53陽性、正常核型，后予IA、IA、HD-Ara-c、HD-Ara-c方案鞏固治療，目前為異基因造血干細胞移植+4月。例9為復發(fā)AML患者，初診時伴KRAS、U2AF1，首次復發(fā)后演變?yōu)門P53基因突變，伴ASXL1、U2AF1、PTPN1、MPL、ETV6，予以維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷聯(lián)合CAG方案后達CR2，拒絕異基因造血干細胞移植，后鞏固治療后序貫自體造血干細胞移植，持續(xù)CR，但TP53陽性，8個月后再次復發(fā)，予以CDHAG方案再誘導治療一療程，達PR，目前應用干白沙方案維持。例10為難治性AML患者，誘導2療程后未緩解，初診時TP53基因突變，伴ASXL1、BCOR、IDH2、SRSF2、TET2，予以CDHAG方案治療后未緩解，因疾病進展死亡。例11為復發(fā)AML患者，初診時TP53基因突變，伴IDH1、NPM1、EVI1，首次復發(fā)后仍有TP53、IDH1，同時NPM1、EVI1轉(zhuǎn)陰，予以CDHAG方案治療一療程后達CR，擬接受異基因造血干細胞移植治療。

2.2 不良反應分析11例患者血液學毒性均為III～IV級，給予支持治療后可恢復。非血液學毒性反應主要為感染，肺部感染最常見，其次為血流感染、皮膚軟組織感染、口腔感染、肝臟感染，積極抗感染治療后可痊愈或好轉(zhuǎn)。其他主要非血液學毒性為惡心、嘔吐、肝功能損傷，經(jīng)積極對癥治療后可治愈。3例患者合并I～II級腎功能損傷。

3 討論

TP53基因突變是AML的獨立預后因素，攜帶TP53突變的患者誘導緩解率低而復發(fā)率高，生存期短。有效治療TP53+AML，拯救患者生命成為臨床工作中亟待解決的難題。本文嘗試應用西達本胺、地西他濱聯(lián)合高三尖杉酯堿和阿糖胞苷（CDHAG）方案治療復發(fā)難治TP53+AML，取得了理想療效，對于初診TP53+AML，療效也令人滿意；觀察到的不良反應主要為3～4級血液學毒性，非血液學毒性可耐受。

學者們發(fā)現(xiàn)TP53+髓系腫瘤對地西他濱具有高度敏感性［3］，能克服TP53突變的不良預后［4-5］。故我們將其用于治療TP53+AML，以期能夠克服TP53基因突變在AML的不良預后效應。西達本胺是一種組蛋白去乙?；种苿?，可通過上調(diào)SOCS3、下調(diào)JAK2/STAT3從而抑制AML、MDS細胞的惡性增殖［6］。西達本胺聯(lián)合方案2例AML，1例CR，1例PR［7］。劉靜觀察了39例地西他濱、西達本胺聯(lián)合CAG方案治療難治/復發(fā)AML患者，CR達41%，ORR接近60%［8］。研究者將樣本量擴大，將該方案用于難治/復發(fā)AML患者，入組93例，總ORR46.2%，其中TP53+AML應答率37.5%［9］。提示西達苯胺聯(lián)合方案用于治療難治/復發(fā)AML，包括TP53+AML，具有一定的療效。我們在誘導治療方案中加入西達苯胺，以期取得更高的CR率。高三尖杉酯堿、阿糖胞苷、G-CSF組合的HAG常用于老年或復發(fā)AML［10］，目前地西他濱聯(lián)合CAG/HAG方案治療復發(fā)/難治性AML已經(jīng)廣泛應用［11-13］。國內(nèi)學者將西達本胺、地西他濱聯(lián)合CHAG方案用于1例混合表型白血病的治療，達CR,安全性良好［14］?；谏鲜鼋Y(jié)果，作者將CDHAG方案用于治療復發(fā)/難治TP53+AML患者，取得了良好效果。然而，本組患者均為回顧性分析，且樣本量小，需要進一步開展前瞻性研究以期提高TP53+AML患者的治愈率。