秦艽噴膜劑的制備工藝研究及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立

李松洋，鄧 妍，楊 放，雷詩(shī)懿，高天賜，楊 敏，徐玉玲, 4*

秦艽噴膜劑的制備工藝研究及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立

李松洋1，鄧 妍2，楊 放3，雷詩(shī)懿2，高天賜2，楊 敏2，徐玉玲2, 4*

1. 成都大學(xué)食品與生物工程學(xué)院，四川 成都 610106 2. 成都大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 610106 3. 成都天河中西醫(yī)科技保育有限公司新藥中試四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610106 4. 四川省抗病毒中藥產(chǎn)業(yè)化工程技術(shù)研究中心，四川 成都 610106

制備秦艽噴膜劑，并建立其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合層次分析法（analytic hierarchy process，AHP），以成膜時(shí)間、揮發(fā)量、含量均勻度、膜的顯微性狀、黏性為指標(biāo)對(duì)成膜輔料的種類及用量進(jìn)行篩選；以保濕性為指標(biāo)，對(duì)甘油的比例進(jìn)行考察；以有效成分龍膽苦苷的累積釋放量為指標(biāo)，篩選出合適的促滲劑及其用量；采用HPLC對(duì)秦艽噴膜劑中有效成分龍膽苦苷進(jìn)行含量測(cè)定，并建立包括保濕性等多個(gè)檢查項(xiàng)在內(nèi)的秦艽噴膜劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。確定成膜處方為6%聚乙烯吡咯烷酮K30（polyvinyl pyrrolidone K30，PVP）和0.2%甲基纖維素MC-400（methyl cellulose-400，MC），促滲劑處方為2.5%丙二醇和2.5%氮酮；建立秦艽噴膜劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為秦艽噴膜劑含龍膽苦苷不得少于0.76 mg/mL；保濕性不得低于30.25%；成膜時(shí)間不得高于240 s；揮發(fā)量不得低于62.70%；成膜后433 nm處吸光度（）值不得大于0.142，成膜中值不得小于0.259；運(yùn)動(dòng)黏度不得低于6.91 mm2/s；樣品pH值為3.67～5.50。篩選所得秦艽噴膜劑的制備工藝穩(wěn)定，建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為秦艽噴膜劑質(zhì)量評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

秦艽；噴膜劑；龍膽苦苷；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；層次分析法；保濕性

秦艽Pall.是多年生草本植物，具有祛風(fēng)濕、清濕熱、止痹痛、退虛熱的作用[1]，用于風(fēng)濕痹痛、中風(fēng)半身不遂、筋脈拘攣等，臨床上多用于湯劑和貼劑。將秦艽制成外用制劑，可以避免肝臟首過(guò)效應(yīng)，提高用藥的安全性。

噴膜劑結(jié)合了貼劑、膜劑、噴霧劑的優(yōu)點(diǎn)，可以在常溫狀態(tài)下以液體的形式儲(chǔ)存，使用時(shí)呈霧狀噴出，在皮膚、黏膜表面等處快速形成一層透氣性良好的可溶性生物薄膜，可達(dá)到保護(hù)創(chuàng)面、抑菌抗炎的效果，具有給藥方便、提高生物利用度、實(shí)現(xiàn)緩釋給藥等優(yōu)點(diǎn)[2]，可以增強(qiáng)患者依從性。目前，噴膜劑在臨床上多應(yīng)用于醫(yī)療器械，載藥噴膜劑的研發(fā)技術(shù)還處于發(fā)展中，噴膜劑的成型工藝研究較少，文獻(xiàn)多為透皮性能方面的研究，對(duì)噴膜劑本身的質(zhì)量控制報(bào)道也較少，本實(shí)驗(yàn)在課題組已有研究基礎(chǔ)上，參考已有研究文獻(xiàn)并結(jié)合制劑成形、使用、儲(chǔ)存等方面的要求，以含量均勻度、成膜時(shí)間、揮發(fā)量、保濕性、黏性、膜的顯微性狀為指標(biāo)，對(duì)成膜材料的種類和用量進(jìn)行篩選，確定最佳用量及配比，對(duì)秦艽噴膜劑的制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究，為噴膜劑的制備及評(píng)價(jià)提供一定的參考。

1 儀器與材料

1.1 儀器

FA2004型萬(wàn)分之一分析電子天平，上海良平儀器儀表有限公司；P230II型高效液相色譜儀，大連依利特分析儀器有限公司；SHZ-D（III）型循環(huán)水式多用真空泵，成都康宇科技有限公司；PS-40型超聲波清洗器，深圳得康清洗設(shè)備有限公司；TP-6型智能透皮試驗(yàn)儀，天津盛大三合光學(xué)儀器有限公司；廣泛試紙pH1-14，中國(guó)上海三愛(ài)思試劑有限公司；OH6-903385型電熱鼓風(fēng)干燥箱，上海新苗醫(yī)療器械制造有限公司；PHS-3E型pH計(jì)，上海儀電科學(xué)儀器股份有限公司；TG20G型離心機(jī)，天津廣豐科技有限公司。

1.2 試藥

聚乙烯吡咯烷酮K30（polyvinyl pyrrolidone K30，PVP，批號(hào)2021030901）、聚乙烯醇1788（polyvinyl alcohol 1788，PVA，批號(hào)2018082801）、甲基纖維素MC-400（methyl cellulose-400，MC，批號(hào)2021072001）、薄荷腦（批號(hào)20180959）、冰片（批號(hào)20180959）、丙三醇（批號(hào)2019010901）、1,2-丙二醇（批號(hào)2018042301），均購(gòu)自成都市科隆化學(xué)品有限公司；無(wú)水乙醇（批號(hào)210801），購(gòu)自四川金山制藥有限公司；SH-K4M型羥丙甲纖維素（hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC，批號(hào)160121）購(gòu)自安徽山河藥用輔料股份有限公司；秦艽中間體，實(shí)驗(yàn)室自制，批號(hào)20201222、20201227、20220114。龍膽苦苷對(duì)照品，批號(hào)wkq20051205，質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞98%（HPLC），購(gòu)自四川省維克奇生物科技有限公司。秦艽藥材購(gòu)自成都荷花池中藥材市場(chǎng)，經(jīng)成都大學(xué)劉濤教授鑒定為龍膽科龍膽屬植物秦艽Pall.的干燥根。

