基于“黜濁培本”理論探討健脾利濕化瘀法聯(lián)合醋酸阿比特龍治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的臨床療效和安全性

張小青，賈英杰，王林歡，牟睿宇，郭姍琦，張 瑤，孫彬栩，劉宏根，蘇 暢，賈春鑫，李小江*

基于“黜濁培本”理論探討健脾利濕化瘀法聯(lián)合醋酸阿比特龍治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的臨床療效和安全性

張小青1，賈英杰2, 3，王林歡2, 3，牟睿宇2, 3，郭姍琦2, 3，張 瑤2, 3，孫彬栩2, 3，劉宏根2, 3，蘇 暢2, 3，賈春鑫2, 3，李小江2, 3*

1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 骨傷科，天津 300381 2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，天津 300381 3. 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381

基于“黜濁培本”理論探討健脾利濕化瘀法聯(lián)合醋酸阿比特龍加潑尼松治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）的臨床療效和安全性。共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的mCRPC患者62例，隨機分為觀察組33例，對照組29例。對照組患者口服醋酸阿比特龍，4片/次，1次/d；醋酸潑尼松片，1片/次，2次/d；如有骨轉(zhuǎn)移，使用唑來膦酸治療，每28天1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合“健脾利濕化瘀方”化裁治療。兩組均治療6周期，28 d為1個周期。觀察近期療效（客觀緩解率、疾病控制率）及前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平，國際前列腺癥狀評分（international prostate symptom score，IPSS）、骨痛數(shù)字評分（numeric rating scale，NRS）、中醫(yī)臨床癥狀評分、生活質(zhì)量（functional assessment of cancer therapy-prostate，F(xiàn)ACT-P）評分及不良反應(yīng)情況。觀察組患者客觀緩解率為45.45%、疾病控制率為72.73%，與對照組（37.93%、65.52%）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組治療后較治療前中醫(yī)臨床癥狀評分明顯下降（＜0.05），且觀察組較對照組下降程度更加明顯（＜0.05）；兩組治療后IPSS評分較治療前明顯下降（＜0.05），且觀察組下降程度更加明顯（＜0.05）；兩組治療后患者的生理狀況、情感狀況、附加關(guān)注評分均明顯下降（＜0.05），社會及家庭狀況、功能狀況評分明顯升高（＜0.05），觀察組生活質(zhì)量改善情況更明顯（＜0.05）；在PSA改善方面，治療后兩組均能有效降低總前列腺特異性抗原（total prostate specific antigen，tPSA）和游離前列腺特異性抗原（free prostate specific antigen，fPSA）水平（＜0.05），且觀察組t-PSA、f-PSA水平降低更明顯（＜0.05）；治療后兩組骨痛NRS評分較治療前均明顯下降（＜0.05），且觀察組骨痛NRS評分較對照組下降更明顯（＜0.05）；兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而導(dǎo)致停藥的情況，經(jīng)對癥處理后不良反應(yīng)均得到了改善，觀察組在改善患者疲勞方面顯示出了優(yōu)勢，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。健脾利濕化瘀法聯(lián)合醋酸阿比特龍治療mCRPC可以降低PSA水平、緩解疲勞癥狀、緩解骨痛以及提高患者生活質(zhì)量。

