人工肝治療的抗凝劑應(yīng)用進(jìn)展及選擇策略

馬元吉， 杜凌遙， 白 浪， 唐 紅

四川大學(xué)華西醫(yī)院 感染性疾病中心， 成都 610041

人工肝治療是肝衰竭的重要治療手段之一[1-2]，其體外循環(huán)裝置可能激活凝血反應(yīng)，導(dǎo)致血液丟失，誘發(fā)血栓栓塞性疾病和炎癥反應(yīng)，降低生物相容性，甚至致使治療被迫中斷[3]。這些不良事件不僅影響治療的有效性和安全性，還會(huì)增加醫(yī)療難度與費(fèi)用[3]。因此，人工肝治療常需要使用抗凝劑[4]。然而，肝衰竭患者本身已經(jīng)存在明顯異常的凝血功能，臨床實(shí)踐中如何實(shí)施有效且安全的抗凝管理，特別是如何選擇抗凝劑仍充滿挑戰(zhàn)[4]。本文對(duì)人工肝治療可用抗凝劑的特點(diǎn)及其應(yīng)用進(jìn)展、肝衰竭的凝血狀態(tài)評(píng)估方法進(jìn)行綜述，并結(jié)合華西醫(yī)院的選用經(jīng)驗(yàn)，探討人工肝治療的抗凝管理與選擇策略。

1 人工肝治療可用的抗凝劑及其應(yīng)用進(jìn)展

理想的抗凝劑應(yīng)具備以下特點(diǎn)：抗凝作用強(qiáng)，生物相容性好，方案成熟可行；抗凝作用局限于體外循環(huán)，不影響血小板功能和體內(nèi)正常出、凝血機(jī)制，出血風(fēng)險(xiǎn)??；半衰期短，能被迅速代謝而失活，代謝物無(wú)害，有拮抗劑；監(jiān)測(cè)簡(jiǎn)便，可在床旁進(jìn)行；價(jià)格低廉，易于獲取。如表1所示，現(xiàn)階段人工肝治療可用的抗凝劑均不完全具備理想抗凝劑的特點(diǎn)。因此，人工肝治療的抗凝劑選擇仍充滿挑戰(zhàn)。目前，國(guó)內(nèi)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)主要使用普通肝素鈉抗凝[1]，部分單位使用枸櫞酸鈉或阿加曲班抗凝[5-6]，特殊狀態(tài)下還使用無(wú)抗凝方案[7]。

1.1 肝素類藥物抗凝 普通肝素抗凝作用強(qiáng)、半衰期較短、有拮抗劑[1]。適用于無(wú)肝素類藥物過(guò)敏、無(wú)HIT、非活動(dòng)性出血及無(wú)高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者抗凝[3]。目前普通肝素抗凝的給藥劑量與應(yīng)用方式仍基于臨床經(jīng)驗(yàn)，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化方案。北京佑安醫(yī)院根據(jù)肝病患者的PTA與血小板水平制定了雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(double plasma molecular absorb system，DPMAS)人工肝治療的普通肝素抗凝方案[8]。該方案主要適合于PTA>30%且血小板≤325×109/L的患者，和PTA 20%～30%且血小板125×109/L～325×109/L的患者；若用于PTA>40%且血小板>325×109/L的患者，抗凝可能不足，可結(jié)合患者BMI、血紅蛋白與血小板水平等增加普通肝素劑量；若用于PTA≤40%且血小板<325×109/L的患者，抗凝可能過(guò)量，可結(jié)合患者凝血系統(tǒng)功能減少普通肝素劑量[8]。

其他肝素類藥物也有其自身特點(diǎn)。低分子肝素可用于高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者，其抗凝有效性與普通肝素相仿，但更安全[9-10]。磺達(dá)肝素不僅可用于高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者，還因?qū)ρ“鍩o(wú)作用，可用于HIT[11]。盡管磺達(dá)肝素在人工肝治療中的應(yīng)用未見(jiàn)報(bào)道，但其相較于低分子肝素和普通肝素的優(yōu)勢(shì)，將來(lái)可能成為人工肝治療的抗凝選擇之一。

表1 人工肝治療可用的抗凝劑及其特點(diǎn)Table 1 Available anticoagulants and their characteristics for artificial liver support system therapy