1.3 動(dòng)物

SPF級(jí)昆明種雄性小鼠，6～8周齡，體質(zhì)量20～25 g，由成都達(dá)碩實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供，合格證號(hào)SCXK（川）2020-030。飼養(yǎng)條件：環(huán)境溫度（23±2）℃，相對(duì)濕度50%～60%，光照時(shí)間12 h，自由飲水。所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)遵循成都大學(xué)有關(guān)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理和使用的規(guī)定，均符合3R原則。

2 方法與結(jié)果

2.1 成型工藝研究

2.1.1 中間體溶解性能研究

（1）龍膽苦苷測(cè)定的色譜條件：采用Supersil ODS色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；以乙腈-0.1%醋酸水溶液（15∶85）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm；體積流量為1.0 mL/min；柱溫30 ℃；進(jìn)樣量為10 μL。

（2）中間體溶媒乙醇體積分?jǐn)?shù)的考察：取秦艽中間體（批號(hào)20220114）約0.5 g，精密稱定，置250 mL具塞錐形瓶中，平行稱取5份，分別精密加入55%、45%、35%、25%、15%乙醇溶液100 mL，超聲處理20 min（功率100 W、頻率40 kHz），0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，按照“2.1.1（1）”項(xiàng)色譜條件進(jìn)行HPLC含量測(cè)定。結(jié)果顯示，不同體積分?jǐn)?shù)乙醇溶液中龍膽苦苷含量差異不顯著，其中45%乙醇溶液中龍膽苦苷含量較高（10.39%），考慮到不同體積分?jǐn)?shù)乙醇的揮發(fā)性對(duì)噴膜劑的成膜時(shí)間有影響，故選擇其作為溶媒。

（3）中間體用量的考察：分別精密稱定秦艽中間體（批號(hào)20220114）約0.6、1.2、1.8、2.4、3.0 g，置250 mL具塞錐形瓶中，精密加入45%乙醇100 mL，制得質(zhì)量濃度為6、12、18、24、30 μg/mL的中間體溶液，超聲處理20 min（功率100 W、頻率40 kHz），濾過(guò)，取續(xù)濾液，按照“2.1.1（1）”項(xiàng)色譜條件進(jìn)行含量測(cè)定，計(jì)算其轉(zhuǎn)移率，并測(cè)定出膏率。如表1所示，秦艽中間體質(zhì)量濃度為12 mg/mL時(shí)，其出膏率最高且轉(zhuǎn)移率大于80%。因此，選擇秦艽中間體質(zhì)量濃度為12 mg/mL。

2.1.2 成膜輔料初篩 取秦艽中間體（批號(hào)20220114）約1.2 g，精密稱定，加100 mL 45%乙醇，超聲處理20 min（功率100 W、頻率40 kHz），抽濾，制得秦艽中間體溶液。參照文獻(xiàn)報(bào)道[3-6]，分別按表2加入不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的PVP、PVA、HPMC、MC，考察成膜輔料的種類及其用量組合，綜合選出最佳的成膜材料。

最終初步篩選出7% PVP、6% PVP＋0.2% PVA、6% PVP＋0.2% MC、6% PVP＋0.2% MC＋0.2% PVA 4種成膜處方。

表1 中間體用量的考察(, n = 3)

Table 1 Dosage of intermediate (, n = 3)

中間體質(zhì)量濃度/(mg·mL?1)轉(zhuǎn)移率/%出膏率/% 676.41±0.9563.78±1.66 12115.28±2.6593.89±2.22 1898.62±2.0877.47±2.83 2447.53±1.4637.25±2.31 3057.92±2.5146.22±1.97

表2 初篩成膜輔料

Table 2 Preliminary screening film forming excipients

組別成膜材料溶解情況噴出狀態(tài)其他組別成膜材料溶解情況噴出狀態(tài)其他 16% PVP良好霧狀成膜后較黏，延展性不佳97% PVP＋0.2% HPMC良好霧狀膜呈斑點(diǎn)分布 27% PVP良好霧狀成膜后較黏，延展性不佳107% PVP＋0.2% PVA良好/較稠霧狀流動(dòng)性強(qiáng)，延展性不佳 38% PVP良好霧狀成膜后較黏，延展性不佳116% PVP＋0.2% PVA良好/較稠霧狀無(wú) 41% PVA難溶霧狀流動(dòng)性強(qiáng)126% PVP＋0.2% PVA＋0.2% HPMC難溶霧狀延展性不佳 50.8% PVA難溶霧狀流動(dòng)性強(qiáng)136% PVP＋0.2% MC良好霧狀無(wú) 60.5% HPMC良好線狀無(wú)146% PVP＋0.2% MC＋0.2% PVA較稠霧狀無(wú) 70.2% HPMC＋0.8% PVA較稠線狀無(wú)155% PVP＋0.8% PVA難溶霧狀延展性不佳 87% PVP＋0.5% HPMC較稠線狀無(wú)

2.1.3 成膜處方篩選 膜的質(zhì)量對(duì)藥物的療效有著重要的影響，基于藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）理念，優(yōu)化成膜處方也有利于控制膜的質(zhì)量，為后續(xù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立奠定基礎(chǔ)。本研究以成膜時(shí)間、揮發(fā)量、含量均勻度、膜的顯微性狀、黏性作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)成膜處方進(jìn)行優(yōu)選。

