不同膳食常量營(yíng)養(yǎng)素影響下的腸道菌群

趙仕誠(chéng) 謝 軍

1.贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院，江西贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江西贛州 341000

腸道菌群是指定植在人類及動(dòng)物腸道內(nèi)并長(zhǎng)期與之相互依存的細(xì)菌群，人類腸道中已識(shí)別出2776種細(xì)菌，包括11 種不同的門，其中主要有厚壁菌門（65%）、擬桿菌門（23%）、放線菌門（5%）等。厚壁菌門內(nèi)包括梭菌屬、乳桿菌屬和瘤胃球菌屬等，擬桿菌門主要由擬桿菌屬和普氏菌屬組成，雙歧桿菌屬是放線菌門中的主要代表，就豐度而言，變形菌門排名第4，其中重要的屬有螺桿菌屬和腸桿菌屬。

腸道菌群在維護(hù)腸道穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，可影響胃腸道的消化吸收功能并參與腸道免疫功能。人體腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜而脆弱的生態(tài)系統(tǒng)，因此這個(gè)生態(tài)系統(tǒng)的平衡可在許多疾病中被破壞，當(dāng)然，它的失衡也可導(dǎo)致多種疾病，如炎癥性腸病、腸易激綜合征、結(jié)直腸癌、代謝性疾?。? 型糖尿病、肥胖）、抑郁癥和心血管疾病。因此，研究腸道菌群與宿主之間的相互作用，對(duì)促進(jìn)人類健康和疾病的發(fā)展至關(guān)重要。

1 飲食與腸道菌群

人類腸道菌群在人體發(fā)育的各個(gè)階段是動(dòng)態(tài)變化的，影響腸道菌群定植、生長(zhǎng)、組成的因素很多，包括飲食、出生時(shí)的分娩方式、年齡、性別、胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間和藥物（如抗生素），在這些影響因素中，飲食因素對(duì)塑造和調(diào)節(jié)腸道菌群的影響最大。飲食中又以常量營(yíng)養(yǎng)素對(duì)腸道菌群影響較大。常量營(yíng)養(yǎng)素是指人體內(nèi)大量需要的營(yíng)養(yǎng)素，包括碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)，它們不僅通過(guò)代謝反應(yīng)提供能量，還可通過(guò)復(fù)雜的酶促反應(yīng)和細(xì)菌發(fā)酵生成不同的代謝物，且由于腸道細(xì)菌酶譜與宿主酶譜的不同，胃腸道中的代謝物譜更加多樣化。

在胃腸道中，腸道菌群通過(guò)細(xì)菌發(fā)酵從碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等膳食成分中獲取能量，并可通過(guò)直接轉(zhuǎn)化膳食成分，或修飾宿主產(chǎn)生的代謝物（如膽汁酸）產(chǎn)生代謝物。此外，腸道菌群還可從頭合成宿主不能產(chǎn)生的代謝物,如短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA），這些代謝物不僅參與能量代謝，還可作為中間介質(zhì)參與宿主免疫反應(yīng)。由于不同常量營(yíng)養(yǎng)素對(duì)腸道菌群的作用不同，膳食常量營(yíng)養(yǎng)素的類型、數(shù)量，甚至飲食中常量營(yíng)養(yǎng)素之間的比例都可成為影響腸道菌群的重要因素。因此，研究不同常量營(yíng)養(yǎng)素影響下的腸道菌群，可了解其在相關(guān)疾病中所扮演的角色，并在日常飲食中對(duì)相關(guān)疾病進(jìn)行預(yù)防或治療。

2 膳食常量營(yíng)養(yǎng)素與腸道菌群

2.1 碳水化合物

碳水化合物可分為3 個(gè)具有營(yíng)養(yǎng)重要性的基本組：淀粉、單糖和膳食纖維。淀粉經(jīng)多種酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化為單糖后大部分經(jīng)小腸吸收，膳食纖維則不易在小腸吸收而流入結(jié)腸，由結(jié)腸內(nèi)菌群進(jìn)行發(fā)酵而產(chǎn)生細(xì)菌代謝物，這些代謝物可參與人體內(nèi)不同的代謝反應(yīng)和免疫反應(yīng)。

