非小細胞肺癌的中西醫(yī)治療研究進展

吳 靜 彭 丞 胡學(xué)謙 張婷素

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053；2 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053；3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬寧波市中醫(yī)院，浙江寧波 315010

肺癌作為臨床上常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均居我國惡性腫瘤首位。2020 年全球癌癥統(tǒng)計報告數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)病率、死亡率分別位居全球癌癥發(fā)病譜、死亡譜的第2 位和第1 位。病理類型上，肺癌大體分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌，其中以非小細胞肺癌為主，且臨床診治時多為晚期，預(yù)后相對較差。

1 西醫(yī)治療概況及研究進展

目前非小細胞肺癌的治療依然根據(jù)病理分期、分子類型的不同，采取不同的治療方式。如Ⅰ至Ⅲa期的早期患者依然以手術(shù)治療為主手段，而晚期無法進行手術(shù)切除的患者在進行評估、分期之后則會選擇相應(yīng)的放化療方案進行治療。另外，隨著分子靶向藥物、免疫治療研究的推進，非小細胞肺癌的治療有了新的選擇，多藥聯(lián)合方案可更好地提高患者生存質(zhì)量。而近些年關(guān)于腸道菌群的研究，更是開辟了腫瘤治療的新道路，進一步提高腫瘤的診治效果。

1.1 手術(shù)治療

早期非小細胞肺癌依然以手術(shù)切除為主要治療手段，手術(shù)方式主要包括傳統(tǒng)的肺葉切除術(shù)、亞肺葉切除術(shù)、袖式肺葉切除術(shù)、全肺切除術(shù)等開放式手術(shù)以及現(xiàn)今廣泛使用的微創(chuàng)手術(shù)。各術(shù)式又有著不同的手術(shù)原則及臨床適應(yīng)證，目前認為，除了Ⅲb期和Ⅳ期非小細胞肺癌患者，其余患者均可依據(jù)患者實際情況進行合適的術(shù)式選擇。

1.2 化學(xué)藥物治療

化學(xué)藥物治療（以下簡稱“化療”）是腫瘤的常規(guī)治療方式之一，既可單獨應(yīng)用于晚期非小細胞肺癌患者起姑息治療作用，又可以作為綜合治療的一部分與其他治療方式相聯(lián)合。而且化療的時間選擇也相對靈活，術(shù)前術(shù)后均可進行，術(shù)前化療可降低腫瘤分期和提高手術(shù)切除率，術(shù)后輔助化療有利于提高患者的5 年生存率。對于分化程度低、惡性程度高、分期較晚的腫瘤來說，化療可以有效預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。臨床晚期非小細胞肺癌化療方案依然以含鉑雙藥化療方式為主，如鉑類+培美曲塞、紫杉醇、吉西他濱等組成的不同方案，不同化療方案在抑制腫瘤生長的同時，可不同程度地延長患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。研究發(fā)現(xiàn)，不同病理類型對化療的療效反應(yīng)亦有不同，腺癌和大細胞癌優(yōu)選鉑類+培美曲塞為一線方案；而對于鱗癌患者，鉑類+吉西他濱則顯示出更好的療效和更長的中位生存期。由于非小細胞肺癌臨床診斷已多為晚期，化療聯(lián)合免疫治療的開展能更好地提高患者的生存質(zhì)量、改善患者的預(yù)后，如常見的免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療、樹突細胞-細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞聯(lián)合化療等形式逐漸成為臨床腫瘤治療的優(yōu)質(zhì)選擇。

未來面臨的挑戰(zhàn)是明確最佳的化療方案和聯(lián)合應(yīng)用新的藥物以改善患者的化療結(jié)果，尤其對老年和不良反應(yīng)嚴重的患者，在關(guān)注化療效果的同時，也應(yīng)更多地注意到藥物毒性及生活質(zhì)量問題，使化療真正個體化。

1.3 靶向治療

靶向治療是利用腫瘤細胞與正常細胞之間分子細胞生物學(xué)上的差異，作用于腫瘤細胞特定的靶點，特異性地抑制腫瘤細胞生長，促進腫瘤細胞凋亡，從而治療腫瘤的方法。從廣義上講，靶向藥物可分為兩類：一類是靶向腫瘤血管生成，包括針對血管內(nèi)皮生長因子和內(nèi)皮抑制素的單克隆抗體。它們抑制血管生成和生長，從而減少內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)移。另一類是作用于腫瘤細胞信號傳導(dǎo)途徑的小分子物質(zhì)，通過抑制信號傳導(dǎo)來抑制腫瘤的生長。伴隨醫(yī)學(xué)的進步，分子生物學(xué)及組織學(xué)技術(shù)的發(fā)展進一步推動著腫瘤治療的精準化，發(fā)掘出以表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、c-ros 原癌基因1 酪氨酸激酶（Ros proto-oncogene 1:receptor tyrosine kinase，ROS1）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）因子及v-raf 鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1（B-raf proto-oncogene，serine/threonine kinase，BRAF）等為主的非小細胞肺癌的治療靶點，相應(yīng)的就有 EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）如吉非替尼，以及ALK-TKI克唑替尼、c-MET 抑制劑克唑替尼、BRAF 抑制劑維羅非尼和達拉非尼等靶向藥物。