（1）成膜時(shí)間：將藥液以同樣的噴射次數(shù)均勻噴灑在同樣大小的載玻片上，計(jì)時(shí)，于烘箱中（37 ℃），5 min后每隔30 s查看1次。每種成膜處方平行3次實(shí)驗(yàn)[7]。

（2）揮發(fā)量：成膜過(guò)程中藥液的揮發(fā)程度以揮發(fā)量進(jìn)行表示。在培養(yǎng)皿中噴射3次，稱定質(zhì)量，于烘箱中（溫度37 ℃），每隔10 min測(cè)1次質(zhì)量，直到質(zhì)量不再上升為止。平行3次，計(jì)算揮發(fā)量。

（3）含量均勻度：《中國(guó)藥典》2020年版四部中對(duì)于單劑量的固體、半固體和非均相液體制劑采用含量均勻度檢查法檢查其含量符合標(biāo)示量的程度。由于噴膜劑這一劑型尚未被《中國(guó)藥典》2020年版收載，因此本研究建立噴膜劑的含量均勻度指標(biāo)以判斷藥液的均勻程度，保證給藥均一。

用噴膜劑噴射1次于已稱定質(zhì)量的2 mL量瓶中，精密稱定，計(jì)算噴量，用45%乙醇定容至刻度，0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)，得續(xù)濾液，按照“2.1.1（1）”項(xiàng)下方法測(cè)定龍膽苦苷含量，平行6次，并計(jì)算每組含量均勻度的RSD值。

（4）膜的顯微性狀：采用顯微鏡對(duì)成膜結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究，可以直觀地觀察給藥后膜的均一性以及致密均勻程度。具體步驟為將藥液以同樣的噴射次數(shù)均勻噴灑在同樣大小的載玻片上，于烘箱中（37 ℃）。烘干后置于生物顯微鏡40倍鏡下觀察膜的氣泡及分散程度[8-10]，結(jié)果見(jiàn)圖1。

（5）黏性：噴膜劑在成膜前必須具有一定的黏性，才能附著在皮膚表面，便于釋藥，而成型后，對(duì)衣服等的黏性應(yīng)較弱，避免污染衣物，破壞藥物膜表面。目前，尚無(wú)特定的方法測(cè)定噴膜劑的黏性，本研究建立了藥物對(duì)苯酚紅棉球的黏附性能測(cè)定模型。取苯酚紅適量，精密稱定，加35%乙醇制成0.02 mg/mL苯酚紅溶液。精密量取上述溶液于10 mL量瓶中，加甲醇稀釋，制得質(zhì)量濃度為2.0、2.2、2.6、3.4、4.0 μg/mL的苯酚紅溶液，測(cè)定其在最大吸收波長(zhǎng)433 nm處的吸光度（）值，以質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（），值為縱坐標(biāo)（），繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，進(jìn)行線性回歸，得回歸方程＝0.165 3＋0.038 1，2＝0.998 6，結(jié)果表明苯酚紅在2.0～4.0 μg/mL線性關(guān)系良好。

圖1 4種成膜處方的顯微性狀(標(biāo)尺為20 μm)

用噴膜劑以同樣的噴射次數(shù)均勻噴灑在培養(yǎng)皿中，于烘箱中（37 ℃）記錄成膜時(shí)間。將含有苯酚紅的4 cm×4 cm棉花置于膜上，取300 g的砝碼于棉花上保持30 s，用5 mL 35%乙醇洗下膜，10 000 r/min離心（離心半徑約4 cm）5 min，每種噴膜劑均分為成膜后、成膜中，在433 nm下測(cè)定值。

綜合各指標(biāo)的成膜處方篩選結(jié)果見(jiàn)表3。

（6）AHP法確定綜合評(píng)分權(quán)重系數(shù)（W）：層次分析法（analytic hierarchy process，AHP）是將與決策有關(guān)的元素分解成目標(biāo)、準(zhǔn)則、方案等層次，將主觀判斷結(jié)果和客觀判斷結(jié)果有效地結(jié)合起來(lái)的方法[11]。將膜質(zhì)量的評(píng)價(jià)指標(biāo)成膜時(shí)間、揮發(fā)量、含量均勻度、膜的顯微性狀、黏性（成膜中）作為權(quán)重指標(biāo)賦值，兩兩比較量化，根據(jù)矩陣評(píng)分情況采用幾何平均法進(jìn)行處理，確定各指標(biāo)的W分別為0.2、0.2、0.25、0.15、0.2，如表4所示，一致性比率因子（consistency ratio factor，CR）＜0.10，一致性檢驗(yàn)通過(guò)，表明W合理有效。

根據(jù)文獻(xiàn)研究[12]，規(guī)定含量均勻度RSD值最小為100分，每增大0.1%減1分；成膜時(shí)間最短為100分，每增加10 s減2分；揮發(fā)量最大為100分，每減少0.5%減少1分；以黏性（成膜中）最大為100分，每減少0.5減少2分。評(píng)分結(jié)果見(jiàn)圖2和表5，結(jié)果顯示6% PVP＋0.2% MC噴膜劑評(píng)分最高，選擇6% PVP＋0.2% MC作為成膜輔料。

表3 成膜處方篩選結(jié)果()

Table 3 Screening results table of membrane formation prescription()

成膜處方成膜時(shí)間/s（n＝3）揮發(fā)量/%（n＝3）含量均勻度RSD/%（n＝6）膜的顯微性狀黏性（n＝3） 成膜中A值成膜后A值 7% PVP560.00±61.6488.17±1.594.09氣泡小，較均勻0.373±0.0600.012±0.010 6% PVP＋0.2% PVA500.00±61.6481.57±0.472.58氣泡最小，均勻0.638±0.0500.050±0.040 6% PVP＋0.2% MC460.00±74.8382.55±0.253.95氣泡大，較均勻0.878±0.0700.031±0.090 6% PVP＋0.2% PVA＋0.2% MC560.00±56.5793.89±0.272.92氣泡中，均勻0.580±0.0600.272±0.070