1.2 枸櫞酸鈉抗凝 局部枸櫞酸抗凝(regional citrate anticoagulation，RCA)是連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)的首選抗凝方案[12]。RCA僅在體外循環(huán)抗凝，不影響體內(nèi)出凝血功能和血小板功能，特別適用于活動(dòng)性出血和高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者[13-14]。枸櫞酸鹽通過(guò)線粒體三羧酸循環(huán)代謝，主要代謝部位為肝臟。肝衰竭患者應(yīng)用RCA可能導(dǎo)致代謝并發(fā)癥，主要為枸櫞酸蓄積及其導(dǎo)致的低離子鈣血癥與酸堿代謝紊亂[15]。因此，通常將嚴(yán)重肝功能障礙列為RCA的相對(duì)禁忌證[3, 12]。既往認(rèn)為肝衰竭并發(fā)急性腎損傷應(yīng)用RCA-CRRT治療時(shí)發(fā)生枸櫞酸蓄積的比例很高，但前瞻性觀察性研究及Meta分析均認(rèn)為枸櫞酸蓄積的發(fā)生率較低(約為12%，95%CI：3%～22%)[16-17]；與非肝衰竭患者相比，RCA-CRRT治療的肝衰竭患者其pH與枸櫞酸水平并未顯著改變[17]。在內(nèi)含CRRT技術(shù)的分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)和成分血漿分離吸附模式人工肝治療的肝衰竭中應(yīng)用RCA也有類似的結(jié)果[18-20]。因此，肝衰竭患者仍具有較強(qiáng)的枸櫞酸代謝能力，在接受CRRT及內(nèi)含CRRT技術(shù)的人工肝模式治療時(shí)應(yīng)用RCA是安全、有效的[4]。

華西醫(yī)院在不含CRRT技術(shù)的DPMAS序貫血漿置換(plasma exchange，PE)模式人工肝治療肝衰竭的研究[5]中發(fā)現(xiàn)，與普通肝素抗凝相比，盡管RCA導(dǎo)致了更顯著的一過(guò)性的總鈣和離子鈣水平、陰離子間隙水平及枸櫞酸蓄積程度等的改變，但兩組患者上述指標(biāo)的凈變化與酸堿狀態(tài)改變趨勢(shì)并無(wú)區(qū)別，RCA的有效性也與普通肝素抗凝相似。因此，肝衰竭患者行DPMAS序貫PE治療時(shí)采用RCA是有效和相對(duì)安全的。RCA可作為人工肝治療肝衰竭時(shí)的抗凝新策略[5]。華西醫(yī)院隨后的研究[21]發(fā)現(xiàn)，是否發(fā)生枸櫞酸蓄積、體內(nèi)枸櫞酸水平高低均不是肝衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，真正影響患者預(yù)后的仍是其自身肝病嚴(yán)重程度。該安全性結(jié)果支持在人工肝治療肝衰竭時(shí)應(yīng)用RCA。

國(guó)家腎病學(xué)專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量管理與控制中心和改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)等認(rèn)為，RCA的相對(duì)禁忌證主要為嚴(yán)重肝功能障礙、嚴(yán)重低氧血癥和/或組織灌注不足等[3,12]。盡管RCA無(wú)絕對(duì)禁忌證，充分的培訓(xùn)、豐富的操作經(jīng)驗(yàn)和完善的安全預(yù)案均有助于提高實(shí)施RCA的安全性[22-23]，但為保障患者安全，目前宜將肝衰竭合并嚴(yán)重低氧血癥或合并組織灌注不足等其他相對(duì)禁忌證者視為存在RCA的絕對(duì)禁忌證。

1.3 阿加曲班抗凝 阿加曲班適應(yīng)證、禁忌證與普通肝素相仿，還適用于HIT患者[3,24]。鄒鵬飛等[6]在PE聯(lián)合血液濾過(guò)模式人工肝治療的肝衰竭中對(duì)比了阿加曲班與低分子肝素抗凝的療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后4 h阿加曲班抗凝組APTT較治療前明顯延長(zhǎng)(60.1 s vs 38.5 s，P<0.05)，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束后12 h阿加曲班抗凝組APTT與治療前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(40.3 s vs 38.5 s，P>0.05)，但兩組對(duì)比可見(jiàn)阿加曲班組APTT變化更小、血紅蛋白下降更少(P值均<0.05)。因此，阿加曲班可作為人工肝治療肝衰竭時(shí)的抗凝新方式。通過(guò)減少阿加曲班初始劑量及根據(jù)APTT水平調(diào)整維持劑量可在肝衰竭患者中實(shí)現(xiàn)安全有效的抗凝[6,25]。