健脾利濕化瘀法；轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌；醋酸阿比特龍；臨床療效；減毒增效

前列腺癌（prostate cancer）是一種在男性泌尿生殖系統(tǒng)中最為常見的惡性腫瘤，中老年前列腺癌的發(fā)病率較高。2020年美國男性中癌癥發(fā)病率最高的為前列腺癌，同時前列腺癌的死亡率排在第2位[1]。我國最新的1項流行病學(xué)調(diào)查顯示，在男性泌尿系統(tǒng)中，曾經(jīng)發(fā)病率位居首位的是膀胱癌，如今位居首位的是前列腺癌，暫列男性腫瘤發(fā)病率的第6位，且發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[2]。前列腺癌一般是經(jīng)前列腺穿刺活檢、血液前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平或直腸指檢來診斷，其治療方法包括主動監(jiān)測、前列腺癌根治切除術(shù)和放療[3]。我國眾多前列腺癌患者初次就醫(yī)時已經(jīng)發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，喪失手術(shù)機會。轉(zhuǎn)移性前列腺癌以內(nèi)分泌治療為標(biāo)準(zhǔn)手段，初始治療有效，但是在經(jīng)過18～24個月的內(nèi)分泌用藥后，病情不可避免地進展為去勢抵抗性前列腺癌（castration resisant prostate cancer，CRPC），其中位生存期僅為12個月。轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）治療效果差，預(yù)后不良。目前mCRPC的治療方法包括雄激素受體（androgen receptor，AR）拮抗劑、化療、放療和ADP核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑奧拉帕利[3]。近幾年，以醋酸阿比特龍為代表的新型內(nèi)分泌藥物在mCRPC治療中脫穎而出，國內(nèi)外多項大型臨床試驗表現(xiàn)出了令人欣喜的結(jié)果。在1項II期隨機臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，隨著時間的推移，接受醋酸阿比特龍治療的老年mCRPC患者相較于恩扎盧胺組有更好的生活質(zhì)量[4]。另有1項臨床試驗表明，醋酸阿比特龍聯(lián)合強的松能夠顯著改善mCRPC患者的預(yù)后，緩解患者腫瘤相關(guān)疼痛以及降低PSA水平[5]。健脾利濕化瘀方為賈英杰教授治療前列腺癌的基礎(chǔ)方，此方在CRPC的基礎(chǔ)研究中顯示出了顯著的療效。本研究采用健脾利濕化瘀方聯(lián)合醋酸阿比特龍治療mCRPC，觀察其臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年10月—2020年8月于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院診療的62例mCRPC患者為研究對象?；颊吣挲g60～89歲。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡≥18周歲的男性；經(jīng)病理學(xué)明確診斷為前列腺腺癌；符合CRPC診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；病灶轉(zhuǎn)移的依據(jù)為骨掃描發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移病灶；磁共振成像（magnetic resonance imaging）或者CT顯示轉(zhuǎn)移病灶；只存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，病灶直徑≥2 cm；根據(jù)Zubrod-ECOG-WHO（ZPS，5分法）評分標(biāo)準(zhǔn)，患者入組前基線評估需符合0～2分；預(yù)計生存期≥6個月；患者自愿加入研究并簽署知情同意書，依從性好，可配合隨訪。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 行前列腺癌根治術(shù)；使用其他西醫(yī)腫瘤治療方案者；合并心、腦、肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；感染、酸中毒、電解質(zhì)紊亂等尚未得到有效控制者；合并其他原發(fā)惡性腫瘤患者；各種原因?qū)е虏荒苷_回答問題者。

1.3 中醫(yī)辨證分型

參照周岱翰主編《中醫(yī)腫瘤學(xué)》（2007年）、《中華中醫(yī)藥學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)·腫瘤中醫(yī)診療指南》（2008年）、林洪生主編《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》（2014年）、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》（1997年），將mCRPC患者分為4個證型。（1）濕熱證。主癥：小便頻急，灼澀疼痛，陰囊潮濕；主舌：舌紅苔黃膩主脈：脈滑數(shù)?；蛞姲Y：小腹脹滿，伴有灼熱感，或小便渾濁，口干口苦，大便溏泄，或見舌：舌邊齒痕，苔黃厚膩，白厚苔，或見脈：脈弦數(shù)，脈濡數(shù)，脈沉數(shù)。（2）肝腎陰虛證。主癥：小便排出困難，尿流緩慢、尿線變細，腰骶部出現(xiàn)疼痛，頭暈耳鳴；主舌：舌紅苔少；主脈：脈細數(shù)。或見癥：排尿時伴有疼痛，呈進行性加重，偶見血尿，下腹部墜脹、疼痛，口干口渴，五心煩熱，失眠，自汗、盜汗，大便干燥；或見舌：舌干少津，苔薄白，光剝苔，花剝苔；或見脈：脈弦細，脈弦細數(shù)，脈沉。（3）血瘀證。主癥：小便點滴而下，尿如細線，偶見尿中夾有血塊，或癃閉不通，小腹作痛，痛處固定不移；主舌：舌質(zhì)紫黯，伴有瘀斑、瘀點；主脈：脈澀?；蛞姲Y：腰痛連及少腹，時痛劇難忍，行動艱難，煩躁易怒，口唇紫黯；或見舌：舌干裂，苔薄白或薄黃而干，花剝苔，無苔；或見脈：脈細澀，脈沉細澀，脈結(jié)代。（4）氣血兩虛證。主癥：小便排便無力或尿血，神疲氣短；主舌：舌淡，苔白；主脈：脈沉細無力?；蛞姲Y：四肢倦怠，少氣懶言，自汗，爪甲淡白，腰骶部疼痛并向雙下肢放射，頭暈，手足發(fā)麻；或見舌：舌邊齒痕，苔白滑，中剝苔，薄白苔；或見脈：脈沉細，脈細弱，脈沉遲。符合2個主癥，并見相應(yīng)舌象、脈象者，可辨為該證；符合2個主癥，或符合1個見癥，并見該證任何舌象、脈象，可辨為該證；符合1個主癥，或符合2個以上見癥，并見該證舌象、脈象，可辨為該證。