是指成膜中、成膜后棉花殘留量中苯酚紅所測(cè)得的值，下表同

refers to thevalue measured by phenol red in the cotton residue during and after film formation

表4 指標(biāo)成對(duì)比較的判斷優(yōu)先矩陣

Table 4 Judgment priority matrix for pairwise comparison of indices

權(quán)重指標(biāo)成膜時(shí)間揮發(fā)量含量均勻度膜的顯微性狀黏性（成膜中）特征向量Wi最大特征值（λmax）CR 成膜時(shí)間1.001.000.81.331.001.010.2050 揮發(fā)量1.001.000.81.331.001.010.20 含量均勻度1.251.251.01.671.251.270.25 膜的顯微性狀0.750.750.61.000.750.760.15 黏性1.001.000.81.331.001.010.20

圖2 成膜處方指標(biāo)評(píng)分雷達(dá)圖

綜合評(píng)分＝含量均勻度×0.25＋成膜時(shí)間×0.20＋揮發(fā)量×0.20＋黏性×0.20＋膜的顯微性狀×0.15

2.1.4 甘油對(duì)成膜性的影響 甘油作為保濕劑和增塑劑，對(duì)膜的性質(zhì)有著重要的影響[13]。因此本實(shí)驗(yàn)在最佳成膜處方的基礎(chǔ)上，依次考察含0、2%、4%、6%甘油對(duì)成膜性的影響。

（1）保濕性：水的含量與膜的柔韌性有著一定的關(guān)系。膜與外界的水分交換速度越慢，膜的柔韌性與延展性則能保持越久，同時(shí)，膜的保濕性也有利于膜中藥物的釋放。因此，保濕性對(duì)于膜的質(zhì)量評(píng)價(jià)起著重要的作用。

取適量噴膜劑溶液于稱量瓶中，成膜后稱定質(zhì)量，并置于裝有飽和氯化鈉溶液的干燥器中24 h，稱定質(zhì)量，平行3次實(shí)驗(yàn)，計(jì)算膜的保濕性。

（2）成膜時(shí)間：按照“2.1.3（1）”項(xiàng)下的方法，每種成膜處方平行3次實(shí)驗(yàn)。

（3）揮發(fā)量：按照“2.1.3（2）”項(xiàng)下的方法平行3次實(shí)驗(yàn)，計(jì)算10 min內(nèi)的揮發(fā)量。

表5 綜合評(píng)分結(jié)果

Table5 Comprehensive score results

成膜處方評(píng)分綜合評(píng)分 含量均勻度成膜時(shí)間揮發(fā)量黏性膜的顯微性狀 7% PVP84.9080.00100.00100.00100.0089.79 6% PVP＋0.2% PVA100.0092.0089.0894.2085.0092.81 6% PVP＋0.2% MC86.30100.0091.0492.8095.0094.03 6% PVP＋0.2% PVA＋0.2% MC96.9080.0091.8087.8090.0090.65

（4）含量均勻度：按照“2.1.3（3）”項(xiàng)下方法，平行6次實(shí)驗(yàn)，并計(jì)算每組含量均勻度的RSD值。

（5）膜的顯微性狀：按照“2.1.3（4）”項(xiàng)下的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)圖3。

（6）黏性：按照“2.1.3（5）”項(xiàng)下的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，測(cè)定不同甘油含量的成膜材料噴膜劑成膜前后的值。各指標(biāo)試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6。

（7）AHP法確定綜合評(píng)分W：將評(píng)價(jià)指標(biāo)保濕性、成膜時(shí)間、揮發(fā)量、含量均勻度、膜的顯微性狀、黏性作為權(quán)重指標(biāo)賦值，兩兩比較量化，根據(jù)矩陣評(píng)分情況采用幾何平均法進(jìn)行處理，確定各指標(biāo)的W，分別為0.5、0.1、0.1、0.15、0.05、0.05、0.05，如表7所示，CR＜0.01，一致性檢驗(yàn)通過(guò)，表明W合理有效。

圖3 不同甘油質(zhì)量分?jǐn)?shù)下膜的顯微性狀(標(biāo)尺為20 μm)

表6 甘油含量篩選結(jié)果()

Table 6 Screening of glycerin content ()

甘油/%保濕性/%（n＝3）成膜時(shí)間/s（n＝3）揮發(fā)量/%（n＝3）含量均勻度RSD值/%（n＝6）黏性 成膜中A值（n＝3）成膜后A值（n＝3） 034.70±0.18630.00±24.4985.90±1.686.940.212±0.0400.012±0.020 257.13±0.10810.00±64.8174.60±5.093.530.140±0.0400.015±0.050 443.72±0.16600.00±88.3263.74±7.646.060.181±0.0500.143±0.040 625.78±0.09710.00±61.6472.01±2.2412.510.362±0.0800.222±0.060

表7 指標(biāo)成對(duì)比較的判斷優(yōu)先矩陣

Table 7 Judgment priority matrix for pairwise comparison of indices

權(quán)重指標(biāo)保濕性成膜時(shí)間揮發(fā)量含量均勻度黏性膜的顯微性狀特征向量WiλmaxCR 成膜中A值成膜后A值 保濕性1.05.005.005.003.3310.0010.0010.000.50 成膜時(shí)間0.21.001.001.000.672.002.002.000.10 揮發(fā)量0.21.001.001.000.672.002.002.000.10 含量均勻度0.31.491.491.491.003.033.033.030.1570 成膜中0.10.500.500.500.331.001.001.000.05 成膜后0.10.500.500.500.331.001.001.000.05 膜的顯微性狀0.10.500.500.500.331.001.001.000.05