1.4 萘莫司他抗凝 萘莫司他抗凝作用強(qiáng)、抗纖溶活性強(qiáng)，可在血液和肝臟中同時(shí)代謝，半衰期短，是日本在CRRT治療中廣泛使用的抗凝劑，可用于高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者[26]。在CRRT治療中的研究[26-27]顯示，與使用普通肝素抗凝相比，萘莫司他抗凝的出血并發(fā)癥更少。盡管萘莫司他抗凝在人工肝治療中的應(yīng)用尚未見(jiàn)報(bào)道，但基于其藥物特點(diǎn)，將來(lái)可能成為部分模式人工肝治療的抗凝選擇之一。

1.5 無(wú)抗凝 當(dāng)其他抗凝劑均存在使用禁忌時(shí)，可謹(jǐn)慎地采用無(wú)抗凝劑方式實(shí)施血液凈化治療[3]。研究[7]發(fā)現(xiàn)，無(wú)抗凝與普通肝素抗凝具有相似的PE治療完成率(100.0% vs 98.2%，P=0.178)和血漿分離器凝血發(fā)生率(1.7% vs 1.8%，P=1.000)，但無(wú)抗凝對(duì)肝衰竭患者凝血功能的影響更小，出血并發(fā)癥的發(fā)生率更低(3.9% vs 13.7%，P<0.001)。因此，肝衰竭患者也可采用無(wú)抗凝劑方式實(shí)施單純PE治療。

2 人工肝治療的抗凝管理與選擇策略

抗凝管理貫穿人工肝治療始終，應(yīng)遵循危重癥管理的監(jiān)測(cè)、評(píng)估與處置流程。人工肝治療的抗凝管理可分為抗凝前的出血與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、出凝血功能評(píng)估與抗凝劑選擇，抗凝中的抗凝監(jiān)測(cè)、抗凝方案調(diào)整與并發(fā)癥處理，抗凝后的出凝血功能監(jiān)測(cè)與并發(fā)癥處理等(圖1)。

圖1 人工肝治療的抗凝管理流程圖

2.1 根據(jù)患者凝血狀態(tài)選擇抗凝劑 凝血狀態(tài)評(píng)估包括出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、血栓形成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和出凝血功能評(píng)估。

出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是人工肝治療抗凝管理的第一步。Swartz等[28]將患者出血危險(xiǎn)度分為4個(gè)等級(jí)：極高危，存在活動(dòng)性出血；高危，活動(dòng)性出血停止但時(shí)間<3 d，或手術(shù)、創(chuàng)傷后時(shí)間<3 d；中危，活動(dòng)性出血停止時(shí)間3～7 d，或手術(shù)、創(chuàng)傷后時(shí)間3～7 d；低危，活動(dòng)性出血停止時(shí)間>7 d，或手術(shù)、創(chuàng)傷后時(shí)間>3 d?；顒?dòng)性出血或高危出血風(fēng)險(xiǎn)是部分抗凝劑的絕對(duì)禁忌證。活動(dòng)性出血患者可用RCA或無(wú)抗凝，禁用其他抗凝劑；高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者除可使用RCA，還可應(yīng)用磺達(dá)肝素或低分子肝素抗凝，但不宜選用普通肝素和阿加曲班抗凝。

血栓形成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可采用多種監(jiān)測(cè)量表完成，華西醫(yī)院采用Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表[29]。該量表基本涵蓋了住院患者可能發(fā)生靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)的所有危險(xiǎn)因素，可將患者的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分為低危(0～1分)、中危(2分)、高危(3～4分)、極高危(≥5分)4個(gè)等級(jí)[29]。極高危血栓形成風(fēng)險(xiǎn)住院患者被推薦使用抗凝劑預(yù)防VTE[30-31]。盡管僅有部分肝病患者使用抗凝劑預(yù)防或治療VTE[32]，但如果其所用抗凝劑為磺達(dá)肝素或低分子肝素，則可作為人工肝治療的優(yōu)選抗凝劑，并根據(jù)已實(shí)現(xiàn)的抗凝水平?jīng)Q定是否調(diào)整劑量。