1.4 分組及治療方法

將患者隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組。觀察組33例，對照組29例。

1.4.1 對照組 患者口服醋酸阿比特龍（商品名為澤珂，西安楊森制藥有限公司，規(guī)格250 mg/片，批號180101），4片/次，1次/d；醋酸潑尼松片（商品名為醋酸潑尼松片，天津力生制藥股份有限公司，規(guī)格5 mg/片，批號181001）1片/次，2次/d。如有骨轉(zhuǎn)移，使用唑來膦酸（商品名艾朗，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格4 mg/支，批號H20041953）治療，每28天1次。28 d為1個周期，共治療6個周期。

1.4.2 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上口服健脾利濕化瘀方化裁方劑，每次150 mL，早晚各服1次。健脾利濕化瘀方基本方：生黃芪30 g，刺五加10 g，補骨脂10 g，姜黃15 g，王不留行15 g，炙甘草10 g。加減化裁：濕氣阻遏脾胃氣機，舌有齒痕苔厚食欲不振者，加蒼術(shù)、砂仁、豆蔻等；胃脘部脹滿、食積不化、噯腐吞酸者，加木香、雞內(nèi)金、焦三仙等；腰酸痛辨證為肝腎虛者，加地黃、蜀棗、杜仲、桑寄生、川斷；小便色黃、氣味難聞?wù)?，加石韋、萹蓄、車前草等；大便秘結(jié)痛苦難下者，加枳殼、玄參、厚樸、炒萊菔子、麥冬等；因體質(zhì)虛弱排便無力時，加當(dāng)歸、黨參、牛膝、黃芪、白術(shù)等；對于腫瘤標(biāo)志物PSA水平高、接受化療者，使用半邊蓮、半枝蓮、石見穿等抗癌解毒藥，如出現(xiàn)嘔吐可予旋覆花、代赭石、竹茹降胃和逆；骨蒸勞熱或持續(xù)低熱者，可酌情使用銀柴胡、地骨皮、牡丹皮；出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移癌痛者，加明石、蝎子、透骨草、骨碎補等；肌膚甲錯、舌質(zhì)紫暗、氣滯血瘀者，加紅花、丹參、雞血藤等；肝腎虧虛者，加龜甲、牛膝、桑寄生。所有中藥均來源于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，藥房代煎，1副藥煎煮為300 mL。28 d為1個周期，共治療6個周期。

1.5 觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)為近期療效（客觀緩解率、疾病控制率）；次要觀察指標(biāo)為腫瘤標(biāo)志物總前列腺特異性抗原（total prostate specific antigen，tPSA）和游離前列腺特異性抗原（free prostate specific antigen，fPSA）水平及國際前列腺癥狀評分（international prostate symptom score，IPSS）和總有效率、骨痛數(shù)字評分（numeric rating scale，NRS）、中醫(yī)臨床癥狀評分和改善率、生活質(zhì)量（functional assessment of cancer therapy-prostate，F(xiàn)ACT）評分及不良反應(yīng)。

1.5.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解：疾病發(fā)生部位的腫瘤病變消失不見且未發(fā)現(xiàn)新的腫瘤，持續(xù)1個月；部分緩解：疾病發(fā)生部位的病灶最大直徑比之前減少30%且未出現(xiàn)新的腫瘤，持續(xù)1個月；病期穩(wěn)定：疾病發(fā)生部位的病灶最大直徑比之前增大幅度小于1/5且未出現(xiàn)新的腫瘤，持續(xù)1個月；病情進展：疾病發(fā)生部位的病灶最大直徑比之前增大幅度大于1/5或出現(xiàn)了新的腫瘤。計算客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。

ORR＝(完全緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù))/總例數(shù)

DCR＝(完全緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù)＋病情穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)

1.5.2 中醫(yī)臨床癥狀評分及改善率 參照2002年中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)行的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》療效標(biāo)準(zhǔn)擬定，對治療前后癥狀發(fā)生的變化進行量表評分，根據(jù)積分情況觀察中醫(yī)癥狀改善情況。