規(guī)定保濕性0為100分，每增大5%減2分；含量均勻度RSD值最小為100分，每增大1%減3分；成膜時(shí)間最短為100分，每增加30 s減5分；揮發(fā)量最大為100分，每減少1%減少1分；黏性（成膜中）值最大為100分，每減少0.01，加1分；黏性（成膜后）值最小為100分，值每增大0.01，減1分；膜的顯微性狀規(guī)定視野范圍內(nèi)每增加1個(gè)大氣泡，扣2分。

綜合評(píng)分＝保濕性×50%＋含量均勻度×15%＋成膜時(shí)間×10%＋揮發(fā)量×10%＋成膜前×5%＋成膜后×5%＋膜的顯微性狀×5%

評(píng)分結(jié)果見(jiàn)圖4和表8，結(jié)果顯示不加甘油的噴膜劑評(píng)分最高，所以選擇不加甘油。

圖4 甘油含量篩選雷達(dá)圖

表8 甘油對(duì)成膜性的影響評(píng)分

Table 8 Effect score of glycerin on membrane formation

甘油/%含量均勻度成膜時(shí)間揮發(fā)量黏性膜的顯微性狀綜合評(píng)分 成膜前A值成膜后A值 0 (不含甘油)91.0095.00100.0085.00100.0060.0088.40 2100.0060.0089.0078.0099.0088.0081.15 494.00100.0078.0082.0087.0095.0087.10 674.5085.0086.00100.0079.0094.0086.93

2.2 促滲劑的篩選

經(jīng)皮給藥可以使藥物避免首過(guò)效應(yīng)，具有藥物釋藥速度可控、給藥便捷、患者依從性高等優(yōu)點(diǎn)，但皮膚強(qiáng)大的屏障作用限制了藥物的滲透作用，為改善藥物的吸收效果，需加入一定量的透皮吸收促進(jìn)劑。因此，對(duì)促滲劑的選擇及用量進(jìn)行研究，篩選出合適的促滲劑，提高藥物透皮率。

2.2.1 離體皮膚的制備 用脫毛膏將小鼠腹部的毛脫去，數(shù)小時(shí)后處死小鼠，剝離腹部皮膚，刮離皮膚的脂肪組織后，于錫箔紙中展開，置于?20 ℃保存待用。

2.2.2 促滲劑處方的制備 分別按照“2.1”項(xiàng)下的最優(yōu)成膜處方6% PVP＋0.2% MC制備成膜液，加入文獻(xiàn)中篩選出的5種較優(yōu)中藥促滲劑處方1%氮酮＋2%冰片＋2%薄荷腦[14]、2.5%氮酮＋2.5%丙二醇、5%丙二醇[15]、2%氮酮＋2%冰片＋1%丙二醇[16]、3%薄荷腦[17]，對(duì)照組不加入促滲劑。

2.2.3 促滲劑的篩選 采用透皮智能儀進(jìn)行透皮吸收實(shí)驗(yàn)，有效透皮面積為2.25 cm2，接收池體積為14.5 mL，接收池溶液為磷酸鹽溶液[18]。將小鼠的離體皮膚固定在2池之間，排盡氣泡，平衡30 min后，向供給池中加入1 mL藥液，開始計(jì)時(shí)。池底內(nèi)置磁力攪拌子，攪拌速度為350 r/min，水浴溫度為（37.0±0.5）℃。分別于1、2、4、6、8、12、16、20、24 h取樣1 mL并迅速補(bǔ)充同體積等溫度的磷酸鹽溶液，樣品過(guò)0.45 μm微孔濾膜，得續(xù)濾液，HPLC法測(cè)定龍膽苦苷含量，計(jì)算其累積釋放量（Q）[19-20]。規(guī)定不含促滲劑為第1組，促滲劑處方2.5%氮酮＋2.5%丙二醇為第2組，3%薄荷腦為第3組，2%氮酮＋2%冰片＋1%丙二醇為第4組，5%丙二醇為第5組，1%氮酮＋2%冰片＋2%薄荷腦為第6組。由24 h累積釋放量（24，圖5）可知，第2組的24值最大，故選擇2.5%氮酮＋2.5%丙二醇作為促滲劑。

圖5 不同促滲劑處方的Q24

Q＝(CV＋CV)/

C為第個(gè)取樣點(diǎn)測(cè)得的質(zhì)量濃度，C為第個(gè)取樣點(diǎn)測(cè)定的質(zhì)量濃度，為接收池總體積，V為取樣體積，為有效透皮面積

2.2.4 驗(yàn)證試驗(yàn) 按照篩選出的最優(yōu)成膜輔料6% PVP＋0.2% MC及促滲劑處方2.5%氮酮＋2.5%丙二醇制備秦艽噴膜劑3份，同法進(jìn)行體外透皮吸收實(shí)驗(yàn)。結(jié)果（表9）顯示，該處方12 h內(nèi)的平均累積釋放量（12）為11.65 μg/cm2，RSD值為13.21%，較大，可能是由于小鼠離體皮膚的差異性較大，在刮離脂肪組織時(shí)容易厚薄不均，甚至出現(xiàn)肉眼難以觀察出的細(xì)小破損，實(shí)驗(yàn)條件有限，難以控制誤差。因此在進(jìn)行透皮-吸收實(shí)驗(yàn)時(shí)，為保證實(shí)驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)性，在條件允許的情況下可選用人工膜或仿生膜[21-22]。