總之，采用精準醫(yī)學(xué)方法的靶向治療現(xiàn)已徹底改變了非小細胞肺癌的治療，該領(lǐng)域正朝著幾個不同的方向迅速發(fā)展。而在實際臨床中，EGFR 和ALK是現(xiàn)階段主要的耐藥靶點，成為臨床研究瓶頸。但隨著分子領(lǐng)域研究的逐步深入，有希望出現(xiàn)新的靶向藥使更多耐藥的腫瘤患者獲益。除了繼續(xù)努力確定新的致癌驅(qū)動因素和開發(fā)強效選擇性療法外，探索與其他類別藥物的聯(lián)合療法目前也在火熱進行中。

1.4 免疫治療

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）近年來已大大改變了非小細胞肺癌的治療方向，ICI 主要通過增強機體的自然腫瘤殺傷反應(yīng)來起作用。主要的ICI 包括針對程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）、程序性死亡蛋白配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）和細胞毒性 T 淋巴細胞相關(guān)抗原 4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）的單克隆抗體，尤以PD-1 和PD-L1 最為典型。腫瘤細胞所表達的PD-L1 通過結(jié)合PD-1 跨膜受體來抑制T細胞，以逃避免疫監(jiān)視。因此，腫瘤的免疫治療便是反向利用靶向抗體來擾動PD-1/PD-L1 信號傳導(dǎo)，已被證明在非小細胞肺癌中具有顯著的抗腫瘤活性。腫瘤細胞對免疫治療的反應(yīng)則取決于腫瘤PD-L1 的表達，生存期和反應(yīng)持續(xù)時間隨著PD-L1 表達的增加而增加。對于PD-L1 陽性（PD-L1≥50%）腫瘤患者，單藥免疫治療在毒性和提高生存率方面一直優(yōu)于化療。在KEYNOTE-024 研究中，納入305 例PD-L1 陽性的非小細胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)帕博麗珠單抗與鉑類化療相比，患者PFS 顯著延長（中位PFS：10.3 個月6.7 個月），3～4 級治療相關(guān)不良事件頻率降低（26.6%53.3%）；隨訪5 年，帕博麗珠單抗顯著延長了患者OS（中位OS：26.3 個月13.4個月）。對于PD-L1 陰性（＜1%）或PD-L1（1%～49%）腫瘤的患者，較新的免疫-化療聯(lián)合治療策略已成為一線治療的標準。2020 年湖南腦科醫(yī)院的一項單中心對照試驗證實，PD-L1 抑制劑帕博麗珠單抗聯(lián)合化療在47 例非小細胞肺癌患者中取得了良好的生存獲益，總緩解率、卡氏評分、生存質(zhì)量評分等均優(yōu)于順鉑化療。

總之，免疫時代的到來為非小細胞肺癌患者提供了更多可供選擇的治療方式。隨著免疫療法被納入肺癌治療的所有階段，也有一些實際問題必須面對，免疫療法毒性的識別和管理值得特別注意。免疫治療常見的免疫相關(guān)不良事件有皮疹、瘙癢、腹瀉、甲狀腺功能障礙、結(jié)腸炎和肺炎等，在免疫治療過程中應(yīng)根據(jù)患者毒性輕重選擇是否減少劑量，中斷治療或進行支持性管理等。

1.5 放射治療

放射治療（以下簡稱“放療”）是一種局部治療方法，以放射線照射為手段，對腫瘤進行治療。作為腫瘤的重要治療方式之一，其廣泛應(yīng)用于早期肺癌、局部進展期肺癌的治療和晚期/轉(zhuǎn)移性肺癌的姑息性治療中。放療方式多樣，包括三維適形放療、調(diào)強放療、立體定向放療（stereotactic radiotherapy therapy，SRT）等。與常規(guī)放療相比，SRT 可降低非小細胞肺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生率，減輕對免疫功能的損傷。SRT 因其安全、精準等優(yōu)勢，近年來已被廣泛應(yīng)用。目前，對于不能手術(shù)切除的非小細胞肺癌，推薦放療、化療聯(lián)合，根據(jù)具體情況可選擇同步或序貫放化療。