2.1.1 膳食纖維 膳食纖維是“所有不被人體消化道內(nèi)源性分泌物消化的非淀粉多糖和木質(zhì)素”，主要包括β-葡聚糖、阿拉伯木聚糖、抗性淀粉等。不同類型的膳食纖維對(duì)腸道菌群有不同的影響。β-葡聚糖是一種重要的可溶性膳食纖維，研究表明，不同的β-葡聚糖對(duì)腸道菌群有不同的影響，低分子量β-葡聚糖不會(huì)改變?nèi)祟愂茉囌叩哪c道菌群組成，而高分子量β-葡聚糖可引起腸道內(nèi)厚壁菌門/擬桿菌門（F/B）的比例降低，使有益菌如擬桿菌屬和普氏菌屬增加，有害菌如多爾菌屬（一種與肥胖相關(guān)的細(xì)菌）減少。阿拉伯木聚糖是谷物中含量最豐富的非淀粉多糖，它可增加腸道中有益菌群的豐度，如雙歧桿菌、普氏桿菌和乳酸桿菌，并降低大腸桿菌、鏈球菌、葡萄球菌、腸球菌等有害菌的豐度?？剐缘矸凼且环N膳食纖維，是支持腸道健康的重要底物，可被一些有益的腸道菌群所利用，如攝入抗性淀粉（100g/d）3 周的健康成年人其腸道內(nèi)雙歧桿菌屬、糞桿菌屬、真桿菌屬和瘤胃球菌屬顯著增加。另一項(xiàng)研究顯示，在患有代謝綜合征的個(gè)體中，抗性淀粉與阿拉伯木聚糖一起食用時(shí)，可使腸道內(nèi)有益菌如雙歧桿菌豐度增加，并改變SCFA的組成，從而對(duì)腸道菌群產(chǎn)生有益的影響。

膳食纖維除了改變微生物組成外，也會(huì)影響腸道菌群的酶促反應(yīng)能力及其代謝物濃度。當(dāng)膳食纖維從小腸逸出并到達(dá)結(jié)腸時(shí)，經(jīng)多種酶作用將膳食纖維分解成可吸收的糖，分解的糖被細(xì)菌通過(guò)代謝途徑（糖酵解途徑和戊糖-磷酸途徑）發(fā)酵，以構(gòu)建代謝中間體，并產(chǎn)生SCFA。SCFA 是腸道菌群從頭合成的代表性代謝物，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，可激活整個(gè)胃腸道中的一系列的G 蛋白耦聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR），從而影響關(guān)鍵的代謝過(guò)程（如葡萄糖和脂質(zhì)代謝）及飽腹感的調(diào)節(jié)，在肥胖和代謝綜合征的發(fā)病中起重要作用，且SCFA 因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性。因此，在日常飲食中攝入足量的膳食纖維對(duì)人類健康具有重要意義。

2.1.2 淀粉和單糖 小腸是消化和吸收碳水化合物的主要區(qū)域。消化酶（如雙糖酶）可將淀粉水解為單糖，單糖經(jīng)過(guò)糖酵解產(chǎn)生丙酮酸以產(chǎn)生能量。在厭氧條件下，丙酮酸通過(guò)乳酸脫氫酶轉(zhuǎn)化為乳酸，而乳酸是促進(jìn)小腸干細(xì)胞增殖和分化以維持腸道穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵代謝物。

盡管小腸中存在的腸道微生物數(shù)量有限，但小腸內(nèi)菌群如乳酸桿菌屬在調(diào)節(jié)宿主代謝和免疫方面發(fā)揮重要作用。乳酸菌是最受歡迎的益生菌，其產(chǎn)生積極作用的機(jī)制之一就是乳酸的產(chǎn)生。研究顯示，乳酸在炎癥環(huán)境中具有免疫調(diào)節(jié)作用。GPR81是一種細(xì)胞表面的乳酸受體，可調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)并保護(hù)小鼠免受結(jié)腸炎癥的侵害。一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，GPR81 缺陷小鼠表現(xiàn)出不平衡的CD4T 細(xì)胞亞群，以Th1/Th17 增加和Treg 減少為特征，可導(dǎo)致機(jī)體炎癥的發(fā)生和發(fā)展，提示乳酸可促進(jìn)結(jié)腸樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的GPR81 信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制腸道炎癥并恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)。此外，細(xì)菌產(chǎn)生的乳酸和丙酮酸可誘導(dǎo)腸道樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞以GPR31 依賴的方式，增強(qiáng)局部免疫反應(yīng)并提供對(duì)腸道沙門菌感染的強(qiáng)抵抗力。