表9 驗(yàn)證試驗(yàn)的Q12

Table 9 Q12 of validation test

試驗(yàn)號(hào)峰面積/(mAU?s)Q12/(μg?cm?2) 119.3012.11 220.5712.90 315.839.93

2.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立

目前《中國(guó)藥典》2020年版尚未收載噴膜劑這種劑型，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)還處于探索階段，本部分在前期的制備工藝研究指標(biāo)的基礎(chǔ)上，對(duì)秦艽噴膜制劑的pH值、含量、成膜時(shí)間、揮發(fā)量、黏性、保濕性進(jìn)行考察，并增加流動(dòng)性作為其成品的評(píng)價(jià)指標(biāo)，建立秦艽噴膜制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為其臨床使用提供安全保證。

2.3.1 處方及制法 取秦艽，加12倍量水，回流提取4次，每次提取1.5 h，濾過(guò)，合并濾液，90 ℃、8 h范圍內(nèi)濃縮，常壓干燥，粉碎，過(guò)3號(hào)篩，加45%乙醇溶解（1 g∶100 mL），超聲處理30 min（功率100 W、頻率40 kHz），10 000 r/min離心5 min（離心半徑約4 cm），加入成膜輔料6% PVP＋0.2% MC，促滲劑2.5%氮酮和2.5%丙二醇，超聲處理30 min（功率100 W、頻率40 kHz），混合攪拌均勻，制成噴膜劑100 mL，即得。

2.3.2 pH值的測(cè)定 按照《中國(guó)藥典》2020年版四部0631項(xiàng)下，用pH計(jì)測(cè)定3批秦艽噴膜劑的pH值，結(jié)果分別為4.53、4.68、4.54，按照平均值4.58的±20%確定pH值上、下限，規(guī)定秦艽噴膜劑pH值為3.67～5.50。

2.3.3 流動(dòng)性 噴膜劑當(dāng)噴出至皮膚表面時(shí)，藥液的流動(dòng)性越小，患者依從性越強(qiáng)[23]。黏度是流體黏滯性的量度，是流體流動(dòng)力對(duì)其內(nèi)部摩擦的現(xiàn)象。黏度越大表示內(nèi)摩擦力越大，流動(dòng)性越小。因此，本研究用運(yùn)動(dòng)黏度對(duì)流動(dòng)性進(jìn)行表征。

取3批秦艽噴膜劑7.5 mL于毛細(xì)管黏度計(jì)中（黏度計(jì)常數(shù)為1.264 mm2/s），用洗耳球?qū)⒁后w吸至高于第1刻度線，將黏度計(jì)調(diào)整為垂直狀態(tài)[24]，當(dāng)液體在重力下流至第1刻度線時(shí)開始計(jì)時(shí)，到第2刻度線停止計(jì)時(shí)，每批噴膜劑樣品平行測(cè)定5次。黏度計(jì)的毛細(xì)管常數(shù)與流動(dòng)時(shí)間的乘積即為運(yùn)動(dòng)黏度。結(jié)果見(jiàn)表10，暫定運(yùn)動(dòng)黏度不得低于實(shí)驗(yàn)所測(cè)的最低值，即6.91 mm2/s。

2.3.4 膜的質(zhì)量檢查 在秦艽噴膜劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，膜的質(zhì)量控制能夠直接影響藥效與使用感受，因此，基于制備工藝研究指標(biāo)的基礎(chǔ)上，以保濕性、成膜時(shí)間、揮發(fā)量、黏性對(duì)于這種劑型進(jìn)行控制，結(jié)果見(jiàn)表11。

表10 流動(dòng)性(, n = 5)

Table 10 Fluidity (, n = 5)

批號(hào)時(shí)間/s運(yùn)動(dòng)黏度/(mm2·s?1) 2020122220.7±0.0726.16±0.08 2020122710.69±0.0913.52±0.12 202201145.46±0.146.91±0.18

表11 膜的質(zhì)量檢查結(jié)果

Table 11 Quality inspection results of membrane

批號(hào)保濕性%成膜時(shí)間/s揮發(fā)量/%黏性 成膜中A值成膜后A值 2020122225.2331570.540.2590.032 2020122743.2521069.720.1680.053 2022011444.969089.460.2160.142

（1）保濕性：按照“2.1.4（1）”項(xiàng)下的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。規(guī)定不得低于平均值的80%，即保濕性不得低于30.25%。

（2）成膜時(shí)間：按照“2.1.3（1）”項(xiàng)下的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。規(guī)定不得高于平均值的120%，即成膜時(shí)間不得高于240 s。

（3）揮發(fā)量：按照“2.1.3（2）”項(xiàng)下的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，計(jì)算10 min內(nèi)揮發(fā)量。規(guī)定不得低于平均值的80%，暫定揮發(fā)量不得低于62.70%。

（4）黏性：按照“2.1.3（5）”項(xiàng)下的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，測(cè)定成膜前后的值。規(guī)定成膜后433 nm處值不得大于0.142，成膜中值不得小于0.259。

2.3.5 秦艽噴膜劑的含量測(cè)定

（1）色譜條件：采用Supersil ODS色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；以乙腈-0.1%醋酸溶液（15∶85）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm；體積流量為1.0 mL/min；柱溫30 ℃；進(jìn)樣體積為10 μL。

（2）對(duì)照品溶液制備：取龍膽苦苷對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇制成含龍膽苦苷50.5 μg/mL的溶液，即得。

（3）供試品溶液的制備：精密移取秦艽噴膜劑0.5 mL，置10 mL量瓶中，以45%乙醇定容至刻度，0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得。

（4）專屬性考察：取處方輔料適量，按照“2.3.5（3）”項(xiàng)下的方法制備陰性對(duì)照溶液。分別取對(duì)照品溶液、供試品溶液、陰性對(duì)照溶液，按照“2.3.5（1）”項(xiàng)色譜條件進(jìn)樣檢測(cè)，記錄色譜圖，結(jié)果如圖6所示。結(jié)果表明，處方輔料對(duì)龍膽苦苷的測(cè)定無(wú)干擾，專屬性良好。