顯著緩解：治療后所采集癥狀的積分之和比治療前積分之和減少≥70%；部分緩解：治療后所采集癥狀的積分之和比治療前積分之和減少＜70%且＞50%；穩(wěn)定：治療后積分之和比治療前積分之和減少＜50%，或升高＜25%；惡化：治療后積分之和比治療前積分之和升高≥25%。

中醫(yī)癥狀改善率＝(顯著緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù))/總例數(shù)

1.5.3 腫瘤標(biāo)志物水平 腫瘤標(biāo)志物PSA參照2002年中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》療效標(biāo)準(zhǔn)檢測治療前后tPSA、fPSA水平，根據(jù)數(shù)值變化情況判定療效?；颊叱科鸩煽崭轨o脈血2 mL，用人前列腺特異性抗原檢測試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定tPSA、fPSA水平。

1.5.4 IPSS評分 IPSS量表中的癥狀由輕至重規(guī)定分值0～5，隨訪6個月過程中收集患者的臨床癥狀，根據(jù)積分法計算療效指數(shù)，以此來判定臨床療效。顯效：無癥狀或療效指數(shù)≥20%；有效：療效指數(shù)＜20%；無效：療效指數(shù)＜10%。

療效指數(shù)＝(治療前積分之和－治療后積分之和)/治療前積分之和

有效率＝(顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)

1.5.5 骨痛緩解程度 采用NRS進行評估，用0～10分表示疼痛程度。0，無痛；1～3，輕度疼痛；4～6，中度疼痛；7～9，重度疼痛；10，劇痛。治療后的骨痛程度下降1個等級為有效。

1.5.6 生活質(zhì)量改善情況 采用第4版生活質(zhì)量量表，共囊括5項（生理狀況、社會及家庭狀況、情感狀況、功能狀況和附加關(guān)注），一共包含了39個問題，每個問題設(shè)定4個等級（0～4）。0分表示“一點也不”，1分表示“有一點”，2分表示“有些”，3分表示“相當(dāng)”，4分表示“非?！?。其中生理狀況、情感狀況和附加關(guān)注3項，匯總的分值越低表示生活質(zhì)量越優(yōu)越，剩余2項總分值越高表示生活質(zhì)量越優(yōu)越。

1.6 不良反應(yīng)

治療期間記錄患者相關(guān)不良反應(yīng)事件及發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用表示，符合正態(tài)分布用檢驗，不符合正態(tài)分布用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料比較用2檢驗；等級資料用兩個獨立樣本秩和檢驗。以＜0.05作為具有統(tǒng)計學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

觀察組33例，對照組29例。觀察組患者平均年齡（73.97±6.10）歲，對照組患者平均年齡（72.48±6.09）歲。美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分：觀察組0分12例，1分14例，2分7例；對照組0分9例，1分11例，2分9例。格林森（Gleason）評分：觀察組小于8分12例，8分11例，大于8分10例；對照組小于8分10例，8分13例，大于8分6例。觀察組患者基線腫瘤標(biāo)志物tPSA水平為（70.08±27.39）ng/mL，fPSA水平為（21.46±8.76）ng/mL；對照組患者基線腫瘤標(biāo)志物tPSA水平為（65.30±22.61）ng/mL，fPSA水平為（21.76±7.45）ng/mL。觀察組和對照組骨轉(zhuǎn)移分別為18例和15例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分別為4例和3例，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移人數(shù)兩組相同，均為2例，多發(fā)轉(zhuǎn)移人數(shù)兩組相同，均為9例。觀察組患者基線骨痛NRS評分：0分1例，1～3分6例，4～6分18例，7～9分8例，10分0例；對照組患者骨痛NRS評分：0分1例，1～3分11例，4～6分10例，7～9分7例，10分0例。兩組患者一般資料基線均齊，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。

2.2 近期療效

兩組均無完全緩解病例，觀察組部分緩解病例15例，病情穩(wěn)定病例9例，病情進展病例9例，ORR為45.45%，DCR為72.73%；對照組部分緩解病例11例，病情穩(wěn)定病例8例，病情進展病例10例，ORR為37.93%，DCR為65.52%。兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見表1。

表1 近期療效比較

Table 1 Comparison of short-term efficacy

組別n/例完全緩解/例部分緩解/例病情穩(wěn)定/例病情進展/例ORR/%DCR/% 對照2901181037.9365.52 觀察330159 945.4572.73