2.2 脂質(zhì)

脂質(zhì)包括脂肪、膽固醇和磷脂。脂肪是人類飲食中最集中的能量來(lái)源，由甘油和脂肪酸合成，可分為飽和脂肪酸（saturated fatty acid，SFA）、單不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acid，MUFA）和多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA），這些脂肪酸可參與宿主的能量代謝并介導(dǎo)炎癥和免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腸道內(nèi)菌群的多樣性和豐度改變。類脂中的膽固醇可合成膽汁酸并與腸道菌群進(jìn)行相互作用。磷脂除作為細(xì)胞膜的重要組成成分和充當(dāng)信號(hào)分子外，亦有改變腸道菌群的作用。

2.2.1 脂肪 脂肪作為人類重要的能量來(lái)源，同時(shí)也可導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生改變，高脂飲食已被證實(shí)與腸道菌群多樣性和豐度減少及促炎細(xì)菌增加有關(guān)。在大鼠試驗(yàn)中食用高脂飲食（脂肪含量45%）可增加厚壁菌門并降低擬桿菌門的數(shù)量，從而導(dǎo)致F/B 增高，而F/B 增高與代謝性疾病密切相關(guān)。

除了脂肪攝入量可影響腸道菌群，不同類型的脂肪亦可影響腸道菌群的多樣性，高SFA 飲食可增加循環(huán)中由腸道菌群產(chǎn)生的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），LPS 可激活Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR），并在腸道、脂肪、肝臟和其他組織中產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，這一級(jí)聯(lián)信號(hào)的激活與炎癥性腸病密切相關(guān)，并可引起腸道菌群多樣性的降低。

MUFA 可促進(jìn)腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長(zhǎng)，并促進(jìn)SCFA 生成，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性，保護(hù)結(jié)腸細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的影響。然而，盡管食用MUFA 有良好的效果，但過(guò)量的MUFA 可能會(huì)對(duì)腸道菌群產(chǎn)生負(fù)面影響，如使梭狀芽孢桿菌豐度增加和乳酸桿菌豐度降低，這與肥胖和前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

PUFA 主要以omega-3 和omega-6 脂肪酸為代表，兩者均是必需脂肪酸和炎性反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)劑。omega-6 脂肪酸是促炎信號(hào)分子前體，可上調(diào)炎癥，而omega-3 脂肪酸可與該途徑競(jìng)爭(zhēng)并降低炎性反應(yīng)，當(dāng)omega-6 與omega-3 的攝入比例為1∶1 或2∶1時(shí)，omega-6 引起的代謝性內(nèi)毒素血癥和全身輕度炎性反應(yīng)可被omega-3 脂肪酸緩解。在這種情況下，腸道菌群受到omega-3 脂肪酸的積極影響，可降低F/B 并增加毛螺菌科和雙歧桿菌科等有益細(xì)菌的豐度，增加人體內(nèi)SCFA 含量和降低胃腸道通透性，同時(shí)限制產(chǎn)生LPS 的腸桿菌的生長(zhǎng)，從而對(duì)宿主的抗炎特性產(chǎn)生積極影響。

2.2.2 膽固醇和膽汁酸 膽固醇和膽汁酸對(duì)調(diào)節(jié)消化功能、營(yíng)養(yǎng)代謝和免疫反應(yīng)十分重要。膽汁酸可分為初級(jí)膽汁酸和次級(jí)膽汁酸，初級(jí)膽汁酸（如膽酸、鵝去氧膽酸）由肝臟中的膽固醇合成并分泌到小腸中，以幫助乳化膳食脂質(zhì)和脂溶性維生素，大多數(shù)初級(jí)膽汁酸（90%～95%）在回腸末端被重吸收并通過(guò)腸肝循環(huán)重復(fù)使用，少量從回腸重吸收中逸出的膽汁酸（5%～10%）進(jìn)入結(jié)腸，并由結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌將其轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸（石膽酸和脫氧膽酸）。