圖6 龍膽苦苷對(duì)照品溶液(A)、秦艽噴膜劑供試品溶液(B)和陰性對(duì)照溶液(C)的HPLC圖

（5）線性關(guān)系考察：取龍膽苦苷對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇制成含龍膽苦苷0.505 mg/mL的溶液，為龍膽苦苷對(duì)照品儲(chǔ)備液，精密量取上述溶液，加甲醇稀釋制成5種不同質(zhì)量濃度的對(duì)照品溶液，分別得到350.0、210.0、105.0、52.5、31.5 μg/mL的龍膽苦苷對(duì)照品溶液，過(guò)0.45 μm微孔濾膜，得續(xù)濾液，按照“2.3.5（1）”項(xiàng)下方法進(jìn)行含量測(cè)定。以龍膽苦苷質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（），峰面積為縱坐標(biāo)（）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程＝10 902－15.723，2＝0.999 9，結(jié)果表明，龍膽苦苷在31.5～350.0 μg/mL線性關(guān)系良好。

（6）檢測(cè)限與定量限：在“2.3.5（1）”項(xiàng)的色譜條件下，當(dāng)信噪比為3∶1時(shí)，測(cè)得龍膽苦苷的檢測(cè)限為0.40 μg/mL；當(dāng)信噪比為10∶1時(shí)，測(cè)得龍膽苦苷的定量限為1.35 μg/mL。

（7）精密度試驗(yàn)：取0.35 mg/mL龍膽苦苷對(duì)照品溶液適量，0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，精密吸取10 μL，按照“2.3.5（1）”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次，測(cè)定龍膽苦苷峰面積，RSD為0.96%，表明儀器精密度良好。

（8）重復(fù)性試驗(yàn)：精密移取0.5 mL秦艽噴膜劑（批號(hào)20220114），置10 mL量瓶中，以45%乙醇定容至刻度，0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)，得續(xù)濾液，平行制備6份。按照“2.3.5（1）”項(xiàng)色譜條件，測(cè)定龍膽苦苷的含量，計(jì)算RSD為2.03%，表明供試品溶液的制備方法良好。

（9）穩(wěn)定性試驗(yàn)：精密移取0.5 mL秦艽噴膜劑（批號(hào)20220114），置10 mL量瓶中，用45%乙醇定容至刻度，在0、1、2、4、8、12 h各測(cè)1次。計(jì)算峰面積的RSD值為0.56%，表明供試品溶液的穩(wěn)定性良好。

（10）加樣回收率試驗(yàn)：精密量取秦艽噴膜劑（批號(hào)20220114）0.25 mL，按照質(zhì)量比例1∶1精密加入龍膽苦苷對(duì)照品，按照“2.3.5（3）”項(xiàng)方法制備供試品溶液，平行制備6份，按照“2.3.5（1）”項(xiàng)色譜條件，測(cè)定龍膽苦苷含量，計(jì)算平均加樣回收率為102.73%，RSD為4.70%。依據(jù)《中國(guó)藥典》2020年版第四部指導(dǎo)原則9101，龍膽苦苷的加樣回收率應(yīng)在92%～105%，符合規(guī)定，表明方法加樣回收良好[25]。

（11）含量測(cè)定：精密移取0.5 mL秦艽噴膜劑（批號(hào)20201222、20201227、20220114），按照“2.3.5（3）”項(xiàng)方法制備供試品溶液，按照“2.3.5（1）”項(xiàng)色譜條件，測(cè)定龍膽苦苷質(zhì)量濃度，結(jié)果分別為1.00、1.02、0.83 mg/mL，3批平均質(zhì)量濃度為0.95 mg/mL。規(guī)定3批噴膜劑中龍膽苦苷質(zhì)量濃度平均值的80%為含量下限，暫定以龍膽苦苷（C16H20O9）計(jì)質(zhì)量濃度不得低于0.76 mg/mL。

3 討論

目前，由于成膜指標(biāo)并未有統(tǒng)一的定義及標(biāo)準(zhǔn)，本研究亦對(duì)成膜質(zhì)量的評(píng)價(jià)進(jìn)行探索，一些指標(biāo)在進(jìn)行不同的工藝考察時(shí)實(shí)驗(yàn)步驟略有出入，例如揮發(fā)量在成膜材料的篩選時(shí)規(guī)定為“計(jì)算質(zhì)量不再降低時(shí)的揮發(fā)量”，此時(shí)意在考察藥液最終揮發(fā)的程度，在甘油比例的考察時(shí)修改為“計(jì)算10 min內(nèi)的揮發(fā)量”，較之前能夠從時(shí)間上更好的控制藥液的揮發(fā)速度，更加合理且具有科學(xué)性。

噴膜劑的藥液噴出后、在成膜前可能會(huì)在皮膚表面流動(dòng)，其流動(dòng)性越強(qiáng)，患者的依從性越差，目前尚無(wú)指標(biāo)對(duì)藥液流動(dòng)性質(zhì)進(jìn)行控制，本研究建議以運(yùn)動(dòng)黏度對(duì)藥液的流動(dòng)性進(jìn)行表征，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)3批噴膜劑的運(yùn)動(dòng)黏度差值較大，表明流動(dòng)性可以表征產(chǎn)品內(nèi)在理化性質(zhì)，為了保證樣品質(zhì)量穩(wěn)定，有必要進(jìn)行控制。