出凝血功能評(píng)估主要包括凝血系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)功能評(píng)估。正常人的出凝血功能處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。肝病患者若僅檢測(cè)凝血系統(tǒng)功能(如血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、APTT或ACT、纖維蛋白原水平等)，可能被評(píng)估為“低凝狀態(tài)”“有出血傾向”，但該體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不能完全反映體內(nèi)出凝血功能[33-34]。肝病患者體內(nèi)的凝血因子水平多數(shù)降低(如FⅠ、FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅨ、FⅩ、FⅪ、FⅫ等)，也有部分凝血因子水平升高(如FⅧ)；更復(fù)雜的是還同時(shí)存在抗凝相關(guān)蛋白水平降低(蛋白C、蛋白S、AT-Ⅲ)、纖溶相關(guān)蛋白降低或升高(降低：α2抗纖溶酶、F、凝血酶激活的纖溶抑制物、纖溶酶原等；升高：組織型纖溶酶原激活物、纖溶酶原激活物抑制物-1等)[35]。因此，即使監(jiān)測(cè)各種因子水平也難以準(zhǔn)確評(píng)估肝病患者體內(nèi)真實(shí)的出凝血功能。此時(shí)，可采用記錄血液凝固全過(guò)程(包括血凝塊形成和發(fā)展、血凝塊回縮和溶解)的血栓彈力圖評(píng)估體內(nèi)出凝血功能全貌，必要時(shí)結(jié)合新型血栓分子標(biāo)志物(凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物、纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物、組織型纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活抑制物-1復(fù)合物、血栓調(diào)節(jié)蛋白等)協(xié)助評(píng)估[34, 36]。多數(shù)情況下，肝病患者體內(nèi)的出凝血功能趨于“再平衡”狀態(tài)[35]。但這種“再平衡”狀態(tài)較不穩(wěn)定，易受內(nèi)外因素的影響而被打破，可能出現(xiàn)出血或血栓形成事件[37-38]。人工肝治療時(shí)若使用抗凝劑，可能會(huì)打破患者體內(nèi)“再平衡”的出凝血功能，導(dǎo)致出血事件的發(fā)生。因此，應(yīng)優(yōu)先選用對(duì)患者體內(nèi)出凝血功能影響較小的抗凝劑，盡最大可能避免出血事件的發(fā)生。

由于缺失理想抗凝劑，人工肝治療的抗凝決策仍充滿挑戰(zhàn)。華西醫(yī)院根據(jù)肝衰竭患者凝血狀態(tài)[28-29, 32, 35-38]、現(xiàn)有抗凝劑特點(diǎn)及其應(yīng)用進(jìn)展(表1)[3, 5-12, 18-21, 26-27]和既往使用經(jīng)驗(yàn)制定了人工肝治療抗凝選擇路線(圖2)。該抗凝選擇路線側(cè)重于減少抗凝相關(guān)出血并發(fā)癥，采用以RCA為主、其他抗凝方案為輔的抗凝選擇策略，可針對(duì)患者凝血狀態(tài)制定個(gè)體化抗凝方案。完整實(shí)施該抗凝路線需要醫(yī)療中心熟練掌握各種抗凝方案，提前制定嚴(yán)密的操作規(guī)程和并發(fā)癥處置預(yù)案[39]。RCA時(shí)還需配備床旁血?dú)夥治鰞x，額外增加輸液泵、微量泵和三通連接管等，抗凝監(jiān)測(cè)與體外循環(huán)管路連接相對(duì)復(fù)雜，需加強(qiáng)人員培訓(xùn)，實(shí)施精細(xì)化護(hù)理[40]。

2.2 通過(guò)密切監(jiān)測(cè)、實(shí)時(shí)調(diào)整、積極處理并發(fā)癥實(shí)現(xiàn)有效且安全的抗凝 人工肝治療期間抗凝管理目標(biāo)首先是保障抗凝安全性，其次是提升抗凝有效性?？鼓踩栽u(píng)估首先需要評(píng)估患者有無(wú)出現(xiàn)活動(dòng)性出血，其次需要評(píng)估患者體內(nèi)是否存在抗凝過(guò)度，并關(guān)注抗凝劑的副作用和監(jiān)測(cè)治療結(jié)束后患者凝血狀態(tài)是否及時(shí)恢復(fù)?？鼓行栽u(píng)估主要是評(píng)估體外循環(huán)是否順利運(yùn)行。

