黑磷材料現(xiàn)狀及其在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用研究

余 丹，饒 哲

(中國醫(yī)藥集團聯(lián)合工程有限公司，湖北 武漢 436073)

在常見的三種磷同素異形體(紅磷、白磷和黑磷)中，黑磷是形態(tài)最為穩(wěn)定的一種形態(tài)。和石墨烯類似，黑磷也為層狀結(jié)構(gòu)，但不同的是，同一層內(nèi)的磷原子不在同一平面上，是一種蜂窩狀的褶皺結(jié)構(gòu)，而非平面結(jié)構(gòu)。層內(nèi)具有較強的共價鍵，還留有單個的電子對，因此每個磷原子都是飽和的，層與層之間靠范德華力作用[1]。由于具有層狀結(jié)構(gòu)，因此黑磷也通過類似石墨烯的方式進行剝離，或者以直接合成方式進行制備。

所謂二維材料就是原子層或者近似原子層厚度的薄片，其導(dǎo)電和熱傳導(dǎo)被限制在該平面內(nèi)，同時由于原子層充分暴露，這使得材料的性質(zhì)與三維本體材料完全不同。實際上，對于二維材料，國家出臺了明確的標準，即GB/T 30544.13-2018納米材料術(shù)語第13部分：石墨烯及相關(guān)二維材料，該標準中明確二維材料的厚度應(yīng)小于10個原子層，厚度屬于超薄納米尺度，且每一層之間都緊密鍵合且結(jié)構(gòu)有序[2]。

目前，材料領(lǐng)域有非常多的二維材料，能夠剝離或者具備剝離條件的材料就達到1 800多種[3]，因此，二維材料遠不止石墨烯和黑磷兩種。宏觀黑磷材料照片見圖1，黑磷層狀結(jié)構(gòu)和石墨烯層狀結(jié)構(gòu)見圖2。

圖1 宏觀黑磷材料照片

圖2 黑磷層狀結(jié)構(gòu)和石墨烯層狀結(jié)構(gòu)[4]

早在1914年，Bridgman利用白磷在1.2GPa和200℃的條件下首次制備出黑磷材料，隨后的一百余年時間里，研究者嘗試用不同的方法來降低合成的難度，制備更大尺寸的黑磷材料并研究黑磷材料的特性，試圖找到材料最適合的應(yīng)用領(lǐng)域。除了制備材料以外，另一個重要的問題則是如何更加高效地對材料進行剝離，制備二維材料。

1 黑磷材料的研究現(xiàn)狀

科技論文和專利數(shù)量變化趨勢可以直觀地反映一種新型材料研究及應(yīng)用情況。利用Web of science數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，近5年來有3 013篇與黑磷制備相關(guān)的英文科技論文，從區(qū)域上來看，70%的論文均為我國作者所撰寫，其次為美國和歐洲?？梢?，在當今科研領(lǐng)域，黑磷材料研究主要集中在中國、美國和歐洲，并且也是當前的材料科學(xué)領(lǐng)域研究熱點。

從專利申請量來看，2013年之前關(guān)于黑磷材料制備方面的專利，每年的申請量不超過8項，多數(shù)年份甚至只有1～2項，可見在2013年之前該領(lǐng)域的創(chuàng)新積極性不高，科研及產(chǎn)業(yè)投入相對薄弱。2013年以后，該領(lǐng)域開始步入專利爆發(fā)期，年專利申請量約為200項。作為對比，同為先進材料的石墨烯材料，其專利爆發(fā)期在2009年，當年的專利申請量為123項，最高峰時專利申請量為12 572項。專利呈指數(shù)級的增長，并且周期跨越10年之久，這也證明石墨烯材料明顯已經(jīng)從單純的科研材料進入產(chǎn)業(yè)化階段。因此，從專利方面可以看出，相比石墨烯材料，黑磷材料領(lǐng)域的研發(fā)投入雖然有所增加，但是依然停留在科研階段，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化還尚需時日。2004～2020年黑磷和石墨烯材料專利申請數(shù)量變化趨勢見圖3。