次級(jí)膽汁酸在多個(gè)代謝過(guò)程中充當(dāng)關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。與初級(jí)膽汁酸相比，次級(jí)膽汁酸激活宿主代謝相關(guān)受體的能力更強(qiáng)。膽汁酸可激活特定的核受體，包括法尼醇X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）和G 蛋白耦聯(lián)膽汁酸受體（G protein-coupled bile acid receptor，GPBAR1，又稱TGR5）等。FXR 激活與維持正常的甘油三酯和膽固醇水平及維持脂質(zhì)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)等功能有關(guān)。同時(shí)，次級(jí)膽汁酸作為TGR5 的重要配體，影響多個(gè)重要代謝途徑，如產(chǎn)熱、能量代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。鑒于此，次級(jí)膽汁酸可能是代表人類健康的重要生物標(biāo)志物。次級(jí)膽汁酸亦可引起腸道菌群的變化，在動(dòng)物模型中，次級(jí)膽汁酸的循環(huán)水平隨腸道內(nèi)沃氏嗜膽菌的增加而增加，而后者與炎癥性腸病有關(guān)。此外，切除膽囊后的小鼠腸道菌群會(huì)發(fā)生改變，F(xiàn)/B 有降低趨勢(shì)，變形菌門有增加趨勢(shì)，這一變化可導(dǎo)致膽汁鹽水解酶活性的增強(qiáng)進(jìn)而改變腸道膽汁酸池中次級(jí)膽汁酸的比例，影響宿主健康。

2.2.3 磷脂 磷脂是構(gòu)成生物膜的重要成分，可作為信號(hào)分子調(diào)控細(xì)胞的生命活動(dòng)，如細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、衰老和凋亡。磷脂可分為甘油磷脂和鞘磷脂，前者主要包括磷脂酰膽堿（phosphatidylcholine，PC）和磷脂酰乙醇胺（phosphatidyl ethanolamine，PE）等，而后者因其代謝產(chǎn)物如鞘氨醇（sphingosine，Sph）而發(fā)揮重要作用。磷脂亦可介導(dǎo)炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)影響宿主與腸道菌群間的相互作用。

磷脂已被證明可通過(guò)誘導(dǎo)腸道菌群的變化直接影響腸道免疫穩(wěn)態(tài)。鞘磷脂及其代謝物對(duì)宿主健康具有保護(hù)作用，它對(duì)革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性病原菌（如銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等）具有強(qiáng)大的抗菌特性。但過(guò)量的鞘磷脂會(huì)對(duì)腸道穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響，可通過(guò)改變腸道菌群組成和抑制腸道脂質(zhì)吸收破壞胃腸道屏障功能，并以此促進(jìn)炎癥。有研究顯示，PE 對(duì)腸道菌群豐度沒有顯著影響，但可改變微生物多樣性和群落結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腸道內(nèi)有益菌屬如乳酸桿菌屬、普氏菌屬、羅斯菌屬和擬桿菌屬數(shù)量增加。因此，研究磷脂對(duì)腸道菌群的作用，特別是其在腸道炎癥和腸道免疫中的作用，將對(duì)宿主健康產(chǎn)生有益的影響。

2.3 蛋白質(zhì)

蛋白質(zhì)代謝大部分發(fā)生在小腸。從飲食中攝入的蛋白質(zhì)首先在小腸中被胰酶和肽酶消化形成大量寡肽和氨基酸，這些寡肽和氨基酸被機(jī)體利用合成人體所需的蛋白質(zhì)，亦可經(jīng)氨基酸代謝產(chǎn)生不同代謝物參與機(jī)體的代謝途徑。由于遠(yuǎn)端小腸和近端結(jié)腸中的大多數(shù)細(xì)菌優(yōu)先使用碳水化合物而不是蛋白質(zhì)，因此未被吸收的蛋白質(zhì)在遠(yuǎn)端結(jié)腸受到腸道細(xì)菌分解，產(chǎn)生有益代謝物如SCFA、支鏈脂肪酸、必需氨基酸和有害代謝物如氨、胺、硫化氫和吲哚等，有害代謝物可影響宿主健康并導(dǎo)致疾病發(fā)生。研究表明，由腸道細(xì)菌或宿主產(chǎn)生的幾種氨基酸衍生化合物（如吲哚、酪胺、色胺和SCFA）通過(guò)對(duì)由腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和血清素的調(diào)節(jié)而直接影響宿主腸道運(yùn)動(dòng)，并增加宿主的飽腹感，以此來(lái)減少肥胖和其他代謝性疾病的發(fā)生。