2.3 中醫(yī)臨床癥狀評分及改善情況

治療前觀察組與對照組中醫(yī)臨床癥狀評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）；治療后兩組中醫(yī)臨床癥狀評分較治療前均顯著降低（＜0.05），且觀察組下降更明顯（＜0.05）。觀察組中醫(yī)癥狀改善率顯著優(yōu)于對照組（＜0.05）。結(jié)果見表2、3。

2.4 腫瘤標(biāo)志物PSA水平

兩組患者治療前tPSA、fPSA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。治療后兩組tPSA和fPSA水平均明顯下降（＜0.05），且觀察組較對照組下降更明顯（＜0.05）。結(jié)果見表4。

表2 兩組患者中醫(yī)臨床癥狀評分比較()

Table 2 Comparison of Chinese medicine clinical symptom scores between two groups ()

組別n/例中醫(yī)臨床癥狀評分治療前治療后 對照觀察293321.55±4.0622.30±3.4312.86±3.71△ 9.42±2.54△*

與同組治療前比較：△＜0.05；與對照組治療后比較：*＜0.05

△< 0.05same group before treatment;*< 0.05control group after treatment

表3 兩組患者中醫(yī)臨床癥狀評分療效評價及改善率比較

Table 3 Efficacy evaluation and improvement rate of Chinese medicine clinical symptom score between two groups

組別n/例顯著緩解/例部分緩解/例穩(wěn)定/例惡化/例改善率/% 對照291 817331.03 觀察33718 80 75.76*

與對照組比較：*＜0.05

*< 0.05control group

2.5 IPSS評分情況

治療前兩組IPSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）；治療后兩組IPSS評分均有明顯下降，（＜0.05），且觀察組IPSS評分較對照組下降更明顯（＜0.05）。治療后觀察組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。結(jié)果見表5、6。

2.6 骨痛NRS評分

兩組患者治療前骨痛NRS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）；治療后兩組骨痛NRS評分較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），且觀察組骨痛NRS評分較對照組下降更明顯（＜0.05）。結(jié)果見表7。

2.7 生活質(zhì)量改善情況

治療前觀察組患者的生理狀況、社會及家庭狀況、情感狀況、功能狀況和附加關(guān)注評分與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。治療后兩組患者的生理狀況、情感狀況、附加關(guān)注評分均明顯下降（＜0.05），社會及家庭狀況、功能狀況評分明顯升高（＜0.05），且觀察組5項生活質(zhì)量評分較對照組改善更明顯（＜0.05），其中情感狀況顯示出了更加顯著的療效。結(jié)果見表8。

表4 兩組患者治療前后tPSA、fPSA變化情況()

Table 4 Changes of tPSA and fPSA of patients in two groups before and after treatment ()

組別n/例tPSA/(ng·mL?1)fPSA/(ng·mL?1)治療前治療后治療前治療后 對照2965.30±22.6127.08±16.61△21.76±7.4511.24±5.53△ 觀察3370.08±27.39 14.65±12.83△*21.46±8.76 7.05±6.61△*

與同組治療前比較：△＜0.05；與對照組治療后比較：*＜0.05

△< 0.05same group before treatment;*< 0.05control group after treatment

表5 兩組患者治療前后IPSS 評分變化情況()

Table 5 Changes of IPSS scores of patients in two groups before and after treatment ()

組別IPSS 評分治療前治療后 對照18.21±3.0513.48±3.69△ 觀察17.48±3.02 9.18±4.30△*

與同組治療前比較：△＜0.05；與對照組治療后比較：*＜0.05

△< 0.05same group before treatment;*< 0.05control group after treatment

2.8 不良反應(yīng)

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為45.45%，對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為68.97%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。骨髓抑制、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）異常、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartic transaminase，AST）異常、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma- glutamyl transpeptidase，GGT）異常、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、高血壓、低血鉀、高血糖、體液潴留、心臟毒性的發(fā)生情況均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），觀察組疲勞的發(fā)生情況低于對照組（＜0.05）。根據(jù)兩組患者在調(diào)研期間的表現(xiàn)來看，其產(chǎn)生的不良反應(yīng)通過一系列的對癥處理都有所改善，沒有產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)而導(dǎo)致停藥情況。兩組不良反應(yīng)情況見表9。

表6 IPSS評分療效評價及有效率

Table 6 IPSS score for curative effect evaluation and effective rate

組別n/例顯效/例有效/例無效/例有效率/% 對照29148775.86 觀察332832 93.94*

與對照組比較：*＜0.05

*< 0.05control group

表7 兩組患者骨痛NRS評分情況()