新研究發(fā)現(xiàn)，放射治療和免疫治療的結(jié)合存在有益且潛在的協(xié)同相互作用，放射治療以多種方式影響免疫系統(tǒng)，包括腫瘤微環(huán)境的重編程，細胞因子和趨化因子的釋放，白細胞浸潤以及增加腫瘤細胞對免疫原性細胞死亡的敏感性。電離輻射可引起危險信號增加，從而提高免疫原性，且在一些患者中，成為一種非常有效的個體化原位疫苗，增強免疫療法的效果。

1.6 腸道菌群研究

人體內(nèi)存在許多微生物群，其通過代謝、內(nèi)分泌等不同的方式共同維持著人體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，有益菌促進人體健康，有害菌則促進疾病如炎性反應(yīng)、腫瘤等的發(fā)生、發(fā)展。

在肺癌相關(guān)研究中，通過向無菌小鼠移植無特定病原微生物小鼠的糞菌或雙歧桿菌可顯著抑制無菌小鼠的肺轉(zhuǎn)移，同時隨著腸道菌群與肺癌的研究日趨深入，腸道菌群結(jié)構(gòu)變化借助“腸-肺軸”、代謝物及免疫系統(tǒng)等方式一定程度上影響著肺癌的發(fā)生發(fā)展，也影響著免疫治療、化學(xué)治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，非小細胞肺癌患者與肺部良性病變患者的腸道菌群存在明顯差異，進一步證實腫瘤人群中特異性腸道微生物，推動臨床利用腸道菌群預(yù)測腫瘤及腫瘤微生物診斷模型的建立，所以反向通過利用失調(diào)的特異性菌群治療腫瘤或參與腫瘤相關(guān)治療過程是當今臨床研究的熱點，并取得一定的臨床效果。有研究納入118 例接受ICI 治療的日本晚期非小細胞肺癌患者，其中39 例在ICI 治療前6 個月內(nèi)或ICI 治療期間接受丁酸梭菌MIYAIRI 588 治療，其中位PFS及OS均顯著長于未接受益生菌治療的患者。腸道菌群影響著非小細胞肺癌患者對免疫檢查點阻滯治療的反應(yīng)，也是臨床改善免疫療效的突破口。同時更多研究也進一步證實腸道菌群在改善腫瘤化療不良反應(yīng)等方面的作用，并通過糞菌移植的方式參與腫瘤治療逐漸成為腫瘤防治的新手段。綜上所述，腸道菌群與肺癌密切相關(guān)，依然是我們未來值得探究的難點和熱點，為腫瘤的治療開辟新道路。

2 中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀

2.1 中醫(yī)對肺癌病因病機的認識

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)沒有明確“肺癌”病名的記載，大致可歸屬于中醫(yī)學(xué)中“肺萎”“肺積”“息賁”等病證中。中醫(yī)認為，“正氣存內(nèi)，邪不可干”。肺癌的發(fā)生最主要在于機體正氣不足，如果人體正氣充盈，癌毒便不可輕易進攻。除此之外，還與外感六淫、飲食失節(jié)、情志失調(diào)等有關(guān)。張星星等將肺癌的病因病機概括為正氣虛損、邪毒侵肺、痰瘀內(nèi)聚。研究顯示，雖然肺癌的病位在肺，但也與脾和腎密切相關(guān)，肺脾氣虛和肺腎陰虛是發(fā)病的重要原因。何偉等認為，各種伏毒是中晚期肺癌的主要病因，如煙毒、火毒、瘀毒、痰毒等一系列毒邪潛伏在人體經(jīng)絡(luò)，進而入氣絡(luò)、入血絡(luò)、入髓絡(luò)，最終使患者進入了生命的末期。