蛋白質(zhì)來(lái)源不同可對(duì)腸道菌群產(chǎn)生不同的影響。動(dòng)物來(lái)源和植物來(lái)源的膳食蛋白質(zhì)已被證明可影響腸道菌群。一項(xiàng)研究報(bào)告稱，植物蛋白可改善腸道微生物群的組成。如大豆是植物蛋白的重要來(lái)源，它們可作為營(yíng)養(yǎng)和能量來(lái)源優(yōu)先支持某些腸道菌群（如乳酸桿菌和雙歧桿菌）的生長(zhǎng)，并通過(guò)增加它們的豐度而發(fā)揮益生菌作用以此對(duì)宿主健康產(chǎn)生積極影響。雖然植物蛋白對(duì)健康有益，但一些研究也強(qiáng)調(diào)動(dòng)物蛋白在人類飲食中的重要性，與植物蛋白相比，動(dòng)物蛋白可能對(duì)腸道菌群產(chǎn)生更好的影響，因?yàn)閯?dòng)物蛋白在人體內(nèi)的消化率更高，如喂食動(dòng)物蛋白的大鼠的乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量高于喂食大豆和玉米醇溶蛋白的大鼠，說(shuō)明動(dòng)物蛋白對(duì)益生菌的作用較植物蛋白更加顯著。

蛋白質(zhì)攝入量不同也可對(duì)腸道菌群產(chǎn)生影響。在體外腸道模型中，與低蛋白飲食相比，高蛋白飲食的腸腔pH 值升高，SCFA 的產(chǎn)生增加，導(dǎo)致腸道菌群組成和活性的一系列變化，并觀察到一些與疾病相關(guān)的細(xì)菌（如大腸桿菌、腸球菌和鏈球菌）增加，而有益細(xì)菌（如瘤胃球菌、阿克曼菌和普拉糞桿菌）減少。腸道菌群同樣也受低蛋白飲食的負(fù)面影響，如與標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)飲食的小鼠相比，低蛋白飲食的小鼠腸道中另枝菌屬的豐度較低。另枝菌屬是一種與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）密切相關(guān)的菌屬，而STAT3 是維持腸道屏障穩(wěn)態(tài)的主要炎癥信號(hào)通路。此外，低蛋白飲食可增加脫硫弧菌科的豐度，這與腸道炎癥呈正相關(guān)，并可導(dǎo)致腹部感染。因此，宿主需要適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)攝入量，更高或更低的蛋白質(zhì)攝入量均可能對(duì)腸道菌群產(chǎn)生負(fù)面影響，進(jìn)而影響健康。

3 總結(jié)和不足

宿主和腸道菌群的相互作用與飲食密切相關(guān)，不同的膳食常量營(yíng)養(yǎng)素可對(duì)腸道菌群產(chǎn)生不同的影響，膳食常量營(yíng)養(yǎng)素主要通過(guò)參與細(xì)菌的能量代謝，形成不同的宿主代謝物和細(xì)菌代謝物，以此來(lái)調(diào)控人體內(nèi)不同的炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，并對(duì)宿主健康產(chǎn)生不同影響。本文只論述了單一營(yíng)養(yǎng)素對(duì)腸道菌群的作用，然而在我們的日常飲食中通常是多種營(yíng)養(yǎng)素的整合，不同營(yíng)養(yǎng)素對(duì)腸道菌群的影響可能會(huì)出現(xiàn)協(xié)同作用或拮抗作用，因此，將飲食作為一個(gè)整體來(lái)考慮，并研究其對(duì)宿主健康和腸道菌群的影響可能更具有可信度和可行性。