Table 7 NRS scores of bone pain in two groups ()

組別NRS評分治療前治療后 對照觀察4.52±2.435.15±2.242.52±1.53△ 2.27±1.38△*

與同組治療前比較：△＜0.05；與對照組治療后比較：*＜0.05

△< 0.05same group before treatment;*< 0.05control group after treatment

表8 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分變化情況()

Table 8 Changes of life quality scores in two groups before and after treatment ()

組別n/例生活質(zhì)量評分生理狀況社會及家庭狀況情感狀況功能狀況附加關(guān)注 對照治療前2913.00±1.289.76±1.8311.07±1.5310.41±2.1219.76±1.27 治療后297.03±1.78△14.41±2.08△6.83±1.77△14.66±1.95△14.83±1.31△ 觀察治療前3312.36±1.589.79±2.2610.42±1.759.64±1.8819.61±1.68 治療后335.73±1.55△*15.06±2.26△*5.58±2.09△*13.24±2.24△*14.18±1.94△*

與同組治療前比較：△＜0.05；與對照組治療后比較：*＜0.05

△< 0.05same group before treatment;*< 0.05control group after treatment

表9 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

Table 9 Incidence of adverse reactions in two groups

不良反應(yīng)觀察組(n = 33)對照組(n = 29)χ2P 骨髓抑制/例（占比/%）1 (3.03)1 (3.45)0.0090.93 ALT異常/例（占比/%）2 (6.06)1 (3.45)0.2290.63 AST異常/例（占比/%）2 (6.06)1 (3.45)0.2290.63 GGT異常/例（占比/%）2 (6.06)1 (3.45)0.2290.63 胃腸道反應(yīng)/例（占比/%）1 (3.03)4 (13.79)2.4120.12 脫發(fā)/例（占比/%）1 (3.03)1 (3.45)0.0090.93 疲勞/例（占比/%）1 (3.03)6 (20.69)4.8060.03 高血壓/例（占比/%）1 (3.03)1 (3.45)0.0090.93 低血鉀/例（占比/%）2 (6.06)1 (3.45)0.2290.63 高血糖/例（占比/%）1 (3.03)1 (3.45)0.0090.93 體液潴留/例（占比/%）1 (3.03)1 (3.45)0.0090.93 心臟毒性/例（占比/%）0 (0)1 (3.45)1.1570.28 總計/例（占比/%）15 (45.45)20 (68.97)3.4710.06

3 討論

目前，對于mCRPC治療的方法主要有化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、免疫治療等。近年來，包括第2代抗雄激素藥物在內(nèi)的幾種新型內(nèi)分泌藥物已被證實可以使mCRPC患者的生命得到延長。醋酸阿比特龍在多項研究中已經(jīng)顯示其對mCRPC患者有顯著的生存獲益[7]。醋酸阿比特龍是一種雄激素合成抑制劑，能夠高效地抑制細胞色素氧化酶P450 17的活性，可以有效抑制睪丸、腎上腺及前列腺腫瘤細胞合成雄激素。在1項對阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC患者的回顧性研究中，顯示其療效顯著，能在一定程度上抑腫瘤的生長與進展，且安全性也相對較高[8]。在另1項臨床研究中顯示阿比特龍的耐受性及安全性可觀，而且對不愿或不耐受化療的患者，PSA水平的緩解率也是可觀的[9]。

賈英杰教授經(jīng)過多年臨床實踐總結(jié)“虛、毒、瘀”是腫瘤發(fā)生發(fā)展的主要病理因素，惡性腫瘤的基本病機是正氣內(nèi)虛、毒瘀并存，確立了扶正解毒祛瘀治療大法[10-12]，進一步與中醫(yī)歷代思想結(jié)合，守正創(chuàng)新提出“黜濁培本”理論[13]?！皾帷钡暮x廣泛，此處的“濁”代表穢濁、黏滯、膠結(jié)特性的病理產(chǎn)物。五藏濁氣久留體內(nèi)產(chǎn)生濁氣；濁者氣澀，易與瘀血、瘤毒、痰飲等病理產(chǎn)物相互伴行，裹結(jié)為瘀濁、濁毒、痰濁等，脾失健運亦可產(chǎn)生濁邪。濁性黏滯，易阻滯經(jīng)絡(luò)，因此壅塞氣機，導(dǎo)致津血停留，從而化生痰濁瘀血。毒性峻烈，既耗氣傷津，壅腐氣血肌肉，又善變無常。若濁毒長期存于體內(nèi)，損耗臟腑經(jīng)絡(luò)氣血津液，虛實夾雜，變證多端，反復(fù)不愈成難治之腫瘤。賈英杰教授認(rèn)為腫瘤是一種代謝性疾病，各種因素導(dǎo)致機體代謝失常從而體內(nèi)代謝產(chǎn)物積累裹結(jié)為邪濁，久蘊不解，膠結(jié)難化，克伐臟腑經(jīng)絡(luò)，阻礙氣機升降，影響氣血運行，瘀塞局部，遂發(fā)為腫瘤[14]?；凇镑頋崤啾尽崩碚摚詳M“健脾利濕化瘀方”來治療mCRPC。