噴膜劑制備工藝簡(jiǎn)單、使用方便，又能保護(hù)創(chuàng)傷面，防止細(xì)菌感染，在外用透皮給藥方面應(yīng)用前景廣闊，但是目前噴膜劑制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚不規(guī)范。以“噴膜劑”為主題在《中國(guó)知網(wǎng)》上檢索2019—2022年相關(guān)文獻(xiàn)，以“成膜時(shí)間”為例，均將此作為成型工藝或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)，但具體標(biāo)準(zhǔn)各不相同，王曉瑜等[26]以藥液噴射于人體皮膚上，所成膜完全干燥為計(jì)時(shí)結(jié)束，朱小鳳[27]以在皮膚表面不再黏手的時(shí)間為結(jié)束。黨學(xué)良等[28]在37 ℃下，將藥液噴涂于載玻片上，膜不黏手時(shí)結(jié)束。以人體皮膚為實(shí)驗(yàn)對(duì)象固然簡(jiǎn)單有效，但個(gè)體不同，體溫略有差異，統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)難以界定。若以玻璃器皿為載體，于烘箱中觀察成膜時(shí)間最為客觀，但容易出現(xiàn)在取出觀察之前就已成膜的情況，因此需統(tǒng)一觀察的間隔時(shí)間。

建立噴膜劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有利于增強(qiáng)不同研究者之間實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可比性，提升藥品的質(zhì)量，加速載藥噴膜劑應(yīng)用于臨床的時(shí)間。總之為了噴膜劑用藥安全性和合理性，還需不斷的探索、總結(jié)與發(fā)展。

在處方篩選時(shí)，本研究以“保濕性、成膜時(shí)間、揮發(fā)量、含量均勻度、膜的顯微性狀、黏性”等作為指標(biāo)，采用AHP法確定其權(quán)重系數(shù)，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行量化。在制劑處方優(yōu)化過(guò)程中，采用單因素實(shí)驗(yàn)，對(duì)制劑處方進(jìn)行優(yōu)化篩選，最終確定了成膜處方為6% PVP與0.2% MC。采用透皮-吸收實(shí)驗(yàn)，篩選出促滲劑為2.5%氮酮與2.5%丙二醇。

在控制膜的質(zhì)量及成品的質(zhì)量時(shí)，本研究新增了保濕性、黏性、流動(dòng)性3個(gè)創(chuàng)新性指標(biāo)，保濕性可控制膜的柔韌性，黏性可控制膜在成膜前后與衣物、皮膚的粘黏程度，流動(dòng)性可控制膜在噴出后的流動(dòng)程度，從延長(zhǎng)藥物在皮膚上的作用時(shí)間和增強(qiáng)患者依從性出發(fā)，建立了較為完善的秦艽噴膜劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為秦艽噴膜劑的質(zhì)量提供保障，為噴膜劑劑型的質(zhì)量評(píng)價(jià)提供思路及依據(jù)。

噴膜劑綜合了透皮吸收制劑的優(yōu)點(diǎn)，目前市場(chǎng)上尚無(wú)相關(guān)中成藥上市，本研究為噴膜劑在中成藥上的應(yīng)用進(jìn)行了探索，為該劑型的應(yīng)用提供參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Preparation and quality standard of film spraying agent of

LI Song-yang1, DENG Yan2, YANG Fang3, LEI Shi-yi2, GAO Tian-ci2, YANG Min2, XU Yu-ling2, 4

1. School of Food and Bioengineering, Chengdu University, Chengdu 610106, China 2. School of Pharmacy, Chengdu University, Chengdu 610106, China 3. Sichuan Key Laboratory of New Drug Pilot Test, Chengdu Tianhe Traditional Chinese and Western Medicine Technology Conservation Co., Ltd., Chengdu 610106, China 4. Sichuan Antiviral Chinese Medicine Industrialization Engineering Technology Research Center, Chengdu 610106, China

To prepare film spraying agent ofand eatablish the quality control method.Combined with the analytic hierarchy process (AHP), the film forming time, volatilization, content uniformity, film property and viscosity were used to screen the type and dosage of film forming excipients. The proportion of glycerin was investigated by using moisture retention as an index. The cumulative release amount of gentiopicroside, an effective component, was used as an indicator to screen out the appropriate type and dosage of penetration enhancers. HPLC was used to determine the content of gentiopicrin, the active ingredient infilm spray. The moisture retention, film forming time, volatilization, viscosity, fluidity and pH value were studied to establish the quality standard offilm spray.The membrane forming prescription is 6% polyvinyl pyrrolidone K30 and 0.2% methyl cellulose-400, and the osmotic enhancer prescription is 2.5% propylene glycol and 2.5% azone. The quality standard offilm spray was established as follows: gentiopicrin in 1 mL was determined to be no less than 0.76 mg; temporary moisture retention shall not be less than 30.25%; film forming time should not be higher than 240 s; volatilization should not be less than 62.70%; after film forming, the absorbance at 433 nm shall not be greater than 0.142, and the absorbance in film forming shall not be less than 0.259; kinematic viscosity shall not be less than 6.91 mm2/s; the pH of the samples was 3.67 to 5.50.The optimized preparation process offilm spray is stable, and the established quality standard provides a certain basis for the quality evaluation offilm spray.

Pall.; spray membranes form; gentiopicroside; quality standard; analytic hierarchy process; moisture retention

R283.6

A

0253 - 2670(2022)20 - 6462 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.20.018

2022-05-12

四川省2021—2023年高等教育人才培養(yǎng)質(zhì)量和教學(xué)改革項(xiàng)目（JG2021-1106）；新藥中試四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題資助項(xiàng)目（XYZS2022-01）；成都大學(xué)2021—2023年研究生人才培養(yǎng)質(zhì)量和教學(xué)改革立項(xiàng)項(xiàng)目（cdjgy2022004）

李松洋（2000—），女，四川達(dá)州人，本科生，研究方向?yàn)橹谐伤庨_發(fā)與質(zhì)量再評(píng)價(jià)研究。E-mail: 1074576739@qq.com

徐玉玲（1975—），女，云南曲靖人，碩士，副教授，從事中成藥開發(fā)與再評(píng)價(jià)研究。E-mail: xuyuling.cdu.edu.com

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]