圖2 華西醫(yī)院人工肝治療的抗凝選擇路線圖

抗凝期間應(yīng)根據(jù)預(yù)案應(yīng)對(duì)可能出現(xiàn)的不良事件。若出現(xiàn)活動(dòng)性出血，應(yīng)暫停所用抗凝劑、使用拮抗劑(若有)中和抗凝作用；若需要繼續(xù)人工肝治療，可調(diào)整為RCA或無(wú)抗凝。普通肝素和低分子肝素抗凝若導(dǎo)致HIT，應(yīng)調(diào)整為其他抗凝方案[25]。RCA常用4%枸櫞酸鈉溶液，可能會(huì)增加容量負(fù)荷，需酌情使用利尿劑[4, 39]。RCA時(shí)可能發(fā)生枸櫞酸蓄積，需結(jié)合體內(nèi)外離子鈣水平調(diào)整枸櫞酸劑量；若體內(nèi)離子鈣<0.8 mmol/L，可通過(guò)補(bǔ)充離子鈣糾正；若發(fā)生代謝性堿中毒，可予觀察，但若發(fā)生代謝性酸中毒則宜增加補(bǔ)堿并調(diào)整為其他抗凝方案[3]。

抗凝劑作用期間應(yīng)選擇合適的監(jiān)測(cè)指標(biāo)精準(zhǔn)評(píng)估出凝血功能。普通肝素和阿加曲班抗凝可監(jiān)測(cè)APTT、ACT，肝素類藥物抗凝還可監(jiān)測(cè)抗Ⅹa活性。理想狀態(tài)下，體外APTT或ACT維持于治療前的1.5～2.5倍，抗Ⅹa活性維持于0.2～0.4 U/mL即可實(shí)現(xiàn)體外抗凝適度[3]。由于抗Ⅹa活性與APTT不能床旁即時(shí)檢測(cè)，故臨床指導(dǎo)作用有限。RCA時(shí)體外循環(huán)離子鈣水平為0.20～0.35 mmol/L即可實(shí)現(xiàn)體外抗凝適度，體內(nèi)離子鈣≥0.8 mmol/L即可保障患者安全[15,41]。若抗凝過(guò)度或不足，應(yīng)結(jié)合體外循環(huán)運(yùn)行狀態(tài)調(diào)整抗凝劑劑量或抗凝方案。

3 小結(jié)與展望

有效且安全的抗凝對(duì)人工肝治療的順利實(shí)施至關(guān)重要。熟練掌握各種抗凝劑特點(diǎn)、準(zhǔn)確評(píng)估患者凝血狀態(tài)、合理制定適宜的個(gè)體化抗凝方案是人工肝治療安全抗凝的內(nèi)在要求。盡管各醫(yī)療中心多優(yōu)先選用自身熟練掌握的抗凝方式，但抗凝不足與抗凝過(guò)度仍時(shí)常發(fā)生?，F(xiàn)有抗凝劑的精準(zhǔn)給藥劑量與給藥方式仍需要進(jìn)一步研究確定，理想抗凝劑和自抗凝體外循環(huán)管路與裝置的研發(fā)也刻不容緩。目前，評(píng)估肝衰竭患者出血與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的方法并非基于肝衰竭特定狀態(tài)建立，評(píng)估結(jié)果可能不準(zhǔn)確，抗凝決策可能被誤導(dǎo)。華西醫(yī)院提出的人工肝治療抗凝管理流程與抗凝選擇路線側(cè)重于減少抗凝相關(guān)出血并發(fā)癥，其安全性尚需更多研究中心驗(yàn)證。綜上所述，人工肝治療的抗凝選擇仍是臨床有待解決的難題，今后應(yīng)積極開(kāi)展基礎(chǔ)與臨床研究明確相關(guān)疑難問(wèn)題，為實(shí)現(xiàn)有效且安全的抗凝、改善肝衰竭患者預(yù)后提供高質(zhì)量證據(jù)與方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：馬元吉起草并撰寫文章主要內(nèi)容；杜凌遙負(fù)責(zé)主要內(nèi)容修改并予以完善；白浪負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)文章思路并提出修改意見(jiàn)；唐紅參與文章修改及審校。