本研究以健脾利濕化瘀方為抗腫瘤基本方（生黃芪30 g，刺五加10 g，補骨脂10 g，姜黃15 g，王不留行15 g，炙甘草10 g）進行臨癥加減化裁。對于接受醋酸阿比特龍治療的患者在臨床上多見疲乏、PSA不穩(wěn)定等癥狀，從而影響患者治療的積極性及信心，此時通過健脾利濕化瘀方的配合達到了減毒增效的效果。前列腺癌患者的發(fā)病人群以老年人為主，老年人的五臟之氣衰敗，天癸枯竭，腎氣衰退。此時患有前列腺癌的老年人經(jīng)過相應(yīng)的治療手段后，疾病雖然得以控制，但正氣更加衰弱，在臨床上常見疲乏、畏寒、腰膝酸軟、二便失調(diào)等腎虛之征象，然而一些具有補腎作用的中藥往往會影響雄性激素的分泌，從而不利于病情的控制，因此臨證之時經(jīng)常會使用補益脾氣的方法來達到以后天之氣滋養(yǎng)先天之氣的目的。

健脾利濕化瘀法聯(lián)合醋酸阿比特龍治療的患者客觀緩解率為45.45%，高于對照組的37.93%；觀察組疾病控制率為72.73%，高于對照組的65.52%，但兩組比較未見統(tǒng)計學(xué)差異，但總體說明健脾利濕化瘀法聯(lián)合醋酸阿比特龍治療比單純西醫(yī)治療展示出了更好的抗腫瘤潛力。本研究在中醫(yī)臨床癥狀評分和IPSS評分方面展現(xiàn)出了顯著的療效；在腫瘤標(biāo)志物水平改善方面，觀察組PSA水平得到顯著改善。兩組患者常見臨床癥狀主要包括尿痛、尿頻、會陰墜脹疼痛不適、尿后滴瀝灼熱、乏力、精神萎靡，與對照組比較，觀察組患者下尿路等癥狀及精神狀態(tài)得到明顯改善，提高了患者的生活質(zhì)量。

賈英杰教授將自身臨床經(jīng)驗與mCRPC的疾病特點相結(jié)合，創(chuàng)立出健脾利濕化瘀方，全方體現(xiàn)“黜濁培本、治取中州”的理念。《本草綱目》記載黃芪功用有五：“補諸虛不足，一也；益元氣，二也；壯脾胃，三也；去肌熱，四也；排膿之痛，活血生血，內(nèi)托陰疽，為瘡家圣藥，五也”?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明黃芪可以提高機體免疫力[15]。《名醫(yī)別錄》稱刺五加有“補中，益精，堅筋骨，強意志”的功效；《實用補養(yǎng)中藥》中稱刺五加屬于補氣藥，具有補虛扶弱的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，刺五加具有抗疲勞、抗腫瘤、增強免疫力的作用[16]。疲勞的產(chǎn)生可能與免疫系統(tǒng)異常有關(guān)[17]，中醫(yī)藥在改善疲勞方面顯示出較好的優(yōu)勢，通過扶正、提高免疫力從而改善患者乏力、疲勞癥狀。觀察組骨痛NRS評分得到顯著改善，姜黃有行氣、通經(jīng)、止痛之功，針對各種氣滯血瘀所致的肢體痛證，其主要成分為姜黃素，姜黃素具有抗腫瘤作用，可誘導(dǎo)癌細胞凋亡、阻止腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移[18]。兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，中醫(yī)藥在改善疲勞方面顯示出較好的優(yōu)勢。