圖3 2004～2020年黑磷和石墨烯材料專利申請數(shù)量變化趨勢

從專利申請人分布的情況可以看出，目前國內(nèi)在黑磷方面研究比較深入的單位主要是深圳大學(xué)、昆明理工大學(xué)、深圳先進技術(shù)研究院，考慮到深圳先進技術(shù)研究院和湖北中科墨磷科技的關(guān)系，實際在黑磷方面持有專利最多的單位應(yīng)為深圳先進技術(shù)研究院。國內(nèi)黑磷材料領(lǐng)域的主要研發(fā)機構(gòu)見圖4。

圖4 國內(nèi)黑磷材料領(lǐng)域的主要研發(fā)機構(gòu)

湖北興發(fā)集團與中國科學(xué)研究院深圳先進技術(shù)研究院合作，組建了湖北中科墨磷科技，主營黑磷相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售，目前已經(jīng)具備公斤級黑磷樣品制備能力。同時兩家也成立了聯(lián)合實驗室，進行大規(guī)模二維黑磷制備研究，目前已成功制備超小黑磷量子點和黑磷納米片層材料。另外，鄭州安正智能公司具備百克級二維黑磷晶體生產(chǎn)能力。相關(guān)的研發(fā)進展見表1。

表1 主要研發(fā)機構(gòu)及研發(fā)階段

2 黑磷制備進展

黑磷的制備條件是逐漸從高壓轉(zhuǎn)變?yōu)榈蛪?。早期的Bridgman都是在超高壓的條件下，將白磷轉(zhuǎn)化為黑磷，壓高達1.2GPa[5]。因為白磷有毒，且易燃，2007年Lange等采用Au、Sn、SnCl4作為催化劑，以紅磷為原料，將其加熱至600℃并保持120～240 h后，自然冷卻即可得到黑磷晶體[6]。經(jīng)過多次改進后，目前黑磷制備過程只需要Sn、SnCl4作為催化劑便可進行制備。目前，中科院深圳所已經(jīng)可以進行公斤級制備。

而二維黑磷材料的制備也可以分為兩種方式：第一種方式是直接合成二維材料；另一種是首先制備塊狀黑磷材料，然后通過合適的方式從塊狀黑磷材料上剝離出二維黑磷材料。

直接合成方式中，化學(xué)氣相沉積和濕化學(xué)合成是主要的制備方法。首先通過化學(xué)氣相沉積法在襯底材料上制備出紅磷薄膜，然后在400～900℃、催化劑條件下，將紅磷轉(zhuǎn)化為黑磷。通過紅磷薄膜的厚度來控制最終二維黑磷材料的厚度。另外，濕化學(xué)法是以紅磷粉末為原料，以乙醇為溶劑，在400℃下熱處理，可以制備得到二維黑磷材料。到目前為止，相比剝離法，利用直接合成法制備二維黑磷材料還存在比較多的問題，且制備的質(zhì)量也有待提高。

塊狀黑磷剝離法制備二維黑磷的方法主要有3種：機械剝離法、液相超聲剝離法、等離子汽液法，其中機械剝離法是最常用的方法，二維黑磷材料制備方法對比見表2。由于黑磷層狀結(jié)構(gòu)直接依靠范德華力連接，因此，使用膠帶可以從塊狀黑磷表面剝離出層狀黑磷，然后通過清洗和轉(zhuǎn)移便可以得到二維黑磷材料。整個過程不使用化學(xué)試劑，不需要熱處理，可以最大程度上保持材料的完整性。但是該方式制備效率低，適合實驗室研究。液相剝離法是在特定溶液體系依靠剪切力、超聲空化作用以及溶劑、溶質(zhì)分子的插層作用，使得層狀材料層間范德華力弱化，并剝離出少層材料，而此過程中同一平面內(nèi)分子間的共價鍵則不會被破壞。液相剝離法在二維材料制備中應(yīng)用廣泛，但是也存在一些問題，比如產(chǎn)率較低、獲得片層大小分布太大、有機溶劑/表面活性劑殘留等。等離子體汽液剝離是利用等離子體在與液體媒介接觸時會產(chǎn)生大量的活性粒子，活性粒子可以穿透相界面進入體相中并發(fā)生反應(yīng)，最終實現(xiàn)對塊狀黑磷材料的剝離。

表2 二維黑磷材料制備方法的對比

3 在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景

二維材料獨特的結(jié)構(gòu)及電學(xué)性質(zhì)，使其在生物環(huán)境監(jiān)測、疾病診斷和治療等領(lǐng)域被廣泛研究。二維材料的理化性質(zhì)與其制備方法、表面功能化等密切相關(guān)，并高度影響其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。