2.2 非小細胞肺癌的辨證論治

非小細胞肺癌依然歸屬肺癌辨證論治范疇。由于目前缺乏明確、系統(tǒng)的關(guān)于肺癌的辨證分型，現(xiàn)代醫(yī)家多根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗對此進行歸納總結(jié)，臨床效果滿意，可供臨證借鑒學(xué)習(xí)。研究顯示，辨治肺癌分為術(shù)后、化療后、放療后3 個階段論治。其中肺癌術(shù)后以肺脾正虛為主，方用自擬肺復(fù)方合香砂六君子湯加減扶正兼顧祛邪；化療后脾腎虧虛明顯，以肺復(fù)方合脾腎方健脾益肺補腎；放療后多屬肺氣陰兩虛，瘀毒內(nèi)結(jié)，以肺復(fù)方為主方，配伍清熱解毒藥、滋補肝腎藥、化瘀散結(jié)藥。研究顯示，抓住痰、熱、瘀、虛的特點，將肺癌辨證分為肺郁痰瘀、氣陰兩虛、脾虛痰濕、陰虛痰熱等證型，創(chuàng)制星夏滌痰飲、固本磨積湯、星夏健脾飲、清金散結(jié)湯，臨床取得滿意療效。對于中晚期肺癌，周岱翰認為患者肺、脾、腎俱虛，治療多選取右歸飲、人參養(yǎng)榮湯或真武湯等方辨證加減。研究顯示認為肺癌的發(fā)生以氣陰虧虛為本，痰毒膠結(jié)為標，以益氣養(yǎng)陰散結(jié)方為基礎(chǔ)方化裁。選用黃芪、麥冬、天冬、浙貝母、川芎、生牡蠣、半枝蓮、白花蛇舌草等組方進行加減。研究顯示，肺癌術(shù)后氣陰不足型，以四君子湯合沙參麥冬湯為主方加減益氣養(yǎng)陰；脾胃不和型多用參苓白術(shù)散以健脾和胃、補益肺氣，體現(xiàn)培土生金之義。邪毒內(nèi)盛型，治療重在清熱解毒，以龍蛇羊泉湯合花邊蓮湯化裁。

隨著中藥現(xiàn)代藥理學(xué)研究的發(fā)展，推動了中藥防癌、治癌的精準化。研究表明，中藥有效成分通過免疫功能調(diào)節(jié)、促進腫瘤細胞凋亡、阻滯細胞周期等相關(guān)機制作用于非小細胞肺癌，臨床上取得可觀的療效，提高患者生存質(zhì)量，進一步說明中醫(yī)藥抗腫瘤的潛在價值。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療概況

非小細胞肺癌患者在臨床上日趨常見，目前西醫(yī)治療雖然方法眾多且優(yōu)勢突出，但不足之處也在所難免，并不能完全滿足患者需求。大量研究證實，中西醫(yī)結(jié)合治療既可有效提高臨床療效，又在減輕消化道反應(yīng)、降低肝腎損害、改善免疫功能等方面展現(xiàn)出了獨到的價值。劉志勇等對50 例非小細胞肺癌在化療基礎(chǔ)上加用補肺化瘀湯，治療6 周后試驗組的免疫功能、凝血功能及生活質(zhì)量有所改善，不良反應(yīng)減輕。項瓊等發(fā)現(xiàn)，益氣除痰方聯(lián)合吉非替尼可使腫瘤直徑、生存質(zhì)量卡氏評分、腫瘤標志物水平得到顯著優(yōu)化，且腹瀉與皮疹不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低，表明中醫(yī)藥在提高生活質(zhì)量、減輕不良反應(yīng)方面的重要作用。

在現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的支持下，從肺癌的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及治療后耐藥到西醫(yī)嚴格監(jiān)控，做到早發(fā)現(xiàn)、快治療。促進肺癌治療呈現(xiàn)出精準化、靶向打擊的特點，改善患者預(yù)后。但同時也存在著放療、化療、靶向及免疫治療所帶來的諸如骨髓抑制、胃腸道等各個系統(tǒng)的不良反應(yīng)。中醫(yī)藥治療結(jié)合辨證論治、整體觀及治未病思想，縱觀腫瘤整個歷程，可全程參與肺癌化療、放療、分子靶向治療及對癥支持等治療之中，在彌補西醫(yī)治療不足的同時實現(xiàn)患者帶瘤高質(zhì)量生存。中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌是未來不可或缺的診療模式。但我們?nèi)孕杓涌旆肿?、蛋白組學(xué)研究改善頻繁耐藥現(xiàn)象，深入中醫(yī)藥藥物機制研究，實現(xiàn)中醫(yī)藥的精確化。

4 小結(jié)與展望

非小細胞肺癌的發(fā)病率高、病死率高，其治療依然是以手術(shù)、化療、放療、靶向治療及免疫治療等在內(nèi)的綜合西醫(yī)治療模式為主?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在根除腫瘤實體、縮小腫瘤直徑、防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、延長生存期等方面展示出了特有的優(yōu)勢，但藥物的不良反應(yīng)和耐藥問題使其應(yīng)用受限。中醫(yī)抗癌源遠流長，療效顯著，通過病證結(jié)合、辨證論治，制定個體化的治療方案，可有效提高臨床療效，并能減輕各類不良反應(yīng)的發(fā)生，所以中醫(yī)藥及早參與腫瘤治療過程，能更好地提高患者生存質(zhì)量、改善預(yù)后。在未來，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)應(yīng)有機結(jié)合，發(fā)揮各自的特長和優(yōu)勢，以期為非小細胞肺癌患者提供更優(yōu)質(zhì)的中西醫(yī)結(jié)合治療模式，使腫瘤患者更多獲益。