通過本研究可以發(fā)現(xiàn)健脾利濕化瘀法聯(lián)合西醫(yī)治療一方面可以降低腫瘤標(biāo)志物水平、改善骨痛，另一方面在改善患者的臨床癥狀、生活質(zhì)量方面具有明顯的優(yōu)勢，闡明了中醫(yī)藥在前列腺癌治療過程中的特色及必要性，為臨床用藥提供了豐富地理論依據(jù)，充實了中醫(yī)健脾利濕化瘀的理論體系。全面考慮患者的整體情況制定全方位、個性化的管理方案，使中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤的手段發(fā)揮更大效果。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Clinical efficacy and safety of “invigorating spleen, invigorating dampness and removing stasis method” combined with abiraterone acetate in treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer based on theory of “Chuzhuo Peiben”

ZHANG Xiao-qing1, JIA Ying-jie2, 3, WANG Lin-huan2, 3, MOU Rui-yu2, 3, GUO Shan-qi2, 3, ZHANG Yao2, 3, SUN Bin-xu2, 3, LIU Hong-gen2, 3, SU Chang2, 3, JIA Chun-xin2, 3, LI Xiao-jiang2, 3

1. Department of Orthopedics, First Affiliated Hospital of Tianjin University of Chinese Medicine, Tianjin 300381, China 2. Department of Oncology, First Affiliated Hospital of Tianjin University of Chinese Medicine, Tianjin 300381, China 3. National Clinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion, Tianjin 300381, China

Based on the theory of “Chuzhuo Peiben”, to explore the clinical efficacy of the method of strengthening the spleen, removing dampness and removing blood stasis combined with a new endocrine drug (abiraterone acetate) plus prednisone in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).A total of 62 mCRPC patients who met the criteria for inclusion and exclusion were enrolled. They were randomly divided into 33 cases in the observation group and 29 cases in the control group. The control group received abiraterone acetate orally, four tablets per time, once a day; Prednisone acetate tablets, 1 tablet per time, 2 times/d; If bone metastases are present, treat with zoledronic acid once every 28 d. The observation group was combined with “invigorating spleen, invigorating dampness and removing stasis” on the basis of the control group. Both groups were treated for six cycles, 28 d was a cycle. The main observation indicators included short-term efficacy (objective remission rate, disease control rate); secondary observation indicators included prostate-specific antigen (PSA), international prostate symptom score (IPSS), bone pain numeric rating scale (NRS), Chinese medicine clinical symptom score and quality of life (functional assessment of cancer therapy-prostate, FACT-P) score and adverse reactions.The objective remission rate and disease control rate of observation group were 45.45% and 72.73% respectively, the difference was not statistically significant. The scores of Chinese medicine clinical symptom in both groups decreased significantly after treatment compared with before treatment (< 0.05), and the decrease degree in observation group was more obvious than that in control group (< 0.05); The IPSS scores in both groups decreased significantly after treatment compared with before treatment (< 0.05), and the decrease degree in observation group was more obvious (< 0.05). After treatment, the physiological status, emotional status and additional attention scores of patients in the two groups were significantly decreased (< 0.05), the scores of social and family status and functional status were significantly increased (< 0.05), and the improvement of quality of life in the observation group was more obvious (< 0.05). In terms of PSA improvement, both groups can effectively reduce total prostate specific antigen (tPSA) and free prostate specific antigen (fPSA) after treatment (< 0.05), and the t-PSA and f-PSA levels in the observation group were decreased more significantly (< 0.05). After treatment, the NRS score of bone pain in the two groups decreased significantly compared with that before treatment (< 0.05), and the NRS score of bone pain in the observation group decreased more significantly than that in the control group (< 0.05). There were no serious adverse reactions leading to drug withdrawal in the two groups, and the adverse reactions were improved after symptomatic treatment. The observation group showed an advantage in improving fatigue, and the difference was statistically significant (< 0.05).The combination of “invigorating spleen, invigorating dampness and removing stasis method” combined with abiraterone acetate in the treatment of mCRPC can reduce PSA level, relieve fatigue symptoms, relieve bone pain and improve the quality of life of patients.

spleen and dampness and removing phlegm method; metastatic castration resistant prostate cancer; abiraterone acetate; clinical efficacy; attenuation and synergy

R285.4

A

0253 - 2670(2022)20 - 6536 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.20.026

2022-02-12

天津市中醫(yī)藥管理局中醫(yī)中西醫(yī)結(jié)合科研課題（2021106）；天津市教委課題（2020KJ163）

張小青，男，天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨傷科主治醫(yī)師。

李小江，女，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科科主任。

[責(zé)任編輯 潘明佳]