眾所周知，長久以來，腫瘤是醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點，將黑磷作為功能性材料引入癌癥藥物的開發(fā)，如利用其生物相容性、抗菌性和可降解性以及高的比表面積來負載靶向藥物，并應(yīng)用于光熱療法。

Shao等[7]采用黑磷納米片與聚己內(nèi)酯熱敏水凝膠相結(jié)合，用于腫瘤術(shù)后的光熱療法系統(tǒng)材料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，能夠在近紅外輻射下凝膠快速凝膠化并清除腫瘤切除手術(shù)后傷口周圍殘留的腫瘤組織，藥物降解后所形成磷酸鹽、二氧化碳和水則從體內(nèi)排出。

Chen等[8]將介孔二氧化硅涂覆在黑磷納米片上，并采用表面活性劑調(diào)整溶劑的表面張力，經(jīng)過組裝后得到有序介孔二氧化硅硅夾心黑磷納米片復(fù)合材料，將復(fù)合材料裝載阿霉素(DOX)后用于化療—光熱聯(lián)合治療乳腺癌。結(jié)果表明，該復(fù)合材料明顯地改善治療效果，并且對細胞和臟器均無明顯毒性。這種方法在提高黑磷分散性的同時，也提高了藥物的裝載效率。

Tao等[9]以聚乙二醇與黑磷納米片為原料制備得到聚乙二醇化黑磷納米片，并將這一材料通過葉酸處理后得到多功能化的藥物載體，并應(yīng)用于腫瘤細胞靶向治療。結(jié)果表明，該復(fù)合材料表現(xiàn)出了更高的體外靶向效應(yīng)，并且明顯改善了細胞提取效率。此外，國內(nèi)中科院深圳先進技術(shù)研究院在黑磷醫(yī)藥方面有深入研究，相關(guān)課題組基于二維黑磷，開發(fā)了一系列光熱腫瘤治療制劑，二維黑磷及量子點因其較高的吸光系數(shù)和光熱轉(zhuǎn)換效率，能夠在近紅外光照下迅速產(chǎn)生熱量，使得周圍環(huán)境升溫，從而殺死癌細胞，結(jié)合二維黑磷的生物可降解性、生物相容性好、大比表面積等優(yōu)勢，黑磷成為了一種理想的生物醫(yī)藥載體。

隨后，Yu 課題組(2019)[10]深入研究了黑磷化學(xué)生物活性，通過實驗驗證了其作為高選擇性化療納米藥物的可能性。此外，Yu 課題組(2018)[11]還針對黑磷的不穩(wěn)定性，在黑磷表面原位生長了氧化鉍，黑磷/氧化鉍生物材料具有良好的放療增敏效果。

4 結(jié)語

自石墨烯發(fā)現(xiàn)以來，二維原子晶體的研究迎來了蓬勃發(fā)展的契機。二維黑磷原子晶體因其獨特的量子限域效應(yīng)、大比表面積等特性，在電子器件、光電子器件、能源催化以及生物醫(yī)藥等領(lǐng)域具有廣大的應(yīng)用前景。在過去的十幾年中，吸引了包括物理學(xué)、化學(xué)、材料科學(xué)、納米技術(shù)以及生物醫(yī)學(xué)等眾多領(lǐng)域中無數(shù)科學(xué)家以及科學(xué)團體的關(guān)注。

雖然二維黑磷材料的相關(guān)研究目前已經(jīng)取得了很多的研究成果，但實際需求以及快速發(fā)展的科學(xué)技術(shù)仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)。而其中最大的挑戰(zhàn)無疑就是黑磷材料的規(guī)模化制備問題。高質(zhì)量黑磷材料大規(guī)模制備是開發(fā)高性能光、電子學(xué)器件的基礎(chǔ)；而功能化修飾的功能結(jié)構(gòu)黑磷材料則可進一步拓展其應(yīng)用領(lǐng)域，使其能適應(yīng)不同的體系進行功能整合，實現(xiàn)性能提升或功能多元化。相比于石墨烯，黑磷材料需要解決規(guī)?；苽浞矫娴钠款i后才能在產(chǎn)業(yè)化利用方面實現(xiàn)突破。